Патенты автора ДЖОШИ Шашикант Гангарам (IN)
Настоящее изобретение относится к простому и рентабельному способу синтеза диарилпиримидинового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, такого как этравирин. Способ получения этравирина включает стадии a) конденсации 2,4,6-трихлорпиримидина с 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрилом в присутствии основания в инертном растворителе с получением 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрила (соединение формулы (V)); b) превращения соединения формулы (V), в 4-[[6-хлор-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрил (соединение формулы (VI)), конденсацией с 4-аминобензонитрилом с использованием алкоксида в качестве основания; c) необязательно, очистки соединения формулы (VI); d) аммонолиза соединения формулы (VI) с образованием 4-[[6-амино-2-[(4-цианофенил)амино]-4-пиримидинил]окси]-3,5-диметилбензонитрила (соединение формулы (IV)) и e) бромирования соединения формулы (IV), в инертном растворителе с образованием этравирина. Предпочтительно стадию (a) осуществляют в присутствии 1,4-диоксана в качестве инертного растворителя, и N,N-диизопропилэтиламина в качестве основания; стадию (b) осуществляют в присутствии третичного бутоксида калия в качестве основания, с использованием инертного растворителя, выбранного из этанола, 1-метил-2-пирролидона, N,N-диметилформамида, 1,4-диоксана, тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, тетралина, сульфолана и ацетонитрила. Преимущественно, инертный растворитель на стадии (b) представляет собой 1-метил-2-пирролидон. Стадию (c) обычно осуществляют с использованием для промывки этилацетата. Стадию (d) осуществляют с использованием водного раствора аммиака в 1,4-диоксане при температуре 120-130°C; стадию (e) осуществляют с использованием свободного галогена (брома). Способ позволяет получать целевые и промежуточные продукты с более высоким выходом. При этом повышение общего выхода целевого продукта достигается за более короткое время.
Типично этравирин синтезируют с использованием 2,4,6-трихлорпиримидина и 3,5-диметил-4-гидроксибензонитрила. Кроме того, раскрываются простые способы конденсации 4-аминобензонитрила с соединением формулы (V), т.е. 4-[(2,6-дихлор)-4-пиримидинилокси]-3,5-диметилбензонитрилом. 7 з.п. ф-лы, 4 пр.
