Патенты автора ТАРИ Лесли Уильям (US)
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ГИРАЗЫ // 2626979
Изобретение относится к новым трициклическим соединениям формулы I и их фармацевтически применимым солям, обладающим активностью ингибиторов фермента гиразы В (GyrB) и топоизомеразы IV (ParE). Соединения могут найти применение для лечения бактериальных инфекций. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы I и промежуточным продуктам формулы (1) для их получения. В формуле I:
L представляет собой О или S; R8 представляет собой Н, Cl, F, Br, ОН, NH2, C1-3алкил, амино-C1-3алкил, аминоциклопропил, ОСН3, ОСН2СН3, циклопропил, СН2циклопропил, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2CH2Cl, CH2Br, CHBr2, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, NHNH2, NHOH, NHNHCH3, NHOCH3, NHCD3, SCH3 или NHCOH; X, Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из N, CRX, CRY и CRZ, при условии, что не более двух из X, Y и Z представляют собой N, причем RX представляет собой Н, СН3, Cl, Br или F; причем RY представляет собой Н, СН3, CHF2, CF3, CN, СН2СН3, Cl, Br или F; причем RZ представляет собой H, СН3, Cl, Br или F;R2 представляет собой 6-членное моноциклическое ариловое или 6-членное моно- или 9-10-членное бициклическое гетероариловое кольцо, где гетероариловое кольцо содержит 1-3 гетероатома, выбранных из О, S и N, причем указанные 6-членное моноциклическое ариловое кольцо, 6-членное моноциклическое гетероариловое кольцо и 9-10-членное бициклическое гетероариловое кольцо могут быть необязательно замещенными 0-3 заместителями, выбранными из ОН, CO2H, СО2СН3, C(O)NH2, С(O)СН3, =O, CN, NH2, Br, Cl, F, SO3H, SO2NH2, SO2CH3, SOCH3, NHOH, C(O)NHOCH3, СН(ОН)СН3, С(ОН)(СН3)2, SCH3, или C1-С6алкила или С3-С6циклоалкила, содержащего 0-2 гетероатома, выбранных из О, S или N, необязательно замещенного С1-С4алкилом, ОН, CN, =O, NH2, Br, F, Cl; при этом бициклическое гетероариловое кольцо может быть спироконденсировано с циклопропилом; илиR2 представляет собой или ; R4 представляет собой: Н; необязательно замещенный ORa, где Ra представляет собой пиридил, пиримидинил, необязательно замещенный СН3 и NH2; необязательно замещенный насыщенный вторичный или третичный амин, выбранный из 4-6-членного алифатического амина, 4-6-членного моноциклического амина, 5-10-членного бициклического амина с 1-3 гетероатомами, выбранными из N, О или S, причем указанный необязательно замещенный насыщенный 5-10-членный бициклический амин может представлять собой спиро- или ортоконденсированный бициклический амин, или необязательно замещенного 5-6-членного ненасыщенного циклического остатка, содержащего 0-2 гетероатома N; причем указанный необязательно замещенный насыщенный вторичный или третичный амин присоединен к кольцу С через N вторичного или третичного амина, и необязательный заместитель выбран из OH, галогена, NH2, C(O)CH2NH2, C(O)NH2, CH2NHC(O), С5-6гетероциклила, возможно замещенного СН3 и CF3, СН2ОН, -С3-6циклоалкила, возможно замещенного NH2, -С3-6гетероциклила, содержащего от 0-2 атомов N, возможно замещенного NH2, -СН3, -С(O)СН3, -С(O)С3-6гетероциклила, содержащего от 1 до 3 атомов О, -СН(ОН)С3-6гетероциклила, содержащего от 1 до 3 атомов S, -NHCOCH3, -NHCH2CH2CN, -NHCH2C3-6циклоалкила, -С1-4алкилС3-6гетероциклила, содержащего от 0-2 гетероатомов, выбранных из О и N, -С1-4алкилNH2, =NOCH3, -NHC(O)CH2NH2, -NHCH2CH2OH, -NHCH2CH2NH2, -NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -NHC(O)CH2NHC(O)CH(NH2)CH2OH, -C(O)OCH2CH3, -ОС1-4алкила. В промежуточных соединениях формулы (1) G1 и G2 представляют собой уходящие группы, независимо выбранные из группы, состоящей из SH, ОН, Cl, Br, F, I, SR, SOR, SO2R, OSO2R и OBt; R представляет собой C1-8алкил, Ar, где Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный С1-4алкилом, С1-4алкокси, галогеном или NO2; Bt представляет собой бензотриазол; R8 представляет собой Н, Cl, F, Br, OH, NH2, C1-3алкил, амино-С1-3алкил, аминоциклопропил, ОСН3, ОСН2СН3, циклопропил, СН2циклопропил, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2CH2Cl, CH2Br, CHBr2, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, NHNH2, NHOH, NHNHCH3, NHOCH3, NHCD3, SCH3 или NHCOH; и X, Y и Z независимо выбраны из группы, состоящей из N, CRX, CRY и CRZ соответственно, при условии, что не более двух из X, Y и Z представляют собой N. 15 н. и 20 з.п. ф-лы, 3 ил., 11 табл., 7 пр.
