Патенты автора Герхард ЛАУС (AT)
Изобретение относится к новой кристаллической форме 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила (алоглиптина в виде свободного основания). Указанное соединение обладает свойствами ингибитора DPP-IV и может быть использовано при лечении патологических состояний, опосредованных активностью DPP-IV, таких как диабет. Кристаллическая форма 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила имеет показатели пиков порошковой рентгенограммы при 2-тета 10,9° ± 0,2°, 12,5° ± 0,2°, 18,0° ± 0,2°, 19,0° ± 0,2°, 21,8° ± 0,2°, содержит в инфракрасном спектре пики при 3358,7 +/- 2 см-1, 2223,7 +/- 2 см-1, 1642,2 +/- 2 см-1, 1433,4 +/- 2 см-1, 818,4 +/- 2 см-1 и 771,2 +/- 2 см-1. По существу кристаллическая форма является безводной формой, содержащей менее чем 1,6% воды при хранении при 25°С и относительной влажности 90% , а также содержит менее чем 1% площади общего количества примесей по данным ВЭЖХ. В частности, кристаллическая форма содержит менее чем 0,5% площади димерной примеси соединения общей формулы (В)
Изобретение также относится к способу получения указанной кристаллической формы, включающему: a) приготовление раствора 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила в подходящем хлорированном углеводороде, в котором концентрация указанного соединения является достаточно высокой, чтобы обеспечить кристаллизацию 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила; b) добавление простого эфира, алифатического или ароматического углеводорода в качестве антирастворителя с подходящей скоростью и в количестве, достаточном для обеспечения кристаллизации из раствора, полученного на стадии а); и c) выделение кристаллической формы 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила. При этом предпочтительно простой эфир выбирается из группы, включающей симметричный или несимметричный С2-С6-алкиловый эфир, а алифатический углеводород представляет собой пентан или гексан. Изобретение также относится к применению кристаллической формы в виде свободного основания для приготовления соли присоединения с кислотой, например бензоата 2-[6-[3(R)-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-1-илметил]-бензонитрила, содержащей менее чем 0,1% площади димерной примеси общей формулы (В), и для применения для приготовления фармацевтической композиции. Получаемый продукт обладает высокой чистотой. Предлагаемая кристаллическая форма обладает сыпучестью, низкой гигроскопичностью и стабильностью. Указанные свойства являются благоприятными при использовании, транспортировке и хранении продукта. 4 н. и 5 з. п. ф-лы, 2 ил., 4 пр.
