Патенты автора КРУЗ Крейг М. (US)
Изобретение относится к области органической химии, а именно к бифункциональному соединению, имеющему химическую структуру ULM-L-PTM, где (a) PTM представляет собой фрагмент, направленно воздействующий на белок, который является малой молекулой, которая связывается с внутриклеточным белком-мишенью; (b) L представляет собой химическую линкерную группу, соединяющую ULM и указанный PTM, где химическая линкерная группа представлена химической структурой -A1-…-Aq-, где q представляет собой целое число от 1 до 20; каждый A независимо выбран из CRL1RL2, O, NRL3, CO, C3-11циклоалкила, необязательно замещенного 1-6 RL1 группами, C3-11гетероциклилом, необязательно замещенным 1-6 RL1 группами, 6-членным арилом, необязательно замещенным 1-6 RL1 группами, и 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 1-6 RL1 группами; и RL1, RL2, RL3 каждый независимо, представляет собой H, галоген, C1-8алкил, OC1-8алкил, NHC1-8алкил, N(C1-8алкил)2, OH, NH2, CN или CF3; (с) ULM является связывающим фрагментом E3 убиквитинлигазы (ULM) фон Гиппеля-Линдау (VHL), имеющим химическую структуру где E является C=O; G является С=О; M является каждый R9 и R10 независимо является H, необязательно замещенным С1-6 алкилом, необязательно замещенным С1-6 гидроксиалкилом или С1-6 галогеналкилом; R11 является необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-членным арилом или или каждый R18 независимо является галогеном, C1-6 алкокси, циано или необязательно замещенным C1-6 алкилом; и p из ULM означает 0, 1, 2, 3 или 4; R12 является H или необязательно замещенным С1-6 алкилом; R13 является Н, необязательно замещенным С1-6 алкилом, необязательно замещенным ацетилом или необязательно замещенным С1-6 алкилкарбонилом, каждый R14 независимо является H, С1-6 галогеналкилом или необязательно замещенным С1-6 алкилом, где один R14 является С1-6 галогеналкилом или необязательно замещенным С1-6 алкилом; R15 является необязательно замещенным 5- или 6-членным гетероарилом, необязательно замещенным 6-членным арилом или каждый R16 независимо является галогеном, необязательно замещенным C1-6 алкилом, необязательно замещенным C1-6 галогеналкилом, CN или необязательно замещенным С1-6галогеналкокси; o из ULM равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждый гетероарил и гетероциклил имеет 1-3 гетероатома, независимо выбранных из O, N и S; и необязательно замещенный относится к необязательным замещениям посредством одного или более членов, независимо выбранных из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, =О, амино, амида, С3-7 гетероцикла, 6-членного арила, CN, галогена, COOH, гидроксила, C1-6 сложного эфира, C1-6 ацила и фенила, или его фармацевтически приемлемая соль, где (i) белок-мишень выбирают из группы, состоящей из Ras, Raf, MEК, ERK пути, рецептора эстрогена и рецептора андрогена; или (ii) PTM представляет собой соединение, которое нацелено на человеческие BET бромодомен-содержащие белки, cоединение, нацеленное на RAF, соединение, нацеленное на рецептор эстрогена, соединение, нацеленное на рецептор андрогена, или соединение, которое нацелено на рецептор эпидермального фактора роста. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе указанного выше бифункционального соединения, способу вызывания расщепления внутриклеточного белка-мишени в клетке и способу расщепления внутриклеточного белка-мишени в клетке, основанные на использовании соединения указанной выше структуры или композиции на его основе. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, которые могут найти применение в качестве модуляторов специфического убиквитинирования. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 208 пр.
Изобретение относится к бифункциональным соединениям, представленным химической структурой: PTM-L-ULM, где PTM представляет собой небольшую молекулу нацеливающего на белок фрагмента, которая связывается с внутриклеточным белком-мишенью, выбранным из группы, состоящей из киназы фокальной адгезии, тирозинкиназы, рецептора эстрогена, андрогенного рецептора, белка BET, содержащего бромодомен, Ras, Raf и рецептора эпидермального фактора роста; L представляет собой химическую линкерную группу, связывающую ULM с PTM; и ULM представляет собой небольшую молекулу связывающего фрагмента убиквитин лигазы E3 Von Hippel Lindau (VHL). 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 19 ил., 2 табл., 1 пр.
Изобретение относится к бифункциональным соединениям, которые могут найти применение в качестве модуляторов мишеневого убиквитинирования, особенно ингибиторов различных полипептидов и других белков, которые деградируются и/или иным образом ингибируются бифункциональными соединениями в соответствии с настоящим изобретением. В частности, изобретение относится к соединениям, которые содержат на одном конце лиганд VHL, присоединенный к убиквитин лигазе, и на другом конце группу, которая связывает белок-мишень, так что белок-мишень размещен в непосредственной близости к убиквитин лигазе для осуществления деградации (и ингибирования) этого белка, демонстрирует широкий спектр фармакологической активности, связанной с соединениями в соответствии с настоящим изобретением, связанной с деградацией/ингибированием мишеневых полипептидов. 7 н. и 25 з.п. ф-лы, 19 ил., 2 таб., 1 пр.
СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ФЕРМЕНТОВ // 2384585
Изобретение относится к ', '-эпоксидам пептидов формулы (III) и (IV), которые ингибируют химотрипсино-подобную активность 20S протеасомы
