Способ получения 2 @ ,16 @ -диаминоандростановых производных или их солей

 

ОП ИСАЙ ИЕ

H3OSPETE Н ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Соцнвпнстнческих республик (i i) 1003 859 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 30.07.76. (21) 2386214/23-04 (23) Приоритет - (32) 01 08 75 (31) Rl 575 (33) ВНР

Опубликовано 28.02.83.БюллетеньЛа 8

Дата опубликования описания 28.02 .83 (51) М; Кл.

С 07 J 1/00

//А 61 К 31/14

Гвеудэрственнь и квинтет

СССР по делам кзебретекнй и вткрытий (53) УД К 54 7. 689..6(088.8) Иностранцы

Золтан Туба, Мария Маршай, Катат|ик, Биро,"|.:".":",.

Ласло Спорнь, Эгон Карпати и СуЬЬдч Себереньй --: (8NP)

| е 7

Иностранное предприя. е - ..

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр „""1

<ВНР) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2р, !бр-ДИАМИНОАНДРОСТАНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых 2 5, 1бр-диаминоанд. ростановых производных общей форму,лы, 0ССН э вт

Ъ 11» 1 сн,go0 где -R4, п и А имеют следующие значения.

+ если К(-СН2-., то R =N== или Ь--N, и =М-, К =СН -К или R — М3 = 4== cHr

3 если R =СН - N= или R6 ь

4 Ф CHrN=,тосно

Q=N=, Р =й= или R>-Ь, R -СН -, причем, если R =R — Н, У то К =В » +

СНЪ если = й=", то R =й

CHÝi

R<=$4 -алкил, =0, 1,2;

- анион одноосновной кислоты, или их солей.

Соединения указанной общей формулы 1 обладают сильным курареподобным дейст вием.

Известно, что соединения, содержащие в своей структуре циклические

1в системы с двумя четвертичными (или третичными ) атомами азота (например,, тубокураринхлорид, диплацин, квалидил,; панкуронийбромид), обладают выраженным курареподобным действием 1 1).

Однако известные соединения характеризуются недостаточно высокой ак" тиВностью, а также наличием в ряде случаев побочных эффектов.

Известна реакция алкилироввния аминов эпоксисоединениями, протекающая при комнатной температуре или при нагревании в инертном органическом растворителе или воде и приводящая к образованию соответствующих

2-оксиалкиламинов (2 1, а также рех. ,0

0 где x — бром или иод, обрабатывают соединением общей формулы

/ 1

) 6 III

25 где R =EH — N= или -СН к полученйому соединенйю при необходимости добавляют галоидводородную кислоту, такую как соляная, полученный зв промежуточный продукт восстанавливают боргидридом щелочного металла, таким как боргидрид натрия, полученное соединение общей формулы где R6 — имеет указанное значение;

У вЂ” атом галоида, напри мер хлора, У вЂ” окси группа, 45 или У и У2 образуют эпоксигруппу, вводят во взаимодействие с соединением указанной общей Формулы Ш, в ко,тором Р g имеет значение, противоположное значению К6 в соединении формулы 1У, ацетилируют, например, ук50 сусным ангидридом и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли или при необходимости обрабатывают соединением общей формулы,где R>- С,1 4- алкил, и выделяют целевой продукт в виде соли.

З 10018 ° акция восстановления кетонов боргидридом натрия в инертном органичес ком растворителе, приводящая к образованию соответствующих спиртов(3.), Цель изобретения - расширение области средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения новых

2, 16/i-диаминоандростановых производ-10 ных указанной общей формулы 1 соединение общей формулы

59 4

Как правило, ацетилирование промежуточного соединения при получении целевых продуктов общей формулы 1 проводят смесью уксусного ангидрида и уксусной, кислоты в присутствии каталитических количеств хлористого цинка.

Выделение целевых продуктов осуществляют известными приемами - экстракцией и кристаллизацией с использованием инертных органических растворителей,.Пример 1, 2+ Зс(-Эпокси-17-оксо-16 Ъ-(й метилпиперазин)-5с » андростан, 25 г (0,069 моль) 2g 3с, 16, 170(;диэпокси-17-бром-5с андростана растворяют в 170 мп ацетонитрила и к раствору добавляют 20,5 мл (.0,190 моль)

N-gex an nepvp sa,. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. После этого реакционную смесь упаривают в вакууме досуха и остаток растворяют в метиленхлориде. Раствор промывают водой до нейтрального рН и разделяют фазы. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают экстракцией эфиром, кристаллический продукт отфильтровывают и сушат. Получают 20,1 r (76,5Ф) 2d, 3 -,эпокси-17-окси-16)3- (N- метилпиперазин)-Я.-андростана с т.пл. 132- 1.34 С. (Ы.) =+12 1,2 (с=1, хлороформ), Найдено, Ф: С 74,39; Н 9,97;

N 7,12 у О

Вычислено, б: С 74,60; H 9,85; и 7,24.

Йсходный 2с, 3о„ 16(f, 17ф;диэпокси" 17 3-бром-Ы;андростан получают следующим образом.

200 г (0,735 моль) 17-оксо-5 -андрост-2-ена растворяют в 2000 мл этанола и к раствору, добавляют 360 мл триэтиламина и 880 мл 984-ного гидрата гидразина (14,7 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и при сильном перемешивании выливают в 20 л ледяной воды. Выпавший продукт отфильтровывают, триэтиламин промывают водой и продукт сушат над пятиокисью фосфора при комнатной температуре в вакууме. Сырой продукт кристаллизуют

5 1001 из гексана. Получают 185 г (913) 17-гидразон-5а(;андрост-2-ена, с т. пл. 124132 С. (р ) =-98 (c= 1, хлороформ) .

Най,цено, : С 79,42; Н 10,60, N 9,61,, 9%0 числено, -4: С 79,60; H 10,50

N 9,70 °

30 г (0,100 моль) 17-гидразон-5 ;

-андрост-2-ена растворяют в 200 мл безводного пиридина, раствор охлаждают до -10 С. При температуре от 0 до

-10 С добавляют раствор 30 г(,0,168моль)

N-бромсукцинимида в 330 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают до прекращения выделения азота, затем добавляют 3 л 5l-ной охлажденной соляной кислоты. Выпавший продукт экстрагируют 300-400 мл четыреххлористого

@-лерода. Соединенные экстракты сначала промывают до нейтральной (рН 7) реакции 54-ной водной соляной кислотой, затем водой. Промытый раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат упаривают досуха. Маслянистый остаток растирают с 100 мл гексана, выделившийся при этом побочный продукт отфильтровывают . Фильтрат выпаривают досуха, и остаток растирают 3О со смесью этанола и ацетона 9:1 (50 мл), После фильтрования и сушки получают 23,4 г (661) 17-бром-50(.-андроста-2,16-диена с т.пл. 76-779С. (а ) =+71>2 (с=l, хлороформ).

Найдено, : С 71,21, Н 8,15;

Br 23,57

C„9lbB r

Вычислено; 4: С 71,35", Н 8,07;

Br 23,80

Таким же образомиз 17-гидразон-5g-андрост-2-ена и М-иодсукцинимида получают соответственное иодное соединение. Выход 663 17-иод-. о ;андроста-2,16-диена с т.пл. 71-71оС. (a/) =+56,3 (c=l, хлороформ) .

Найдено, В: С 59,52; H 6,90, 3

32,9

C„yNg7 -

Вычислено, Ф: С 59,70, Н 7 07 D

33,13

90 r (0,27 моль) 17-бром-5Ь-андроста-2,16-диена растворяют в 1100 мл хлороформа. При комнатной температуре добавляют 7,23-ный раствор 0,81 мп

М-хлорнадбензойной кислоты (l600 мл) в хлороформе. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в

859 6 течение 24 ч. затем охлаждают до 0"С и промывают сначала при охлаждении льдом, 104-ной водной гидроокисью натрия, затем водой, не содержащей кислоты (рН 7). Фазы разделяют, органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют, Фильтрат выпаривают досуха.

Масляный остаток растирают с 100 мл эфира, фильтруют и отфильтрованный сырой продукт кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 85,7 г (87М 2<4., 36,16< l M.-диэпокси-17Р-бром-5в(,-андростана с т.пл. 160-162 С.

Ы) =+73,5 (c=l, хлорофор ) .

Найдено, Ф: С 61,79, Н 7,20;

Br 21,7

С 9 пВ гО

Вычислено, ь: С 62,00, Н 7,35, Вг 21,80

Таким же образом из 17-иод-Я-андроста-2,16-диена получают с выходом

814 2u, Ы, 162, 1,Ц.-диэпокси-17Р-иод 5-а -андростан.

Пример 2. 2/ Хлор-Ы-,окси"

-17-оксо-16Р-пиперидин-5 -андроста-, на гидрохлорид.

12,5 г (0,034 моль) 2а., 3(, 16а,, 17С -диэпокси-17-бром-5К-андростана растворяют в 85 мл ацетонитрила и добавляют 10 мл (0,1 моль) пиперидина., Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания растворяют в диэтиловом эфире и раствор промывают водой до нейтральной реакции (рН 7), фазы разделяют, из органической фазы

6 -ным эфирным раствором соляной кислоты высаживают продукт в виде гидрохлорида. Его отфильтровывают, про- мывают эфиром и сушат при 60 С в вао кууме. Получают 10,3 г (70,0 ) гидрохлорида 2 -хлор-3о&окси-17-оксо-166-пиперидин-5с рандростана с т. пл.

237-239оС (разл.) °.

Найдено, : С 64,6; Н 9,0, С115,7

Н59О НС1 »

ычислено, Ж: С 64,8;,Н 8,7;

Cl 16,0

Пример 3. Ы., Ы-Эпокси-17(3-окси- 16 5-.(й-метилпиперазин -Я:андростан, 15 г (ч,038 моль) 2а, И-эпокси-.

-17-оксо-16((N -метилпиперазин) .Я-андростана растворяют в смеси 45 мл метиленхлорида и 120 мл метанола и к раствору добавляют при температуре ниже 30 С 12 г (0,31 моль) боргидри7 10018 да натрия. К концу добавления выкристаллизовывается проду кт вос стано аления. Кристаллизационную смесь интенсивно перемешивают в течение 12 ч, затем отгоняют растворитель при пони- 5 женном давлении при температуре ниже

40 С> Остаток обрабатывают водой, кристаллы отфильтровывают, растворяют в хлороформе, раствор сначала промывают 53-ным раствором едкого натра, затем водой до нейтральной реакции, Отделенную органическую фазу сушат сульфатом натрия, Фильтруют и фильтрат упаривают досуха. После перекристаллизации остатка из ацетонитрила получают 11,7 г (77,5 1)

2с ., Зс эпокси-17 рокси-16 5- (N -метилпиперазин -Щ-андростана с т.пл. 149-153 С (oL) =+27,1 (с=1, хлороформ) .

Найдено, 3: С 74,01, Н 10,41;

«Э

Н 7,07 °

ЪН40ъоа

Ьычйслено, i: С 74,20, Н 10, 30; и 7,22

Пример 4. 2 -Хлор-Зс 17Р"диоксин-16(Ç-пип. пазин-Я-андростан.

25 г {0,056 моль) гидрохлорида

2 -хлор-Зд.-окси-17-оксо-16 -пипе-. ридин-Щ;андростана растворяют ЗО в смеси 52 мп метиленхлорида и 125 мл метанола. К раствору при интенсивном перемешивании добавляют 2,75 r (0,069 моль) порошковой гидроокиси натрия, затем при 15-20 C 12,5 г о (0,33 моль) боргидрида натрия. Сразу начинается выпадение продукта.

Содержащий кристаллы раствор перемешивают в течение 5 ч затем продукт отфильтровывают и промывают его Во 4О дой. Маточный раствор упаривают при пониженном давлении при температуре ниже 30 С, остаток растирают о с водой. После фильтрования оставшуюся на фильтре вторую фракцию продук- та промывают водой. Обе фракции соединяют, сушат в вакууме при 50 С и кристаллизуют из ацетона, Получают

20,2 г (88,0ь) 2 хлор-3+, 17Р-диокси-16 -пиперидин-5g-андростана с т.пл. 232-234 С.

Найдено, 1: С 70,0; Н 9,9, С! 8,8. ,1Н, +N

ычислено, >: С 70,3, H 9,7, С! 8,6

Пример 5, 2 - иперидин-16/"

- (N-метилпиперазин) -3at., 17 -диокси"5+ андростан.

14,8 г (0,038 моль) Zest, Зс -эпокси-17 -окси-16Р- (N иетилпиперазин) -.

59 8

5а(;андростана растворяют в смеси

168 мл (1,65 моль) пиперидина и 24 мл воды, Раствор нагревают при 140 С я автоклаве в течение 72 ч затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривания экстрагируют ацетонитрилом и отфильтровывают, Твердое вещество, суспендированное в ацетонитриле, нагревают с обратным холодильником. Затем кристаллический продукт отфильтровывают и сушат. Получают 12,4 r.(69,03) 2 -пиперидин-16+ (N-метилпиперазин)-3oL, 17Р-диокси-5Ы.-андростана с т.пл. 154-156 С. (aL) 1 =+81,5 {c=1, хлороформ).

Найдено, б: С 70,8, H 10,97, N 9,10

1„Н „И о, Н.О.

Вычислено, б: С 71,0; Н 1080;

N 9,26

Пример 6. 2 - (й-метилпиперази н ) -1 6 - пи пе ри ди н- Зс, 1 7р- ди о кси-5o(-андростан.

Это соединение получают по описанной в примере 5 методике из 2 гхлор3, 17 -диокси-16Р-пиперидин-5а(-андростана и N-метилпиперазина с выходом

673. Т,пл . 230-234 С. (.) - =+81,7 (c=1, хлороФорм) ..

Найдено, io .С 70,8; Н 10,70;

N 9>05

С,1-> И О вычислено, 3: С 71,0, H 10,80, 9,26

Пример 7. 2/ Пиперидин-16Р-(N- четилпиперазин)- 33, 17Р-диацетокси-5d.-андростан.

3 г (0,0063 моль) 2Р-пиперидин- 16+ (!- -метилпиперазин)-ЗЫ., 1jp-диокси-Ы.-андростана растворяют в смеси 13 мл уксусного ангидрида и 1 мл уксусной кислоты и к раствору добавляют 0,3 г хлористого цинка. Реакционную смесь перемешивают в течение

l2 ч, затем избыток уксусного ангидрида разлагают добавлением,40 мл воды. Раствор охлаждают до 0-5 С и при этой температуре добавляют

154-ный водный раствор едкого натра до рН 9- 10. Хлопьеобразный осадок сразу экстрагируют эфиром,. Эфирный экстракт промывают насыщенным раствором поваренной соли до нейтральной реакции . После разделения j.àç органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют, фильтрат делают прозрачным с помощью 3 г силикагеля, снова фильтруют и упаривают досуха. Из

9 1001 полученнсго остатка продукт кристаллизуют растиранием с гексаном, отфильтровывают и сушат. Получают 2,6 г (73, 3i) "-P-пиперидин-16Р- (N-метилпиперазин) "3g(, 17 -диацетокси- ;андростана с т.пл. 95-98 С. (оЕ) =+33,9 (c=l, хлороформ)

Найдено, 1: С 71,01, Н 8,87;

N 7,36

,14, О

Вычислено, 4: С 71,20; Н 9,0,, N 7, 4

ll р и м е р 8. 2P-(N-Метилпипера" зин-16Р-пиперидиí-3с „17 ;диацетокси Я-а аэростан, Эт соединение получают по методике примера 7 ацилированием 2P-(N-метилпиперазин)16р-пиперидин- (., 17 -диокси-5фандростана. Выход 72,04, (d)> =+29,4 (с=1, хлороформ), с» Найдено, 4: С 70,9; Н 8,8; N 7,3

ЪЪРь

Вычислено, б: С 71 20; Н9,00 N7,54

Пример 9. Дибромид 2Р-(N- È

-метилпиперидиний) 6 -14,4-диметилпиперазиний -3в ., 17(-диацетокси-Я:

-андростана.

1 r (0,00 18 моль) 2Р -пиперидин

- 16P-(N-метилпиперазин)-Ы, 17Р-ди- зв ацетокси-5 -андростана растворяют в

20 мп ацетона. К раствору добавляют

10 мл 53-ного ацетонового раствора метилбромида. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч. Выпаривают четвертичную соль, отфильтровывают, растирают сначала с ацетоном, затем с эфиром и отфил bTpoBbl BBIQT о Отфильтрованный осадок кипятят с обратным холодильником в ацетоне, затем раствор, содержащий кристаллы охлаждают до комнатной температуры, продукт отфильтровывают и сушат., Получают 1,2 r (87,24) дибромида 2Р- (М-метилпиперидиний ) -16 .- (4, 4-диметилпиперазиний)-3d., 1715-диацетокси-5 {;андростана с т,пл. 260-264 С (разл.)

Найдено, : С 54,81; Н 8,10;

Br 20,51, N 5,40

„ 4 В г01 +0 вычислено, 3: С 55,0; Н 8,24;

Br 20,90, N 9;50.

Пример 10, Дибромид 2Р- (4,4-димет ил пи пер аз иний ) - 16 -, (N-метил пиперидиний) 3о, 17 -диацетокси-5с -.. андростана.

1,3 г (2,34 моль) 2Р-(й-метилпиперазин)-16) -пиперидин-3g(, 17Ð>-ди859 10 ацетокси-5а -.андростана растворяют в смеси 10 мл ацетона и 20 мл ацвтонитрила и к раствору добавляют 32 мл

8,43-ного раствора метилбромида (28 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 9 ч, затем выделяют четвертичную соль, по методике, описанной в пр. мере 9. Получают 1,4 г (78,53) дибромида 2Р 4,4-диметилпиперазин и

" 16$- (N-метилпиперидиний)-3ц, 17f3-диацетокси-Ы-андроствна с.т.п.1. 248252 С (разл.) (4-); =-14,3 (с 1, этанол), Найдено, 3: С 54,75; Н 7,96, N5,42 Вг206

С, Ь 3г +01 Н О

Вычислено, Ф: С 55,00; Н 8,24, и 5,5, Вг 20,9

Пример ll. 2 г (3,6 моль) 2Р

- (N- метил пипер азин ) 16 Р- пиперидин- Ы."

17$ диацетокси-5о -.андростана растворяют в 20 мл ацетона и к раствору добавляют 12 мл 8,44-ного ацетонового раствора и метилбромида (10,6 моль), Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в ечение 16 ч, затем отфильтровывают выпавшую четверти чную сол ь, промы вают ее сначала ацетоном, потом эфиром, экстрагируют ацетоном, отфильтровывают и сушат.

Получают 1,5 г (62,5Ж) бромида 2Р- (4,4-диметилпиперазиний} -16/3-пиперидин — Я, 17 -диацетокси-5С -андростана с т.пл. 234-23 С (разл.), (о() =+12, 8 (с= l, хлороформ)

«Э

Найдено, В: С 61,1; H 8 9 N 5,9;

Вг 11,3

1 BrN>0< Н20

ычислено, 3: С 61,4; Н 8,7, N 6,1

Вг 11,7

Соединения общей формулы 1 оказы вают кур аре подобное, недеполяризирующее нейро"мышечное блокирующее действие, т.е. они ингибируют прохождение нервных раздражителей в мышцах, Эти соеди нения не освобождают ги ст амин, не снижают кровяное давление, не влияют на гормоны, их действие можно нейтрализовать действием неостигмина.

Для определения силы действия и длительности проводят испытания с искусственным дыханием на получивших наркоз кошках. Перонезный нерв раздражают электричеством и регистрируют вызванное взаимное притяжение тибивльных мышц. С помощью внутривен1001 ного введения блокирующих веществ в разных дозах определяют дозу полного связывания взаимного притяжения мышц (EQ ) . .Определяют время между началом действия и полным прекращением нормальной реакции мышц.

Приведенные в таблице данные относятся к дозам полного подавления.

В качестве сравнительного соединения применяют панкуронийбромид. Н,О

;Ж

Соединение лоь мгк/кг

Длительность действия, мин 1$

2P (N-Иетилпиперидиний )-16 - (4, 4-диметилпиперазиний)-3&17(-диацетокси-5 -андростанадибромид

7,2

23.

Из таблицы видно, что предлагаемые соединения в дозах 2,5-4 раза меньших действуют так же, как панкуронийбромид, à длительность их действия при этом всего лишь на 30-403 мен ьше. формул а из обре т ения

Способ получения 2Р, 16 -диаминоандростановых производных общей формулы 1 где R< имеет указанное значение, У -"галоид, например хлора, У - о к си г ру пп а, или У„ и У образуют эпоксигруппу, вводят so взаимодействие с соединением формулы I, в котором Р6 имеет значение, противоположное значению

R6 в соединении формулы IV, ацетизна- л ируют, например, у ксу сным ан гидридом и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли или . при необходимости обрабатывают соединением общей формулы У

$$ Б- г, 0ССН3

5 4

1 » сн,го ю о

2(- 4,4-Диметилпиперази ни и - 16 - (N- метилпипериди ний ), - 3g, 17Р-диацетокси-Я- андростан а ди бр о ми д 4,g

Панкуронийбромид lI 8,0 где R„-R, n и А имеют следующие чения: сли R ®-СН - то R =N= или

Р6- й, R =%, Р =СН -й = или R< +

СН 3 если Р, =СН -М = или Rg

СЧ а

Р2-N R3-Ю HJIH Rf М

859 12

R+ "-.-СН, причем, если R =К -И тоR= Р- +

СН п=0, 1,2, А — анион одноосновной кислоты, или их солей о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы II где х - бром или иод, обрабатывают соединением общей формулы III где Р =СН= -N= или -СН

6 к полученйому соединению при необходимости добавляют галоидводородную кислоту, такую как соляная, полученный промежуточный продукт восстанавливают боргидридом щелочного металла, таким как боргидрид натрия, голученное соединение общей формулы Ф где R С вЂ”,алкил, и выделяют целевой продукт в в иде соли.

1001859

3. Там же, с. 222.

Составитель Ю.Хропов

Редактор Н. Безродная Техред Т. фанта. Корректор И,Шулла

Заказ 1463/78 Тираж 385 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе .

1. Набоковский И.Д. Лекарственные средства. ч. 1. M., "Иедицина", 1972, с. 240-249.

2. Бюлер К, Пирсон Д. Органические синтезы ч. 1. "Мир", 1973, с. с.529.