Патенты принадлежащие ЧУГАИ СЕЙЯКУ КАБУСИКИ КАЙСЯ (JP)

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к антителу, которое специфически связывается с латентным миостатином, а также к способу его получения. Также раскрыта нуклеиновая кислота, кодирующая вышеуказанное антитело, а также содержащая ее клетка.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложены варианты фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество антитела, которое специфически связывается с С5, для лечения опосредуемого комплементом заболевания или состояния, которое включает избыточную или неконтролируемую активацию С5, или для усиления клиренса С5 из плазмы.

Изобретение относится к дозам и схемам введения антитела к С5. Описаны фармацевтические композиции, предназначенные для применения для лечения или предупреждения связанного с С5 заболевания, и способы лечения или предупреждения связанного с С5 заболевания.

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, и предназначено для лечения или предупреждения С5-связанного заболевания. Способ лечения или предупреждения С5-связанного заболевания включает (a) внутривенное введение индивидууму одной внутривенной дозы антитела к С5 в дозе 500 мг, 1000 мг или 1500 мг антитела, а также (b) подкожное введение индивидууму двух или более подкожных доз антитела к С5 (i) в дозе 340 мг антитела один раз каждую неделю или один раз каждые две недели, или (ii) от 600 мг до 2000 мг антитела один раз каждые четыре недели.

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая антигенсвязывающую молекулу для элиминации антигенов из плазмы, способ уменьшения общей концентрации антигена или концентрации свободного антигена в плазме, способ увеличения способности антигенсвязывающей молекулы элиминировать антигены плазмы, способ получения антигенсвязывающей молекулы для уменьшения общей концентрации антигена или концентрации свободного антигена в плазме (варианты).

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены варианты применения антитела, которое связывается с латентным миостатином, для приготовления лекарственного средства.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложен полипептидный комплекс, обладающий клеточно-опосредованной цитотоксичностью, а также соответствующие вектор, клетка, способ, фармацевтическая композиция.

Изобретение относится к области биотехнологии. Описан способ лечения и/или снижения частоты встречаемости заболевания, которое развивается и/или прогрессирует вследствие снижения или дефицита активности фактора свертывания крови VIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII (FVIIIa).

Изобретение относится к применение композиции, которая содержит в качестве действующеговещества выделенное антитело к IL-8, которое связывается с человеческим IL-8, для лечения или предупреждения связанного с IL-8 заболевания, выбранного из группы, которая состоит из:эндометриоза; аденомиоза; дисменореи; образования спаек; фиброзных заболеваний; боли при эндометриозе, аденомиозе или дисменореи; бесплодия и боли в результате образования спаек, фиброза или воспаления.

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к способу получения мультиспецифического антитела IgG1 типа, согласно которому аминокислотные остатки в положениях 356 и 439 в соответствии с нумерацией EU в СН3 участках имеют такой заряд, чтобы достичь улучшенной диссоциации участков Fc и/или контроля их ассоциации посредством использования отталкивания зарядов.

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой антитела к вирусу Денге. Изобретение позволяет получить терапевтическое средство на основе антител к вирусу Денге, которые не повышают риск антителозависимого усиления инфекции.

В данном документе раскрыты способы селективного лечения атопического дерматита (АД) у субъекта, имеющего экскориации кожи, фармацевтические композиции для применения при лечении атопического дерматита у субъекта, имеющего экскориации кожи, применения немолизумаба или его эквивалента при изготовлении лекарственного средства для лечения атопического дерматита у субъекта, имеющего экскориации кожи, и способы идентификации субъекта, имеющего атопический дерматит, который может реагировать на лечение немолизумабом или его эквивалентом.

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены варианты способа получения антитела, которое имеет более низкую антигенсвязывающую активность в условиях низкой концентрации кальция, чем в условиях высокой концентрации кальция.

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложен вариант Fc-области IgG человека, FcγRIIb-связывающая активность которого сохраняется, а активности связывания этого варианта с активирующими FcγR (FcγRIa, FcγRIIaR, FcγRIIaH и FcγRIIIaV) снижены по сравнению с активностью Fc-области нативного IgG.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен способ улучшения фармакокинетики антитела, включающий замену по меньшей мере одной аминокислоты вариабельной области указанного антитела на гистидин.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа измерения реактивности фактора свертывания VIII, где способ включает стадию, на которой приводят в контакт (1) полученный из крови образец, содержащий субстанцию, обладающую активностью в отношении функционального замещения фактора свертывания VIII, где субстанция является биспецифическим антителом, которое связывается с фактором свертывания IX и/или активированным фактором свертывания IX и фактором свертывания X и/или активированным фактором свертывания крови X, с (2) одной или несколькими субстанциями, нейтрализующими субстанцию, обладающую активностью в отношении функционального замещения фактора свертывания VIII, где одна или более нейтрализующих субстанций представляет собой одну или несколько субстанций, выбранных из группы, состоящей из пептидов, полипептидов, органических соединений, аптамеров и антител, которые нейтрализуют субстанцию, обладающую активностью в отношении функционального замещения фактора свертывания VIII; с последующим измерением реактивности фактора свертывания с помощью измерения активности фактора свертывания VIII или титра ингибитора фактора свертывания VIII.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к способу профилактики и/или лечения атопического дерматита, содержащему введение анти-IL-31RA человека-нейтрализующего антитела субъекту, страдающему от атопического дерматита или предрасположенному к его развитию, в котором указанное анти-IL-31RA-нейтрализующее антитело вводится по любому из следующего (а)-(d): (а) введение несколько раз взрослому субъекту в равных количествах через одинаковые интервалы между введением от 25 до 100 мг/организм/4 недели, от 25 до 75 мг/организм/4 недели, от 50 до 100 мг/организм/4 недели или от 50 до 75 мг/организм/4 недели; (b) введение несколько раз взрослому субъекту в равных количествах через одинаковые интервалы между введением 0,5 мг/кг/4 недели; (с) введение начальной дозы взрослому субъекту и затем постоянных доз в равных количествах через одинаковые интервалы между введением от 25 до 100 мг/организм/4 недели, от 25 до 75 мг/организм/4 недели, от 50 до 100 мг/организм/4 недели или от 50 до 75 мг/организм/4 недели, причем начальная доза отличается от постоянной дозы; и (d) введение несколько раз субъекту ребенку в равных количествах через одинаковые интервалы между введением от 10 до 50 мг/организм/4 недели или от 10 до 40 мг/организм/4 недели, и в котором указанное анти-IL-31RA-нейтрализующее антитело представляет собой анти-IL-31RA антитело, содержащее Н-цепь, как указано в SEQ ID NO: 9, и L-цепь, как указано в SEQ ID NO: 10, и также относится к применению анти-IL-31RA человека-нейтрализующего антитела для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения атопического дерматита.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен способ получения антитела, которое имеет сохраненную или сниженную активность связывания с FcγRIIa (тип R) и FcγRIIa (тип Н) и повышенную активность связывания с FcγRIIb.

Группа изобретений относится к медицине и касается содержащей антитело композиции в виде раствора с pH от 4,5 до 6,5 для лечения заболеваний, которые развиваются и/или прогрессируют из-за уменьшения или дефицита активности FVIII и/или активированного фактора свертывания крови VIII , которая содержит биспецифическое антитело в концентрации от 20 до 180 мг/мл, в котором первый полипептид и третий полипептид образуют пару, и второй полипептид и четвертый полипептид образуют пару, где первый полипептид содержит H-цепь, содержащую аминокислотные последовательности CDR 1, 2 и 3 H-цепи, имеющие SEQ ID NO: 1, 2 и 3 (CDR H-цепи Q499) соответственно, второй полипептид содержит H-цепь, содержащую аминокислотные последовательности CDR 1, 2 и 3 H-цепи, имеющие SEQ ID NO: 4, 5 и 6 (CDR H-цепи J327) соответственно, а третий полипептид и четвертый полипептид содержат общую L-цепь, содержащую аминокислотные последовательности CDR 1, 2 и 3 L-цепи SEQ ID NO: 7 8 и 9 (CDR L-цепи L404) соответственно, гистидин/аспартатный буфер в концентрации 20 мМ, полоксамер 188 в концентрации от 0,2 до 1 мг/мл и аргинин в концентрации от 100 до 300 мМ.

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложен противораковый агент, содержащий в качестве активного ингредиента биспецифическое антитело.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к способу получения анти-С5 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с более высокой аффинностью при рН 7.4, чем при рН 5.8. Изобретение позволяет эффективно получать анти-С5 антитела.

Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к способу облегчения опосредованного антителом поглощения антигена клетками, включающему введение в указанное антитело аминокислотных мутаций. При этом вышеуказанное антитело обладает активностью связывания человеческого FcRn при рН 5.8 и рН 7.

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены биспецифические антитела, которые специфически связываются с глипиканом 3 и CD3 эпсилон.

Данная группа изобретений относится к иммунологии. Предложены способы скрининга антигенсвязывающего домена, антигенсвязывающая активность которого варьирует в зависимости от концентрации специфичного к ткани-мишени соединения.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к выделенному антителу, которое специфически связывается с С5. Также раскрыты нуклеиновая кислота, кодирующая указанное антитело, клетка-хозяин, содержащая указанную нуклеиновую кислоту.

Группа изобретений относится к медицине и касается лекарственного средства для лечения или предупреждения рака, содержащего ингибитор VEGF и ингибитор ALK, где ингибитор ALK представляет собой алектиниб или его соль и ингибитор VEGF представляет собой бевацизумаб или его соль, где рак является положительным в отношении ALK слитого гена.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования одного или болеепереносчиков, выбранных из NaPi-IIb, PiT-1 и PiT-2, содержащей в качестве активного ингредиента производное дигидропиридазин-3,5-диона формулы (I). в которой R1, R4 и R5 являются такими, как определено в любом из следующих параграфов от (1) или (2): (1) R1 обозначает атом водорода, метил или этил; R4 обозначает атом водорода, С1-С4-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами фтора, или фенил; и R5 обозначает С1-С4-алкил; (2) R1 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С4-С6-насыщенное карбоциклическое кольцо; и R4 обозначает метил; и R3 обозначает C3, С5, С6 или С8-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем Rh, или R3 обозначает метил, замещенный группой Re; каждый Rh независимо выбран из атома фтора, (этокси)-карбонила и группы -(OСН2 СН2)2-ОСН3; Re обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra, или индолил, необязательно замещенный одним или более заместителем Ra; каждый Ra независимо выбран из группы, включающей атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, метоксикарбонил, оксетанилокси, тетрагидропиранилокси, метоксиэтилпирролидинилокси, метоксиэтилазетидинилокси, метилпиперидинилокси, С1, С3, С6 и С7–алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем R10, С2-С7-алкинил, необязательно замещенный одним или более заместителем R11, C1-C6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R12, этилтиогруппу, необязательно замещенную одним или более заместителем R13, группу -(O(CH2)q1)q2-NR41R42 (где q1 является целым числом, равным от 1 до 4, и q2 является целым числом, равным от 2 до 6), группу -(O(CH2)r1)r2-C(O)NR43R44 (где r1 является целым числом, равным от 1 до 4 и r2 является целым числом, равным от 1 до 4), группу -(O(CH2)s1)s2_NR45-C(O)R46 (где s1 и s2 каждый независимо является целым числом, равным от 2 до 4), группу -C(O)N(CH3)-(CH2)3OCH3, пиридинил, пирролил и группу -NR49R50Аr1 обозначает фенил, фурил, пиридинил или пиримидинил, где фенильные, фурильные, пиридинильные или пиримидинильные группы каждая необязательно замещена 1-3 заместителями, независимо выбранными из Rb, Rc и Rd; значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к применению антитела, содержащего Fc-область человеческого IgG и два антигенсвязывающих домена для элиминации антигенов из плазмы. Также раскрыт способ скрининга антитела, обладающего функцией элиминации антигена из плазмы, включающий контактирование антигена с антигенсвязывающим доменом при рН 5.8 и рН 7.4 соответственно, получение антигенсвязывающего домена, антигенсвязывающая активность которого изменяется в зависимости от условий рН и имеет значение KD (pH 5.8)/KD (pH 7.4), определенное как соотношение KD для данного антигена при pH 5.8 и KD для данного антигена при pH 7.4, равное 2 или более.

Группа изобретений относится к композиции и раствору для измерения реактивности VIII (FVIII) фактора свертывания в присутствии соединения, обладающего активностью функционального замещения на фактор свертывания VIII.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложены: антигенсвязывающая молекула, способ ее получения и применение антигенсвязывающей молекулы для элиминации антигена из плазмы.

Изобретение относится к биотехнологии. Описана библиотека, по существу состоящая из множества антигенсвязывающих молекул, отличающихся друг от друга последовательностью, где антигенсвязывающий домен в каждой из антигенсвязывающих молекул содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток, который изменяет антигенсвязывающую активность антигенсвязывающей молекулы в зависимости от условий концентрации ионов.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложен способ получения мультиспецифичного IgG1 антитела, согласно которому аминокислотные остатки в положениях 356 и 439 в соответствии с нумерацией EU в СН3 участках имеют такой заряд, чтобы достичь улучшенной диссоциации участков Fc и/или контроля их ассоциации посредством использования отталкивания зарядов.

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложено применение фармацевтической композиции для лечения заболевания, связанного с ИЛ-6, где фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента антитело к рецептору ИЛ-6.

Изобретение относится к биотехнологии. Описаны варианты Fc-области, обладающие повышенной активностью и/или селективностью связывания с FcγRIIb, по сравнению с FcγRIIа (R-типа), по сравнению с активностью и/или селективностью связывания полипептида, содержащего Fc-область, в которую не была(и) введена(ы) аминокислотная(ые) модификация(и); полипептид, включающий указанный вариант Fc-области.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу, которое специфически связывается с IL-8. Также раскрыты выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая указанное антитело, вектор экспрессии, содержащий указанную нуклеиновую кислоту, клетка-хозяин, содержащая указанный вектор, фармацевтическая композиция, содержащая указанное антитело.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где радикалы A1-A5, A7-A10, R1-R10 и R6’ имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Улучшение растворимости фармацевтической композиции или лекарственной формы, содержащей большое количество 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила или его соли, может быть достигнуто путем формирования гранул из данного соединения или его соли и обеспечения возможности присутствия данных гранул вместе с дезинтегрирующим агентом.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к композиции, которая индуцирует приобретенный иммунный ответ на антиген, которая содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество антигенсвязывающей молекулы, а также к способу ее получения.
 // 

Изобретение относится к биотехнологии. Описан способ изменения функции полипептида, содержащего Fc-область IgG, который включает стадии гетеродимеризации Fc-области введением аминокислотной мутации(й) в первый полипептид и/или второй полипептид, образующий Fc-область, и введением аминокислотной мутации(й), чтобы изменить функцию Fc-области по сравнению с тем, когда Fc-область образует гомодимер, где любая одна серия мутаций от (i) до (vi) введена в аминокислотную последовательность любого полипептида из первого полипептида или второго полипептида, составляющих Fc-область IgG, и любая одна серия мутаций от (vii) до (ix) введена в аминокислотную последовательность другого полипептида.

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложены способ очистки композиции, содержащей антитела с низкой ИЭТ (варианты); композиция, содержащая антитела с ИЭТ от 3,0 до 8,0 и обладающая меньшей тенденцией к образованию агрегатов антител, и способ ее получения, способ получения фармацевтической композиции.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована при лечении злокачественных новообразований. Способы по изобретению включают измерение концентрации свободного GPC3 в сыворотке, выделенной из пациента до начала терапии антителом против GPC3 и/или из пациента, проходящего лечение антителом против GPC3.

Изобретение относится к области медицины и фармации и предназначено для ингибирования димеризации молекул антитела к рецептору IL-6 в жидкой композиции. Способ ингибирования димеризации молекул антитела к рецептору IL-6 в жидкой композиции, содержащей указанное антитело в концентрации по меньшей мере 120 мг/мл, предусматривает добавление аргинина и метионина к этой жидкой композиции.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, предназначенную для индукции анаболизма костной и/или хрящевой ткани, содержащую конкретные производные гидантоина.

Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции, которая представляет собой таблетку и содержит кристаллическую форму моногидрата тофоглифлозина в качестве активного ингредиента.

Группа изобретений относится к медицине, в частности к фармацевтическому составу, содержащему лаурилсульфатную соль и соединение формулы (I), способу приготовления состава, а также применению лаурилсульфатной соли в качестве препятствующего гелеобразованию средства для фармацевтического состава.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу оценки реакции коагуляции крови. Предлагается способ оценки реакции коагуляции крови, которая опосредуется веществом, обладающим активностью замещения фактора коагуляции крови VIII; применение реагента инициации коагуляции крови в способе оценки реакции коагуляции крови; набор для оценки реакции коагуляции крови.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен способ получения биспецифического антитела, предусматривающий введение электрически взаимно отталкивающихся аминокислотных остатков в положения 147 тяжелой цепи и 180 легкой цепи, 147 тяжелой цепи и 131 легкой цепи или 175 тяжелой цепи и 160 легкой цепи (по нумерации ЕС), где тяжелая цепь представляет собой IgG1, а легкая цепь представляет собой IgK (Каппа).

Изобретение относится к соединениям, выбранным из 1-(4-(2-((2-(4-фтор-3-(трифторметокси)фенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)-3,5-диметилфенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(4-(2-((2-(3-бромфенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)-3,5-диметилфенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(4-(2-((2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)-3,5-диметилфенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(4-(2-((2-(3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)-3,5-диметилфенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(4-(2-((2-(2,2-дифторбензо[с1][1,3]диоксол-5-ил)-4-оксо-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)-3,5-диметилфенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(3,5-диметил-4-(2-((4-оксо-2-(3-(трифторметил)фенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)фенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(3,5-диметил-4-(2-((4-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)фенил)-5,5-диметилимидазолидин-2,4-диона; 1-(3,5-диметил-4-(2-((4-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)фенил)-1,3-диазаспиро[4.4]нонан-2,4-диона; 1-(3,5-диметил-4-(2-((4-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)фенил)-8-метил-1,3,8-триазаспиро [4.5] декан-2,4-диона; 5-(3,5-диметил-4-(2-((4-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)фенил)-2-окса-5,7-диазаспиро[3,4]октан-6,8-диона и 4-(3,5-диметил-4-(2-((4-оксо-2-(4-(трифторметокси)фенил)-1,3,8-триазаспиро[4.5]дека-1-ен-8-ил)сульфонил)этил)фенил)-4,6-диазаспиро[2,4]гептан-5,7-диона.

Настоящее изобретение относится к пригодному в медицине производному гиалуроновой кислоты, содержащему единицу формулы (I): где R1-R4 выбраны из H, С1-6алкила, формила и С1-6алкилкарбонила; R5 выбран из H, формила или С1-6алкилкарбонила; R6 выбран из H и C1-6алкила; -CHRa-CO-X1 выбран из групп: ,где * означает место присоединения к -NR6-; Z1 является С2-30алкиленом или -(СН2СН2О)m-СН2СН2-, необязательно содержащим 1-5 групп -О-, -NRg- или -S-S-; m равен 1-100; Z2 выбран из -NRb-Z3 и -NRb-COO-Z3; Rb выбран из H, С1-20алкила, амино-С2-20алкила и гидрокси-С2-20алкила, необязательно содержащего 1-3 групп -О- и -NRf-; Rf выбран из Н, С1-12алкила, амино-С2-12алкила и гидрокси-С2-12алкила, необязательно содержащих 1-2 групп -О- или -NH-; Rg выбран из Н, С1-20алкила, амино-С2-20алкила или гидрокси-С2-20алкила, необязательно содержащих 1-3 групп -О- или -NH-; Z3 - холаноил или холестерил; и при X1, отличном от -NR9-Z1-Z2, указанное производное дополнительно содержит единицу формулы (II): где R1a-R4a выбраны из Н, C1-6алкила, формила и C1-6алкилкарбонила; R5a представляет собой Н, формил или C1-6алкилкарбонил; X2 представляет собой -NH-Z1-Z2, где Z1 и Z2 определены выше; и указанное производное получено с использованием гиалуроновой кислоты, исключительно состоящей из единиц формулы (IIb): где R5b выбран из Н, формила и С1-6алкилкарбонила; Xb выбран из OH и -O-Q+, где Q+ выбран из Li+, Na+, Rb+, Cs+, Mg2+, Ca2+, N+RjRkRlRm, где Rj, Rk, Rl и Rm выбраны из Н и С1-6алкила, имеющего молекулярную массу от 3 кДа до 1500 кДа, когда R1b-R4b все представляют собой Н, R5b представляет собой ацетил, и Xb представляет собой -O-Na+.
Наверх