Патенты автора ЧЖАО Гуйлин (US)
Изобретение относится к соединению формулы I, имеющему структуру (I(a)), или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из группы, состоящей из Н и незамещенного C1-C4 алкила; кольцо А выбрано из 5-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атомов азота; где кольцо А необязательно замещено: (a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора, С1-С6 алкокси, фенила, изопропенила, С1-С6 алкила, замещенного ОН, NH-CH2CH2-OCH3 или NH-CH2CF3, и СН2-(С3-С6 циклоалкила, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); где в случае замещения атома азота в кольце А заместитель представляет собой не атом галогена или не С1-С6 алкокси; (b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из С4-С6 гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного С(O)ОС(СН3)3, С5 гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, СН2-(С4-С6 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора), СН2СН2-(С4-С7 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); СН2СН2СН2-(С4-С6 гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, незамещенного или замещенного 1-2 атомами фтора); и необязательно вторым заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С6 алкила и С1-С6 алкокси; или (с) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют фенил, С5 гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов серы, или С4-С6 циклоалкил; Z1 выбран из группы, состоящей из: С и N, когда кольцо А представляет собой 5-членный гетероарил; Z2, Z3 и Z4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из CRZ и NR8; каждый Rz независимо выбран из группы, состоящей из Н, атома галогена, С1-С6 алкила, С3-С6 циклоалкила, СН2(С3-С6 циклоалкил), С1-С6 галогеналкила, С1-С6 алкокси, фенила, 4-6-членного гетероциклила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, и 5-6-членного гетероарила, имеющего 2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота; каждый R8 либо отсутствует, если атом азота, к которому он присоединен, имеет три связи с другими атомами, либо R8 выбран из группы, состоящей из С1-С6 алкила и СН2(С3-С6 циклоалкила); где Z1 представляет собой N, только если X представляет собой СН2; где, если Z1 представляет собой N, по меньшей мере один из Z2, Z3 или Z4 представляет собой CRZ; где, когда Z2 и Z3 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z2 и Z3 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы; где, когда Z3 и Z4 каждый независимо выбран из CRZ и NR8, Z3 и Z4 вместе с их соответствующими заместителями RZ и R8 могут образовать 6-членную арильную, 5-6-членную циклоалкильную или 5-6-членную гетероциклильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из серы, или включающую группу SO2; кольцо В представляет собой тетразолил или 5-9-членный гетероарил, имеющий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо В необязательно замещено 1 заместителем, выбранным из С1-С4 алкила; кольцо С выбрано из группы, состоящей из фенила, 6-членного гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, 3-7-членного циклоалкила и 5-7-членного гетероциклила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; где кольцо С необязательно замещено: (a) заместителями в количестве от 1 до 2, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 галогеналкила, С3-С6 циклоалкила, С1-С6 алкокси, циано и фенила; где в случае замещения атома азота в кольце С заместитель представляет собой не атом галогена, не С1-С6 алкокси, не С1-С6 галогеналкокси или не циано; (b) 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из незамещенного С5-С6 гетероарила, имеющего от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота и кислорода; или (c) двумя смежными заместителями, которые вместе образуют С5-С6 гетероциклил, имеющий 1 гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атомов кислорода, или С3-С6 циклоалкил; L выбран из группы, состоящей из связи, О, (СН2)m, СН(СН3), или L отсутствует так, что кольцо В и кольцо С конденсированы; X выбран из группы, состоящей из О и СН2; m равно 1; и n равно 1 или 2; при условии, что, если кольцо В представляет собой тетразолил, L выбран из группы, состоящей из СН2, СН(СН3); и кольцо С представляет собой фенил. Изобретение также касается фармацевтической композиции, ингибирующей активность RIP1 киназы, на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных активностью RIP1 киназы. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 8 табл., 782 пр.
Изобретение относится к новым соединениям формулы I и формулы II или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора лейцин повторной киназы 2 (LRRK2 т.е."Leucine Rich Repeat Kinase"). Соединения могут быть использованы для лечения болезни Паркинсона, опосредованной активностью указанной киназы. Соединения формулы I и формулы II соответствуют структурам
или В соединении формулы I m равно 0, 1 или 2; X представляет собой -NRa- или -О-, и Ra представляет собой атом водорода или С1-6алкил; R1 представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, необязательно замещенный атомом галогена, или, если X представляет собой NH, R1 представляет собой дейтерированный С3-6циклоалкил; или R1 и Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать трех-шестичленное кольцо; R2 представляет собой атом галогена, циано или галоген-С1-6алкил; R3 представляет собой -OR4, атом галогена или С1-6алкил; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, С3-6циклоалкил или С3-6циклоалкил-С1-6алкил; R5 представляет собой атом водорода или С1-6алкил; R6 представляет собой атом водорода, С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, 5-6-членный гетероарил или гетероциклил с 1-2 атомами азота в качестве гетероатомов в кольце; где гетероарил и гетероциклил каждый может быть необязательно замещен С1-6алкилом; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-семичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из О и N, и необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из следующих групп: C1-6алкила, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, атома галогена, С3-6циклоалкил-С1-6алкила и 4-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и О; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и дополнительным гетероатомом О образуют дейтерированную морфолиногруппу; или гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил; и R7 представляет собой гидроксигруппу, атом галогена, С1-6алкил, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкил или галоген-С1-6алкокси; где данное соединение выбрано из группы соединений, указанных в пункте 1 формулы изобретения. Предпочтительно таким соединением может быть [4-(4-циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-2-фтор-5-метокси-фенил]-морфолин-4-ил-метанон или [4-(4-циклопропиламино-5-трифторметил-пиримидин-2-иламино)-5-метокси-2-метил-фенил]-морфолин-4-ил-метанон. В соединении формулы II А представляет собой пяти- или шестичленное кольцо, включающее один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О; m равно 0, 1 или 2; X представляет собой -NRa- или -О-, и Ra представляет собой атом водорода или C1-6алкил; R1 представляет собой C1-6алкил или С3-6циклоалкил; или R1 и Ra вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать трех-шестичленное кольцо; R2 представляет собой атом галогена, циано или галоген-С1-6алкил; R5 представляет собой атом водорода или С1-6алкил; R6 представляет собой атом водорода, С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, С3-6циклоалкил-С1-6алкил или гетероциклил с 1-2 атомами азота в качестве гетероатомов в кольце, где гетероциклил может быть необязательно замещен С1-6алкилом; или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют четырех-шестичленное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, выбранный из О или N, и необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из следующих групп: С1-6алкила, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, гидрокси-С1-6алкила, атома галогена, С3-6циклоалкил-С1-6алкила и 4-6-членного гетероциклила с 1-2 гетероатомами, выбранными из N и О; или гексагидропирроло[1,2-а]пиразинил, 8-окса-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил, 1-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил или 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гепт-6-ил; и R7 представляет собой атом галогена, С1-6алкил, С1-6алкокси, галоген-С1-6алкил или галоген-С1-6алкокси. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл., 20 пр.
