1-(2-хлорэтил)-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогексадиен-2, 5-илен)мочевина, обладающая противоопухолевым действием

 

1-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ.

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

3ЛЫИЗВ2

NTE!i file- i:=èìEé I;ß

БМБХй4С Г,; А а " !

ОПИОАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМЪГ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

N- СОМНСН, СН,С1

N М-сн, 0

C (CN3)3

NCONHCHq CEi C1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР! (21) 2911207/23-04 (22) 11.04.80 (46) 30.08.89. Бюл. Р 32 (71) Институт биохимии и физиологии микроорганизмов АН СССР (72) А.Е. Балобанов и И.Б. Романова (53) 547.495.2(088.8) (56) Е.M. Hodnett "I Red. Chem", 21.11.78. (54) 1-(2-ХЛОРЭТИЛ)-3-(3,5-ДИ-ТРЕТ-БУТИЛ-4-0КСОЦИКЛОГЕКСАДИЕН-2,5-ИЛЕН)

-МОЧЕВИНА, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЦМ ДЕЙСТВИЕМ

Изобретение относится.к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно к синтезу хинониминов, обладающих противоопухолевым действием.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения полученного соединения в медицине.

Известные хинонимины обладают аналогичной терапевтической активностью в частности противоопухолевым

У

1 действием обладают N,N-диметил-N†(4-оксоциклогексадиен-2,5 †кл)-п1-фенилендиамин формулы

N. сК и N,N-диметил-N -(3-метил-4-оксоЛ0„„3 001657 А 1 (gg 4 С 07 С 127/15, А 61 К 31/17

2 (57) 1-(2-Хлорэтил) -3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогексадиен-2,5-илен)-мочевина формулы (1), (сн ) с с ® 4)з

О обладающая противоопухОлевым действием. циклогексадиен-2,5-илен)-п-фенилендиамин формулы

Н,С

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Полезные свойства определяются химической структурой 1-(2-хлорэтил)-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогексадиен-2,5-илен)мочевины, которая выражается формулой .(1) Техред M.Моргентау Корректор М. Пожо

Редактор О. Филиппова

Заказ 4975 Тираж 352 Подписное

ВН11ИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д . 4/5

Производственно-издательский, комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101

3 100165

Способ получения 1-(2-хлорэтил1—

-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксоциклогексадиен-2 5-илен)-мочевины включает использование в качестве исход- 5 ного соединения нового N-ацил-п-аминофенола 1-(2-хлорэтил)-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)мочевины, которую получают взаимодействием

2,6-ди-трет-бутил-4-аминофенола с 10

2-хлорэтилизоцианатом.

Реакцию проводят при комнатной температуре, в качестве растворителя используют толуол. Продукт реакции выделяют известными методами. Получен- 15 ное соединение растворяют в спирте и при охлаждении прибавляют муравьиную кислоту и нитрит натрия.1-(2-Хлорэтил)-3-(3,5-ди-трет -бутил-4-оксоциклогексадиен-2,5-илен)-мочевину выделяют известными методами.

Пример. 1-(2-Хлорэтил)-3— (3, 5-ди- трет-6 утил-4-оксо цикло гексадиен-2,5-илен)-мочевина.

К раствору 1 г (4,53 ммоль) 2,6-ди-трет-бутил-4-аминофенола в 8 мл толуола в течение 0,5 ч прибавляют раствор 0,4 мл (4,53 ммоль) 2-хлорэтилизоцианата в 2 мл толуола, пере- .30 мешивают реакционную смесь 1 ч, затем охлаждают до 0 С, осадок отфильтровывают, промывают пентаном, сушат, перекристаллизовывают из смеси бензолгексан. 35

Выход 1,29 r (87%), т.пл.166169 С.

Вычислено для С,т Н тС10 0,%:

С 62,30, Н 8,36, N 8,58.

Найдено,%: С 61 85, Н 8 11, 40

N 8,44.

К раствору 1 г (3,06 ммоль) полученной выше 1-(2-хлорэтил)-3-(3 5-ди-трет-бутил-4-оксифенил)-мочевие ны в 8 мл спирта при охлаждении 45 льдом прибавляют 0,14 мл (0,17 r, 3,72 ммоль) муравьиной кислоты и в

4 течение I ч 0,25 г (3,67 ммоль) нитрита натрия. Перемешивают реакционную смесь при охлаждении 5 ч, затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Прибавляют 8 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из гексана. Выход 0,703 г (65%) т.пл. 136-138 С.

Вычислено для С, Н С1М 0, %:

С 62,7, Н 7,76, N 8,63, Найдено, %: С 62,26, H 7,68, N 8;53.

Строение вещества подтверждено данными ИК-, ПМР- и УФ-спектров.

Токсичность изучалась в остром опыте при однократном введении на интактных белых мышах линии $Ж весом

18-20 г. Препарат вводили внутрибрюшинно в шести различных дозах. Каждую дозу препарата вводили шести мьппам.

Срок наблюдения за животными составил три недели. ЬВпо, рассчитанная по методу Карбера, составляеТ ЬВ „

400 мг/кг.

Противоопухолевая активность изучалась в опытах с асцитным раком Эрлиха на белых мьппах линии БЖ Весом

18-20 г. Критерием активности служило торможение роста опухоли, выражен- . ное в %. Препарат вводили однократно на следующие сутки после перевивки опухоли в дозе 200 мг/кг перорально

10 животным,> в контрольной .группе .(10 животных) вводилось масло. На седьмые сутки развития опухоли животных леченой и контрольной:групп забивали и определяли объем асцити-, ческой жидкости. Торможение роста опухоли вычисляли по отношению

Nê 1 л

)00% где N„H N> - средк ний объем асцитической жидкости в группах контрольных и леченых животных, соответственно торможение сос тавляет 80%.