Патенты автора САКАМАКИ Йосиаки (JP)
Изобретение относится к области органической химии, способу получения производного диазабициклооктана формулы (IV), включающему взаимодействие соединения формулы (I) с R1OH, выбранной из 1-гидроксипирролидин-2,5-диона, 2-гидрокси-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона, 2-гидроксигексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона и 4-гидрокси-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5-диона, с получением соединения формулы (II), где R2 представляет собой водород, OBn, P и R1 являются такими, как описано ниже, с последующим карбонилированием карбонилирующим агентом, выбранным из фосгена, дифосгена и трифосгена, с получением соединения формулы (II), где R2 представляет собой ClCO- или Cl3COCO-, OBn, P и R1 являются такими, как описано ниже, удаление защитной группы P и обработку основанием с получением соединения, представленного следующей формулой (III), и взаимодействие с соединением R3ONH2 с получением соединения формулы (IV), где OBn представляет собой бензилокси, P представляет собой NH-защитную группу, удаляемую кислотой, R1 представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил, 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил или 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дец-8-ен-4-ил, R3 выбирают из 2-(трет-бутоксикарбониламино)этила; 2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)этила; 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропила; (2S)-трет-бутоксикарбонилазетидин-2-илметила; (3S)-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ила; 1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-илметила; 2-(бензилоксикарбониламино)этила. Также изобретение относится к конкретным промежуточным соединениям, получаемым в ходе синтеза соединения формулы (IV). Технический результат: разработан способ получения производного диазабициклооктана формулы (IV), отличающийся высоким выходом целевого соединения. 11 н. и 12 з.п. ф-лы, 93 пр.
Изобретение относится к вариантам усовершенствованного способа получения производного диазабициклооктана формулы (VII), в том числе соединения (VII-1). Изобретение также относится к способу получения промежуточных продуктов IV и VI. Соединение (VII) является ингибитором β-лактамазы и может быть использовано в качестве противомикробного средства. например, соединения [Химическая формула 80], [Химическая формула 101],Способ получения соединения формулы (VII) включает взаимодействие соединения формулы (III)
[Химическая формула 76] [Химическая формула 77],где R1 представляет собой 2,5-диоксопирролидин-1-ил, 1,3-диоксо-3a,4,7,7a-тетрагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил, 1,3-диоксогексагидро-1H-изоиндол-2(3H)-ил или 3,5-диоксо-4-азатрицикло[5.2.1.02.6]дек-8-ен-4-ил; и OBn представляет собой бензилокси; с соединением: R3ONH2, с получением соединения формулы (IV) , где R3 представляет собой C1-6алкил или гетероциклил, R3 может быть модифицирован 0-5 R4; R4 может быть последовательно замещенным, при этом R4 представляет собой C1-6алкил, гетероциклил, R5(R6)N- или защитную группу; R5 и R6, каждый независимо, представляет собой водород или C1-6алкил или вместе образуют гетероциклил; кроме того, в случае, когда R3 представляет собой C1-6алкил, и R4, который модифицирует R3, а именно R5 или R6, содержащиеся в R5(R6)N-, представляют собой C1-6алкил, R3 и R5 или R6 могут вместе образовывать 3-7-членное насыщенное кольцо; и OBn представляет собой бензилокси;обработку соединения IV катализатором палладий на угле в атмосфере водорода, при одновременном или последовательном проведении реакции сульфатирования с использованием комплекса триоксид серы-триметиламин в присутствии каталитического количества основания в водном растворителе на основе спирта и обработку гидросульфатом тетрабутиламмония, с получением соединения формулы (VI), [Химическая формула 78] [Химическая формула 79]где R3 представляет собой C1-6алкил или гетероциклил, R3 может быть модифицирован 0-5 R4; R4 может быть последовательно замещенным, при этом R4 представляет собой C1-6алкил, гетероциклил, R5(R6)N- или защитную группу; R5 и R6, каждый независимо, представляет собой водород или C1-6алкил или вместе образуют гетероциклил; кроме того, в случае, когда R3 представляет собой C1-6алкил, и R4, который модифицирует R3, а именно R5 или R6, содержащиеся в R5(R6)N-, представляют собой C1-6алкил, R3 и R5 или R6 могут вместе образовывать 3-7-членное насыщенное кольцо; с последующим, в случае, когда боковая цепь R3ONHC(=O)- имеет защитную группу, удалением защитной группы кислоты, и осаждение неочищенного продукта добавлением слабого растворителя к реакционному раствору, с получением неочищенного соединения формулы (VII-CR), гдеR3 представляет собой C1-6алкил или гетероциклил, R3 может быть модифицирован 0-5 R4; R4 может быть последовательно замещенным, при этом R4 представляет собой C1-6алкил, гетероциклил или R5(R6)N-; R5 и R6, каждый независимо, представляет собой водород или C1-6алкил или вместе образуют гетероциклил; кроме того, в случае, когда R3 представляет собой C1-6алкил, и R4, который модифицирует R3, а именно R5 или R6, содержащиеся в R5(R6)N-, представляют собой C1-6алкил, R3 и R5 или R6 могут вместе образовывать 3-7-членное насыщенное кольцо; с последующим поочередным добавлением неочищенного соединения формул (VII-CR), и охлажденного льдом буфера, для получения раствора, имеющего pH от 4 до 5,5, концентрированием после обессоливания синтетическим адсорбентом, при необходимости, регулированием температуры, внесением затравки, при необходимости, и кристаллизацией добавлением слабого растворителя, с получением соединения, представленного следующей формулой (VII), где R3 представляет собой C1-6алкил или гетероциклил, R3 может быть модифицирован 0-5 R4; R4 может быть последовательно замещенным, при этом R4 представляет собой C1-6алкил, гетероциклил или R5(R6)N-; R5 и R6, каждый независимо, представляет собой водород или C1-6алкил или вместе образуют гетероциклил; кроме того, в случае, когда R3 представляет собой C1-6алкил, и R4, который модифицирует R3, а именно R5 или R6, содержащиеся в R5(R6)N-, представляют собой C1-6алкил, R3 и R5 или R6 могут вместе образовывать 3-7-членное насыщенное кольцо; (в каждой из указанных выше формулах "гетероциклил" означает 3-7-членное моноциклическое гетероциклическое насыщенное кольцо или неароматическое кольцо, имеющее в сумме 1-3 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве составляющих кольца). Предлагаемый способ позволяет повысить стабильность сохранения высокого качества (по данным HPLC) и выхода промежуточных и целевых продуктов при хранении и при увеличении времени реакции, что позволяет использовать способ в крупномасштабном производстве. 10 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 12 табл., 13 пр.
Изобретение относится к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где А является Ra(Rb)N- или RcO-; B является NH; С является SO3M, где М является Н или натрием; Ra и Rb, каждый, независимо друг от друга, являются С1-6 алкилом, формилом, бензоилом, фенилацетилом, С1-6 алкилкарбонилом, гетероциклилкарбонилом (где гетероциклил выбирают из тетрагидропирана, пиперидина, пирролидина, морфолина) или гетероарилкарбонилом (где гетероарил выбирают из фурана, пиррола и пиридина), или Ra и Rb могут быть закрыты связыванием с получением 5-6-членного гетероциклила, имеющего по крайней мере один атом азота или атом азота и атом кислорода; А является необязательно замещенным 1-2 заместителями Fn1, и Fn1, который модифицирует А, может быть дополнительно модифицирован Fn1; Rc является С1-6 алкилом или 4-6-членным гетероциклилом, содержащим один или два атома азота; Rc и В могут быть закрыты связыванием с получением 1,2-оксазолидинила или 1,2-оксазинанила; Fn1 является С1-6 алкилом, O=, С3-6 циклоалкилом или Rg-(CH2)0-3-; Rg является 4-6-членным гетероциклилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, 5-членным гетероарилом, содержащим от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, RdO2S-, Re(Rf)N-, Re(Rf)NCO-, ReO- или трет-бутоксикарбонилом; Rd представляет МО-, где М представляет собой натрий; Re и Rf, каждый, независимо друг от друга, являются Н или С1-6 алкилом, или Re и Rf могут быть закрыты связыванием с получением 5-7-членного гетероциклила, содержащего 2 гетероатома, выбранных из атома азота и/или атома кислорода. Также изобретение относится к гетероциклическому соединению формулы (II) и (III), значения радикалов указаны в формуле изобретения; к фармацевтической композиции и ингибитору β-лактамазы на основе соединения формулы (I), способу лечения бактериальной инфекции, способу получения соединения формулы (III) и промежуточных соединений, к конкретным промежуточным соединениям. Технический результат: получено новое гетероциклическое соединение, полезное при лечении бактериальных инфекций. 19 н. и 4 з.п. ф-лы, 5 ил., 9 табл., 122 пр.
, ,
Изобретение относится к оптически активному диазабициклооктановому производному формулы (F), где R1 обозначает CO2R, CO2M или CONH2, причем R обозначает метильную группу, трет-бутильную группу, аллильную группу, бензильную группу или 2,5-диоксопирролидин-1-ильную группу, и М обозначает атом водорода, неорганический катион, выбранный из лития, калия, натрия, или органический катион, причем органическим катионом является соль аммония, образованная из амина, выбранного из циклогексиламина; и R2 обозначает бензильную группу или аллильную группу. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (F) и промежуточных соединений, к промежуточным соединениям, кристаллическим формам соединения формулы (F), а также применению соединения формулы (F) в качестве фармацевтического промежуточного соединения для получения ингибитора β-лактамазы, и к способу его получения. Технический результат: получены новые производные (2S,5R)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты, а также их кристаллические формы, полезные в синтезе ингибитора β-лактамазы. 26 н. и 1 з.п. ф-лы, 16 табл., 25 пр.
