Патенты автора РОУЗ Питер Джеймисон (US)
Изобретение относится к соединению формулы III, где независимо для каждого случая R2 представляет собой галоген; R3 представляет собой C1-6алифатическую группу, замещенную OP; P представляет собой ацетил, бензоил, бензил, β-метоксиэтоксиметиловый эфир, диметокситритил, метоксиметиловый эфир, метокситритил, пара-метоксибензиловый эфир, пивалоил, тетрагидропиранил, тритил и триметилсилил; и o представляет собой 1. Технический результат – получено новое промежуточное соединение, которое применимо для получения (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида, которое в свою очередь может найти применение в медицине для лечения заболеваний, опосредованных CFTR, таких как кистозный фиброз. 2 з.п. ф-лы, 6 табл.
Изобретение относится к вариантам улучшенного способа получения соединения формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли. Соединение формулы (1) используется в качестве ингибитора репликации вируса гриппа. Способ получения соединения (1), имеющего структурную формулу,включает a) взаимодействие соединения (X) или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (Y)
в присутствии палладиевого катализатора и основания с образованием соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли; и (b) удаление защитной группы Ts из соединения (Z) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (1) или его фармацевтически приемлемой соли. При этом каждый из X1 и X2 независимо представляет собой -F или -Cl; Ts представляет собой тозил; палладиевый катализатор содержит комплекс палладий-XPhos, в котором XPhos представляет собой 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил; основание представляет собой фосфатное основание или карбонатное основание, и взаимодействие на стадии (а) проводят в системе растворителей, содержащей воду и органический растворитель, выбранный из 2-метил-тетрагидрофурана или тетрагидрофурана (ТГФ), или любого их сочетания. Комплекс палладий-XPhos может быть получен in situ путем смешения Pd(OAc)2 и XPhos. Основание представляет собой фосфатное основание или карбонатное основание, выбранное из Na2CO3, K2CO3, K3PO4 или Na3PO4.На стадии (b) соединение (Z) или его фармацевтически приемлемую соль обрабатывают неорганическим гидроксидом, включающим LiOH, NaOH, KOH или любое их сочетание в системе растворителя, которая содержит THF. Либо способ получения соединения (I) включает дополнительно стадии (g) взаимодействие соединения (A)
с хинином и этиловым спиртом при температуре от -12°C до -16°C с образованием аддукта хинина и соединения (C-1), h) разрушение аддукта хинина и соединения (C-1) путем обработки аддукта HCl при температуре менее чем 25°C с образованием соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли; (i) эпимеризацию соединения (C-1) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (C) или его фармацевтически приемлемой соли,где эпимеризации включает обработку соединения (C-1) C1-6-алкоксидом щелочного металла при температуре от -15°C до -22°C; (e) взаимодействие соединения (C) или его фармацевтически приемлемой соли с дифенилфосфорилазидом и бензиловым спиртом с образованием соединения (D), где Cbz представляет собой карбоксибензил;(f) взаимодействие соединения (D) или его фармацевтически приемлемой соли с H2 в присутствии Pd-катализатора на угле (Pd(0)/C) с образованием соединения (F) или его фармацевтически приемлемой соли;(c) взаимодействие соединения (F) или его фармацевтически приемлемой соли с соединением (G) с образованием соединения (H) или его фармацевтически приемлемой соли;(d) гидролиз соединения (H) или его фармацевтически приемлемой соли с образованием соединения (X) или его фармацевтически приемлемой соли. Далее осуществляют стадий а)- (b) для получения соединении (1) как указано выше. Изобретение также включает способ получения соединения(1) из соединения и, а также способ получения соединения (С) и способ получения соединения (2), соответствующего структурной формуле (1), где каждый Х1 и Х2 означает F. Способ позволяет получить соединение (1) со степенью превращения 99,9% в течение 1,25 часа, что значительно ускоряет известные ранее способы при осуществлении способа с другими катализаторами. 5н. и 52 з.п. ф-лы, 29 табл., 13 пр.
Настоящее изобретение относится к способу получения (R)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1H-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамида (соединение I), полезного для лечения заболеваний, опосредованных CFTR, таких как кистозный фиброз, а также к способам получения промежуточных соединений. 5 н. и 57 з.п. ф-лы, 2 табл.
