Изобретение относится к новым производным 4- ((3,4-диалкоксифенил)-алкил)-имидазолидинона общей формулы 1 гд . R вЂ” циклопентильная или бензиль- нан группа.

Новые соединения общей формулы (1) 11 проявляют действие, характеризуемое уменьшением аппетита.

Известно восстановление группы до метиленовой с помощью литийалюминийгидрида t 1), 20

Целью изобретения является синтез новых соединений, обладающих ценными физиологическими свойствами.

Поставленная цель достигается согласно способу получения соединений формулы 1, основанному на известной реакции и заключающемуся в том, что гидантоин общей формулы ll где R имеет указанные значения, восстанавливают литийалюминийгидридом в среде инертного органического растворителя и выделяют целевой продукт, где R вЂ” бензильная группа, или полученное соединение формулы 1, где Rбензильная группа, подвергают каталитическому гидрированию в присутствии палладия на угле с последующим алкилированием циклопентилгалогенидом и выделением целевого продукта, где

R - циклопентильная группа.

Пример 1. 4- ((3-.фенилметокси-4-метоксифенил)-метил)-2-имидазолидинон.

3 10037 ц . ) 5- ((3-Фенилметокси-4-метокси1 фенил)-метилен)-2,4-имидазолидинон.

24,23 г (100 ммоль) 2-фенилметокси-4-метоксибензальдегида и 10,01 г гидантоина (100-ммоль) нагревают в смеси 38 мл безводной уксусной кислоты е l9,5 г безводного ацетата натрия, при встряхивании, при 140 С.

Полученный прозрачный раствор при

158-162 С кипятят 2,5 ч при действии 10 обратного холодильника, затем охлажд пот до 25 С и выливают в 250 млледяной воды. Полученная смола примерно через 30 мин выделяет кристаллы.

Кристаллы отфильтровывают, промывают 1Б дважды 50 мл воды, дважды 50 мл этанола и, в заключение, дважды 50 мл простого эфира.

Получают 14,75 г (45,53) продукта, т.пл. 249-251 С.

Элементный анализ.

Вычислено, ь : С 66,66; Н 4,97;

N 8,64.

С,В Н „ М О (Мол.м. 324,34)

Найдено, .: С 66,33; Н 5,22;

N 8,45. б ° ) 5-1(3-Фенилметокси-4-метоксифенил)-метил)-2,4-имидазолидинон.

34,43 г полученного продукта (100 ммоль), суспендируют в 200 мл

30 воды. К суспензии добавляют 43 мл

10 н. раствора гидрата окиси натрия.

Затем в реакционную смесь при 50 С вносят при перемешивании в течение

45 мин 342 г 2"ь -ной амальгамы натрия, з

Во время добавления температуру выдерживают на уровне 50-58 С, применяя охлаждение льдом. Полученный прозрачный раствор совместно с амальгамой натрия перемешивают дополнительно 45 мин при 50 С. После этого раст" вор декантируют от ртути, ртуть дважды промывают 30 мл воды. Объединенные о водные фазы охлаждают до минус 10 С и затем подкисляют 60 мл концентрированной хлористоводородной кислоты при перемешивании, обращая при этом внимание на то, чтобы температура не превышала +50 С. После 10 мин выдержки выпавшие в осадок кристаллы от- 0 фильтровывают и дважды промывают

100 мл воды. Отфильтрованный продукт растворяют в 350 мл хлороформа и промывают раствором бикарбоната натрия до нейтральной реакции. Раствор вы- 55 сушивают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. К остатку добавляют 300 мл бензола и снова упа56 4 ривают. Остаток после упаривания растирают с 80 мл эфира, после 30 мин выдержки отфильтровывают кристаллы и промывают 30 мл эфира.

Получают 23,62 г (72,4 ) продукта, т.пл. 147-149 С.

Элементный анализ.

Вычислено,б: С 66,25; Н 5,56;

N 8,58.

С в Н О, (Мол.м. 326,35)

Найдено,3: С 66,25; H 5,61; N 8,39

8 ) 4- Г(3-Фенилметокси-4-метоксифенил)-метил)-.2-имидазолидинон.

19,0 г (500 ммоль) литийалюминийгидрида растворяют в 250 мл безводного эфира. К раствору добавляют малыми порциями в течение 30 мин 32,64 г (100 ммоль) продукта, полученного согласно примеру 1о. Во время добавления суспензию кипятят при действии обратного холодильника. Затем к суспензии добавляют при перемешивании в течение 30 мин 250.мл безводного тетрагидрофурана. При добавлении тетрагидрофурана суспензия бурно вскипает и поэтому время от времени должна охлаждаться. По окончании добавления реакционную смесь дополнительно кипятят 30 мин при действии обратного холодильника. Избыточное количество литийалюминийгидрида разлагают при охлаждении посредством добавления

100 мл этилацетата, после чего реакционную смесь при перемешивании выJ ливают в 1200 мл ледяной воды. Смесь подкисляют 200 мл конц. хлористоводородной кислоты, после чего четыре раза экстрагируют 500 мл хлороформа.

Объединенные органические фазы промывают 100 мл воды, высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают в вакууме. К смолообразному остатку добавляют 300 мл бензола и снова выпаривают. Маслообразный остаток смешивают с 100 мл эфира, при этом выпадают кристаллы, которые после 30 мин выдержки отфильтровывают и дважды промывают 50 мл эфира ° (Получают 26,03 г продукта (83,44), т.пл, 154- 157 С (после перекристаллизации из изопропанола продукт имеет т.пл. 156- 158 C).

Элементный анализ.

Вычислено,Ф: С 69,21; Н 6,45; и 8,97, С,,В H „И О ъ (Мол.м. 312 37)

Найдено,Ф: С 69,28; Н 6,58; и 8,85

5,l 0037

Пример 2. 4- (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил) -метил)-2-имидазолидинон.

O ) 3-Циклопентилокси-4-метоксибензальдегид. 5

15,22 г (100 ммоль) изованилина растворяют в 125 мл диметилсульфоксида. К раствору добавляют 27 г безводного порошкообразного карбоната калия. Суспензию перемешивают при 60 С

30 мин, затем в течение 1 ч добавляют

12,9 мл (120 ммоль) циклопентилбромида, причем температуру выдерживают на уровне 60 С. При этой температуре суспензию перемешивают еще 8 ч, затем охлаждают до 25ОС и-выливают B 500 мл воды. Водную эмульсию 4 раза экстрагируют 10 мл эфира. Объединенные эфирные фазы дважды промывают в 20 мл н. раствора гидрата окиси натрия, 20 высушивают над безводным сульфатом магния и упаривают. Остаток смешивают с 100 мл бензола и снова упаривают.. Оставшееся масло фракционируют в вакууме., 25

Получают 20,65 г (94,0/) продукта, т.кип. 136- 138 С (0,01 мм рт.cT.).

Элементный анализ.

Вычислено, i С 70,89; Н 7,32

С,, Н Оз (Мол.м. 220,28)

Найдено,Ж: С 70,78; H 7 27 б ) 5- (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-метилен)-2,4-имидазолидиндион.

22,03 г (100 ммоль) полученного

35 продукта (пример 2с1) подвергают ре.акции обмена с 10,01 г (100 ммоль) гидантоина аналогично примеру let

Получают 13,95 r (46,1i) продукта, т.пл. 223-225 С.

Элементный анализ.

Вычислено,4: С 63,57; Н 6,00; и 9,26

Сь Н в и 04 (Мол.м. 302, 33)

Найденов; С 63,15; H 5 93 N 9,15

4 ) 5- 1,(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-метил -2,4-имидазолидиндион.

Исходят из 30,23 г (100 ммоль) полученного продукта (пример 2Б) и работают аналогично примеру 1б.

Получают 20,82 r (68,53) продукта, 50 т.пл. 149- 151

Элементный анализ.

Вычислено,<: С 63,14; Н 6,62;

М 9 20

С 6 Н2ой204. (Мол.м. 304,35)

Найдено,i: С 63,15; H 6,74; N 9,05 ) 4- 1.(3-Циклопентинокси-4-метоксифенил)-метил1-2-имидазолидинона.

56 6

Исходят из 30,43 г (100 ммоль) полученного продукта (пример 2 ) и работают аналогично примеру 14.

Получают 21,05 г (72,5,) продукта, т.пл. 110-113 C (после перекристаллио зации из ацетона т.пл. 115-116 С).

Элементный анализ.

Вычислено,4: С 66,18; Н 7,64;

N 9,65

С е Н 2 И20 (Мол.м. 290,3?)

Найдено,б: С 66,10; Н 7,80; N 9,62

Пример 3Q ) 4- (;(3-Окси-4-метоксифенил)-метил)-2-имидазолидинон.

31,24 г (100 ммоль) продукта, полученного аналогично примеру 14, растворяют в смеси 300 мл тетрагидрофурана и 150 мл метанола при температуре кипения. Раствор гидрируют в присутствии 3 г 10 -ного палладия на активированном угле при 40-45 С (в течение 75 мин потребляется 100 ммоль водорода). Катализатор отфильтровывают и трижды промывают смесью 100 мл хлороформа и 100 мл метанола при температуре кипения. Фильтрат объединяют с промывной жидкостью и упаривают.

К остатку после упаривания добавляют

300 мл бензола и продолжают упаривание. Остаток смешивают с l00 мл эфира, выделившиеся кристаллы после

30 мин выдержки отфильтровывают и промывают 50 мл эфира.

Получают 20,38 г (91,53) продуко та т. пл. l 92-202 С (после перекристаллизации из метанола 206-208 С). д ) 4- (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-метил1-2-имидазолидинон.

27,22 г (100 ммоль) полученного продукта (пример 30) растворяют в

220 мл диметилсульфоксида. К раствору добавляют 27 г порошкообразного безводного карбоната калия. Суспензию перемешивают при 60 С 30 мин.

Затем в течение 60 мин прибавляют

12,9 г (120 ммоль) циклопентилбромида, причем температуру выдерживают на уровне 60 С. Далее суспензию перемешивают дополнительно 20 ч при 60 С, охлаждают до 2. С и выливают в 800 мл воды. Водную эмульсию экстрагируют

4 раза по 400 мл хлороформа. Объединенные органические фазы дважды промывают 50 мл 1 н. раствора гидрата окиси натрия, высушивают над безводным сульфатом магния, затем упаривают, Маслообразный остаток смешивают с

200 мл бензола и вновь упаривают. Ос1003756 таток после упаривания смешивают с

150 мл эфира, выпавший кристаллический продукт после 30 мин выдержки отфильтровывают и промывают 50 мл эфира., 5

Получают 21,30 г (73,44) продукта, т.пл. 104- 107 С (после перекристаллизации из ацетона 115-116 С). Продукт на основании присущих ему физических показателей идентичен продукту, полученному согласно примеру 16

Пример 4. Получение лечебного препарата.

Таблетки, пригодные для приема внутрь через рот и служащие фармацевтическим целям, содержащие по 10 мг биологически-активного вещества, имеют следующий состав, г:

4-((3-Циклопентилокси. го

-4-метоксифенил)-метил )-2-имидазолидинон 0,010

Крахмал пшеничный 0,042

Смертельная .доза LD p (через рот), мг/кг

Терапевтический индекс

5Р (через рот), мг/кг

Соединение!

Крысы Мыши

7,6

5,0

25,8

Д-Амфетамин

Мазиндол

106

9,7

250

7,5

138

170-290

20,3 фенфлюрамин

Хлорфентермин

100 (Внутрибрюшинно)

250

30,0

12,5

375

760

72,5

2050

10 5

680 (Внутрибрюшинно) Х:ED вЂ” такая доза (при введении через рот), при которой крысы после

24 ч голодания в течение 5 ч поедают половинное количество корма в срав50 нении с контрольными, или же прирост их веса становится наполовину меньО шим, чем у кочтрольных крыс.

Из данных таблицы следует, что соединение la общей формулы 1 проявляет лучшее понижающее аппетит дейст55 вие в сравнении с известными соединениями с таким же направлением действия. Терапевтический индекс данного соединения оказался лучшим, чем у наД-Амфетин, Атедрон, Бензедрин, Д-С -Метилбензолэтанамин-сульфат.

Мазиндол (Сандоз), санорекс, теренак: 5-(4-хлорфенил)-2,5-дигидро-.3Н-имидазо (2,1-СЦ -изоиндол-ол. фенфлюрамин (Сервье): пондеракс, пондерал, пондимин: 0L-N-этил- -метил-3-(трифторметил)-бензоэтанамин-гидрохлорид.

Хлорфентермин (Уорнер-Ламберт), пре-сат, дезопимонд(.,о(-диметил-4-хлор-бензоэтанамин-гидрохлорид. 10:(4- (3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-метил)-2-имидазолйдинон.

Молочный сахар 0,037

Карбоксиметилцеллюлоза 0,006

Тальк 0,005

Средний вес одной таблетки составляет 0,100 г.

Понижающее аппетит действие исследуют на крысах вида "CFY" следующим образом.

Подопытных животных лишают корма на 24 ч, затем дают через рот соединения и спустя полчаса после этого дают корм до полного насыщения. Изме= ряют количество принятого корма в последующие 5 ч. Определяют также изменение веса животных и съеденное ими количество твердого, гранулированного корма, соответственно осахаренного молока или картофельных хлопьев, затем по полученным данным выясняют значение показателя ED-50.

Полученные результаты представлены

s таблице.

1003756 10 где R - циклопентильная или бензильная группа, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что гидантоин общей формулы

0(Н, 08

Источники информации, 30 принятые во внимание при экспертизе

Составитель Г. Жукова .Редактор Н. Гунько Техред A.Äö Корректор С. Шекмар

Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, N-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1608/49

Филиал ППП "Пат ент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 илучшего известного средства для уменьшения аппетита.

Известные в настоящее время препа раты для ослабления аппетита являются почти без исключения психостимулирующими соединениями. Вопреки этому, предлагаемые соединения обладают слабо выраженным успокаивающим действием и незначительной способностью понижать кровяное давление. Такое благоприятное побочное действие допускает выгодное .терапевтическое применение..

Предлагаемые соединения могут вводиться в состав фармацевтических рецептур, причем производные 4- j(3,4-диалкокси фенил)-алкил"1-2-имидазолидинона общей формулы могут перерабатываться в виде лекарственных препаратов совместно с применением нетоксичных, переносимых в физиологическом отношении, 2О .инертных разбавителей и/или носителей обычно для фармацевтической промышленности.

Суточная доза соединений новорожденного составляет 10-50 мг.. 25

Формула изобретения

Способ получения 4-замещенных производных имидазолидин-2-онаобщей формулы где R имеет указанное значение, восстанавливают литийалюминийгидридом в среде инертного органическоГо растворителя и выделяют целевой про- дукт, где R вЂ” бензильная группа .или полученное соединение формулы где R вЂ” бензильная группа, подвергают каталитическому гидрированию в присутствии палладия на угле с последующим алкилированием циклопентилгалогенидом и выделением целевого продукта, где R вЂ”циклопентильная группа

1. Гейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов. M., Изд-во Иностранная литература, 1959, с. 855 и далее.