Патенты автора МИДЗУМОТО Синсуке (JP)
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩЕГО ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ И ЕГО ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ // 2717830
Изобретение относится к усовершенствованным вариантам способа получения промежуточных соединений формулы [5] с использованием нового соединения [1] и к улучшенному способу получения соединения формулы [13]. Соединение формулы [13] проявляет высокую ингибирующую активность в отношении FLT3 и может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтических продуктов при лечении лейкоза. Способ получения соединения формулы [5] , где R1 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной, включает стадию взаимодействия соединения формулы [1] или его соли
с соединением формулы [2] или его солью, где R1 имеет определение, указанное выше, и X1 представляет собой атом хлора, R2 и R3 представляют собой атом водорода или аминозащитную группу, или R2 и R3 вместе представляют собой фталоильную группу, которая может быть замещенной, или с гексаметилентетрамином, получая, таким образом, соединение, формулы [3] или его соль
, где R4 представляет , собой группу, представленную общей формулой [4], * обозначает положение связывания, R1, R2 и R3 имеют определение, указанное выше, или группу гексаметилентетраминия; и затем, при необходимости, подвергают полученное соединение или его соль реакции снятия защиты или реакции гидролиза. Либо способ получения соединения общей формулы [5] включает (1) стадию взаимодействия соединения формулы [6] или его соли
где R1 имеет определение, указанное выше, X2 и X3 представляет собой уходящую группу, с 4-аминобензонитрилом или его солью в присутствии хлористоводородной кислоты, в результате чего получают гидрохлорид соединения общей формулы [7] и (2) стадию взаимодействия соединения общей формулы [7] с соединением формулы [8], где X1 представляет собой атом хлора, с получением соединения формулы [1] или его соли, (3) стадию взаимодействия соединения формулы [1] с соединением общей формулой [2] для получения соединения формулы [3], или его соли, с последующей при необходимости снятием защиты или гидролизом. Способ получения соединения включает стадии получения соединения [5], которое подвергают реакции c соединением формулы [9] или его солью
где R5 представляет собой аминозащитную группу, и X4 представляет собой гидроксильную группу или уходящую группу, с получением соединение, формулы [10] или его соли, (3) стадию снятия защиты с соединения [10] для получения соединения формулы [11], которое затем взаимодействует с соединением формулы [12] или его солью
где R1 имеет определение, указанное выше, и R5 имеет определение, указанное выше. Соединение формулы [14] соответствует общей структурной формуле [1], где X1 представляет хлор или [3], где R4 представляет группу [4а]. Способ позволяет упростить процесс за счет исключения стадий очистки для удаления оксида трифенилфосфина и повышения стабильности исходных соединений. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 11 пр.
Изобретение относится к новым солям (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида, выбранным из сукцината, фумарата, памоата, гидрохлорида, фосфата, сульфата и гидробромида, а также к кристаллическим формам солей. Соединения обладают свойствами ингибитора FLT3 (Fms-подобной тирозинкиназы 3) и могут быть использованы для лечения карциномы крови, включающей различные формы лейкоза, например острого лимфатического лейкоза (ОЛЛ), острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ), хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) и др. Кристаллическая α-форма сукцината (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-цианофенил)амино)-4-(пропиламино)пиримидин-5-ил)пент-4-ин-1-ил)амино)-1-оксопропан-2-ил)-4-(диметиламино)-N-метилбут-2-енамида на порошковой рентгеновской дифрактограмме демонстрирует пики дифракции при углах дифракции (2θ) 10,5, 17,1, 19,1 и 22,4°; кристаллическая β-форма сукцината этого соединения демонстрирует пики дифракции при углах дифракции (2θ) 12,8, 16,1, 21,4 и 28,0°. Кристаллическая форма фумарата указанного соединения на порошковой рентгеновской дифрактограмме демонстрирует пики дифракции при углах дифракции (2θ) 8,6, 13,7, 17,8 и 23,0°. Предлагаемые соли обладают стабильностью при хранении и/или высокой растворимостью. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 6 ил., 10 табл., 13 пр.
Изобретение относится к соединению общей формулы [1]-(1):
где R2a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена; аминогруппы; C1-6 алкиламиногруппы, которая может быть замещена одним или несколькими атомами галогена, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещенной одним или несколькими гидроксигруппой, C1-6 алкиламиногруппой и ди(C1-6 алкил)аминогруппой, или морфолинильную или пиперазинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-6 алкильной группы и гидрокси-C1-6 алкильной группы, R4a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими фенильными группами, R17a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17a вместе с R4a, атомом азота к которому присоединен R4a, и атомом углерода, к которому присоединен R17a, могут образовывать дивалентную азотсодержащую азетидиндиильную, пирролидиндиильную, пиперидиндиильную или азепандиильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы, C1-3 алкильной группы или C1-6 алкоксигруппы; R17b и R18b являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена, гидроксильной группы и C1-6 алкоксигруппы, при условии, что R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать С(=O), или R17b и R18b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать тетрагидропирандиильную группу; R9a представляет собой C1-6 алкоксигруппу, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, пиразолильную, триазолильную или морфолинильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из атома атом галогена и C1-3 алкильной группы, или N(R15)(R16), где R15 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, и R16 представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, С3-6 циклоалкильной группы, фенильной группы, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, C1-6 алкоксигруппы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы, и морфолинильной, тетрагидропиранильной или тиофенильной группы, С3-8 циклоалкильную группу, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, циано группы, C1-6 алкильнойгруппы, C1-6 алкокси группы, или пиридинильную или хинолильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, или R15 и R16 могут образовывать циклическую аминогруппу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и C1-3 алкильной группы, R12a представляет собой C1-6 алкильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из гидроксильной группы, ди(С1-6 алкил)аминогруппы или пиридильной, морфолинильной или пирролидинильной группы, фенильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена; циано группы; аминогруппы, которая может быть защищенной ацильной группой; карбамоильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и С3-8 циклоалкильной группы; C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена и триазолильной группы; C1-6 алкоксигруппы, которая может быть замещенной атомом галогена; или пиразолильной, триазолильной или тиазолильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из C1-6 алкильной группы и цианогруппы, или пиридильную, изохинолинильную, фталазинильную, изоксазолильную, изотиазолильную, тиадиазолильную, индазолильную, бензотиазолильную, хинолильную, бензоксазолильную или пиразолопиридинильную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной одной или несколькими C1-6 алкоксигруппами, C1-6 алкокси группы, C1-6 алкиламиногруппы, C1-6 алкоксикарбонильной группы или морфолинильной группы; Х2а представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы и C1-6 алкильной группы, дивалентную С2-6 алициклическую углеводородную группу или дивалентную ароматическую углеводородную группу, которая может быть замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, C1-6 алкильной группы, которая может быть замещенной атомом галогена, и C1-6 алкоксигруппы, и Х3а представляет собой С2-6 алкиниленовую группу или N(R22)-С(=O), где R22 представляет собой атом водорода. Соединения являются ингибитором Fms-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3), который может быть использован в качестве терапевтического средства для лечения острого миелолейкоза (AML). 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 261 табл., 70 пр.
НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ НИКОТИНАМИДА ИЛИ ЕГО СОЛЬ // 2576623
Изобретение относится к производному никотинамида, представленному следующей формулой (I)
где R1 представляет собой заместитель, представленный следующей формулой (II-1), (III-1) или (IV-1)
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную, C3-8 циклоалкильную, фенильную, пиридильную или тиенильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α1-1; группа заместителей α1-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, фенильная и пиразолильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один атом галогена. R4 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или C3-8 циклоалкильную группу, R5 представляет собой гидроксигруппу, атом галогена или C1-6 алкильную или C1-6 алкоксигруппу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере одну фенильную группу. n представляет собой целое число от 0 до 2, когда n имеет значение 2, R5 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и два R5, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать C3-8 циклоалкановое кольцо, X1 представляет собой атом кислорода или -N(R6)- (где R6 представляет собой атом водорода или ацильную группу), "*" представляет собой сайт связывания и R2 представляет собой пиридильную, индазолильную, фенильную, пиразолопиридильную, бензизоксазолильную, пиримидинильную или хинолильную группу, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей α2-1;
группа заместителей α2-1: атом галогена и C1-6 алкильная, C3-8 циклоалкильная, C1-6 алкокси, (ди) C1-6 алкиламино, ацильная, пиразолильная, триазолильная, морфолинильная и пирролизильная группы, каждая из которых необязательно содержит по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы заместителей β2-1;
группа заместителей β2-1: атом галогена, оксо и C1-6 алкильная и C1-6 алкоксигруппы. Указанные соединения обладают превосходной Syk ингибирующей активностью. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 8 табл.
НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ НИКОТИНАМИДА ИЛИ ЕГО СОЛЬ // 2560163
Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода. Значения других радикалов раскрыты в формуле изобретения. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 25 табл., 47 пр.
