Способ получения 3-амино-5-трет.бутилизоксазола

 

О П И С А Н И Е > ооз757

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Рес у

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 21 02.79 (21) 2734110/23-04 (5I) М. Кл. б

С 07 D 261/14 (23) Приоритет - . (З2) (З1) 880266 (ЗЗ)

967342

Опубликовано 07.03.83, 22.02.78

07. 12. 78

США

Госудлрстеенай квинтет

СССР ло лелем - нэебретеннй н открытий

Бюллетень М 9 (БВ) УДК 547.. 786. 1. 07

{088.8) Дата опубликования описания 10.03.83

Я/1 °) ( (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кеннет Вэйн Бероу младший и Ричард

{США) И ностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" (США (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АИИНО-5-ТРЕТ-БУТИЛИЗОКСАЗОЛА

Изобретение относится к способам получения 3-амино-5-трет-бутилизоксазола, который используется в качестве полупродукта в синтезе производных изоксазола, обладающих гербицидной активностью.

Известен способ получения производных 3-аминоизоксазола формулы где R - С„-С алкил, т5 взаимодействием нитрила формулы

R - -С ==С- CNi {11) где R имеет указанные значения., с солянокислым гидроксиламином в среде растворителя, например, водного этанола, в присутствии гидроокиси щелочного металла при комнатной температуре.

Выход целевых продуктов составляет 54-71 Конкретный пример на получение 5-трет-бутилпроизводного 3-аминоизоксазола отсутствует 1 ).

Недостатком известного способа является то, что в качестве исходного продукта в нем используют ацетиленовый нитрил, являющийся трурчосинтезируемым и дорогим продуктом.

Целью изобретения является упрощение и удешевление процесса.

Эта цель достигается способом получения З-амино-5-трет-бутилизоксазола, который заключается в том,. что пивалоилацетонитрил подвергают взаимодействию с солянокислым гидроксиламином в водно-этанольной среде в:присутствии щелочи при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником при рН от 6,0 до 7,0.

Предпочтительно процесс ведут при рН от 6,2 до 6,5.

В качестве щелочи используют гидроокись лития или едкий натр.

Время реакции при температуре дефлегмирования реакционной смеги из757

3 1003 меняется от 1 до 24 ч, в предпочтительном варианте от 7 до 22 ч, при чем последняя область изменения времени реакции обеспечивает в общем случае оптимальные выходы 3-аминоS

-5-трет-бутилизоксазола. Оптимально растворитель состоит из этанола и воды в пропорции от 95:5 до 42:58 (этанол-вода).

При добавлении солянокислого гид- 1р роксиламина в реакционную смесь оказывается, что предпочтительно быстрое добавление этого соединения. Наилучшие результаты получают при до бавлении водного раствора солянокислого гидроксиламина в щелочной раствор пивалоилацетонитрила, а затем, в течение первых 15-30 мин," необходимо обеспечить величину рН в области от 6,0 до 7,0, в предпочтительном варианте от 6,2 до 6,5. Такое тщательное регулированйе величины рН реакционной смеси является важным моментом для получения максимального выхода 3-амино-5-трет-бутилизоксазо" ф5 ла, так как реакция весьма чувствительна к значению рН. При рН ниже

5,0 в результате в качестве основного продукта получается соединение изоксазолона. При более высоких зна- щ чениях рН, т.е. при рН выше 8,0 образуются неприемлемо большие количества 5-амино-3-трет-бутилизоксазола по сравнению с выходом искомого

-амино-5-(трет-бутил)-,изоксазола.

Начиная с рН 7,0 отношение искомого

3-аминосоединения к 5-аминосоединению не совсем благоприятное.

Такое тщательное регулирование величины рН осуществляется в течение первых 6 ч с начала реакции между солянокислым гидроксиламином и пивалоилацетонитрилом.

Наиболее эффективным способом выделения целевого продукта является кристаллизация З-аминоизомера, кото45 рый остается после удаления под вакуумом растворителя без применения тепла. Хотя можно получить 3-амино" изомер из реакционной смеси при по« мощи изменения рН или вызывая кристаллизацию при помощи .более низких температур, или добавлением хлорида натрия; все эти методы приводят к выходу искомого 3-амино-5-трет-бутилизоксазола в менее чистом виде.

Исходный пивалоилацетонитрил получают взаимодействием низшего ал кильного сложного эфира, например, 4 метилпивалата, с ацетонитрилом в присутствии основания, например гидрида натрия, в присутствии растворителя в атмосфере азота при температуре дефлегмирования реакционной смеси в течение времени, достаточного для полного завершения реакции. К другим основаниям, которые можно использовать в этой реакции, относятся этилат натрия и метилат натрия. К соответствующим растворителям.относятся тетрагидрофуран, простой эфир, толуол, этанол и метанол. Реакция полностью завершается в течение примерно 7 ч, хотя можно использовать и более продолжительное время дефлегмирования, например до примерно 24 ч. На последней стадии завершения реакции реакционную смесь концентрируют под вакуумом с целью удаления растворителя, добавляют воду и водную смесь подкисляют, например при помощи водного раствора соляной кислоты. Искомый исходный пивалоилацетонитрил выпадает из кислого раствора в осадок; осадок отфильтровывают и сушат.

Пример 1. Получение исходного пивалоилацетонитрила.

В колбу емкостью 1 л в атмосфере сухого азота помещают 26,4 г 503 дисперсии в масле гидрида натрия вместе с 240 мл сухого тетрагидрофурана. В то время, как. смесь поддерживается при температуре дефлегмирования, в нее по каплям в течение примерно 1 ч.добарляют смесь 40,6 г метилпивалата и 22,6 г ацетонитрила в

40 мл сухого,тетрагидрофурана. После того, как добавление завершено, смесь поддерживают при температуре дефлегмирования в течение ночи. Далее реакционную смесь обрабатывают под вакуумом, при этом выпаривается часть тетрагидрофурана, а оставшийся раствор растворяют в примерно 300 мл воды. Полученную водную смесь подкисляют до рН примерно 4 с использованием концентрированного водного раствора соляной кислоты..Остаток тетрагидрофурана затем удаляют с использованием роторного испарителя. Затем твердый остаток, который при этом образуется, выделяют фильтрованием и превращают в шламм в 150 мл гексана, с тем, чтобы удалить минеральное масло. Кристаллы выделяют фильтрованием и сушат. Кристаллы имеют точку плавления примерно 57-59 С и идентифицио

57 6 чение ночи и по завершении 22 ч реакционного времени рН 7,3. Реакционную смесь охлаждают, а этанол удаляют под вакуумом. Твердый материал отделяют фильтрованием и сушат. Его вес составляет 18,9 г, точка плавления 103105 С, в результате исследования при о помощи парофазной хроматографии установлено, что продукт содержит 91,23

3-амино-5-трет-бутилизоксаэола и

5,23 5-амино-3-трет-бутилизоксаэола.

Выход искомого иэомера составляет 563.

Пример 4. Получение 3-амино-5-трет-бутилизоксазола..

В колбу с круглым дном емкостью

100 мл помещают 2 г пивалоилацетонитрила, 0,64 r гидрата окиси натрия, 35 мл. воды и 25 мл этанола. Смесь на, гревают до температуры дефлегмирования, при этом рН составляетс8,9. За,тем медленно добавляют водный раствор 1,0 r хлоргидрата гидроксиламина.

После завершения добавления рН 6,3.

Затем рН реакционной смеси доводят до 6,5. Спустя 1 ч рН составляет

6,3, затем рН снова доводят до 6,5.

Спустя 2 ч определяют pal, которое составляет 7,0, его снова доводят до

6,5. Спустя 3 и 4 ч рН составляет

6,5. Далее реакционную смесь дефлегмируют в течение ночи и на следующее утро рН составляет 6,1. Этанол удаляют при помощи роторного испарителя, а желтый твердый материал выпа:дает в осадок. Этот твердый материал ,выделяют фильтрованием и сушат. Его вес составляет 1,1 г и при помощи парофазной хроматографии установлено, что он содержит 94,23 3-амино-5-трет-бутилиэоксазола и 3,74 5-амино-3-трет-бутилизоксазола. Продукт имеет точку плавления 103"105 C.

Выход искомого изомера составляет

13,63.

Пример 5. Получение 3-амино-5-трет-бутилизоксазола.

В колбу с круглым дном емкостью

100 мл помещают 2 г пивалоилацетонитрила, 0,64 г гидрата окиси натрия, 35 мл воды и 25 мл этанола. Смесь нагревают до температуры дефлегмирования. рН смеси составляет 8,6. Затем по каплям добавляют 1,1 г хлоргидрата гидроксиламина в 15 мл воды.

В конце стадии добавления рН реакционной смеси составляет 5,1. Затем рН реакционной смеси доводят до 7,0.

Спустя 1 ч определяют рН, которое равно примерно 7,6; снова рН доводят до

5 10037 руют как пивалоилацетонитрил. Воход

36,3 r (833).

Пример 2. Получение 3-амино-5-(трет-бутил)-изоксазола.

В 3-горлую колбу с круглым дном

- емкостью 1 л помещают 30 r пивалоилацетонитрила, 13,5 г гидрата окиси лития, 394 мл воды и 281 мл этанола.

Смесь нагревают до температуры дефлегмирования, а затем в нее добав- 1О ляют в течение 10 мин 94 мл водного раствора 22,2 г солянокислого гидроксиламина рН реакционной смеси после того, как добавление завершено, составляет примерно 7,3. Затем эна- iS чение рН доводят до рН 6,7 с использованием концентрированной соляной кислоты. Спустя 30 мин рН 6,1. Спустя 1 ч рН составляет 6,3. Далее .рН определяют снова спустя 2 и 3 ч после 20 завершения добавления, при этом рН в эти моменты составляет 6,6. Повторное определение рН через 4, 5 и 6 ч показало, что рН равно 6,7. Далее смесь дефлегмируют. в течение ночи. 2S

На следующее утро рН составляет 6,8.

Реакцйонную смесь охлаждают и этанол удаляют из смеси на роторном испарителе при комнатной температуре. Твердый остаток отделяют фильтрованием 3Е и сушат. его вес составляет 18,65 r и при помощи парофазной хроматографии установлено, что продукт содер жит 973 искомого 3-амино-5-"трет-бутилизоксазола и 1 63 5-амино-3-трет-

1 3S

-бутилизоксазола. Выход искомого изомера составляет 523.

Пример 3. Получение .3-амино-5-трет-бутилизоксазола.

В этом примере в качестве основания вместо гидрата окиси лития используют гидрат окиси натрия.

B 3-горлую колбу с круглым дном помещают 30 г пивалоилацетонитрила, 12,8 г гидрата окиси натрия, 394 г воды и 281 мл этанола. Эту смесь нагревают до температуры дефлегмирования, а затем в нее добавляют в течение примерно 10 мин водный раствор

22,2 г хлоргидрата гидроксиламина. рН реакционной смеси после того, как

30 добавление завершено, составляет 6,4.

Через 30 мин рН равно 6,5. Через 1 и 1/2 ч рН составляет 6,8, а через

2 ч 7,0. Затеи рН доводят до 6,2 добавлением концентрированного раствора соляной кислоты. Спустя еще 3 ч рН составляет 6,6. Реакционную смесь поддерживают при дефлегмировании в те7 100

7,0. Спустя 2 ч определяют рН, которое равно 6,9; снова рН доводят до

7,0. Спустя 3 ч определяют рН, которое равно 7,5; снова рН доводят до

7,0. Спустя 4 ч определяют рН, которое равно 6,8; его доводят до 7 0.

Реакционную смесь дефлегмируют в течение ночи и на следующее утро рН составляет 6,3; вновь рН доводят до

7,0. Этанольный растворитель выпари- 39 вают с использованием роторного испарителя, при этом в осадок выпадает желтый твердый материал. Твердый материал выделяют фильтрованием и сушат. Его вес составляет 1,1 г, а точ- 15 ка плавления 101-104 С. При помощи парофазовой хроматографии установлено, что продукт содержит 92,63 3-амино-5-трет-бутилизоксазола и 43 5-амино-3-трет-бутилизоксазола. Выход ис- щ комого изомера составляет 72,93.

Пример 6. Получение 3-амино-5-трет-бутилизоксазола.

В колбу с круглым дном емкостью

100 мл помещают 2,0 г пивалоилацето- И нитрила, 0,64 г гидрата окиси натрия, 17,5 мл воды и 12,5 мл этанола. Эту смесь нагревают до температуры дефлегмирования и в нее по каплям добавляют водный раствор 1,1 г хлоргид" щ рата гидроксиламина. После завершения добавления рН равно 7,2. Затем величину рН доводят до 6,3 при помощи EOi-ного водного раствора соляной кислоты. Спустя 1 ч рН 7,0, его снова

35 доводят до 6,5 при помощи 104-ного раствора соляной кислоты. Спустя 2 ч рН составляет 6,8. Спустя 3 ч рН составляет 6,9. Спустя 3 и 1/2 ч рН

6,5. Реакционную смесь далее дефлегмируют в течение ночи и на следующее утро. рН составляет 6,8. Реакционную смесь концентрируют при помощи роторного испарителя, а твердый материал выпадает в осадок, осадок выделяют и сушат. Его вес составляет 1,3 г, точка плавления 103-104 С. При помощи парофазовой хроматографии установлено, что продукт содержит 90,683 3-амино-5-трет-бутилизоксазола и 6,683

5-амино-3-трет-бутилизоксазола. Выход искомого изомера составляет 65;93.

П р и и е р 7. Получение 3-амино-5-трет-бутилизоксазола.

В 3-хгорлую колбу с круглым дном емкостью 100 мл помещают 2 г пивалоилацетонитрила, 25 мл этанола и

10 мл воды. Смесь нагревают до температуры дефлегмирования, при этом в

3757 8 нее добавляют раствор 0,89 r гидрата окиси лития и 1,5 г хлоргидрата гидроксиламина в 25 мл воды ° После.стадии добавления рН реакционной смеси составляет 7,2, его доводят до примерно 6,8 при помощи рнцентрированного водного раствора соляной кислоты. Спустя 30 мин рН равно 6,0 ; рН доводят до 6,5 с использованием водного раствора гидрата окиси лития.

Спустя E ч рН равно 6,2, его снова доводят до 6,8 при помощи водного раствора гидрата окиси лития. Спустя 1,5 ч рН равно.6,6. Спустя 2 ч рН равно 6,7. Спустя 2 и 1/2 ч рН равно 6,8. Спустя 3 ч рН равно 7,0; снова рН доводят до 6,5 при помощи концентрированного водного раствора соляной кислоты. Спустя 20 ч рН составляет 7,0. Реакционную смесь охлаждают и этанол выпаривают при помощи роторного испарителя. Твердое вещество выпадает в осадок, его выделяют фильтрованием и сушат. Его вес составляет 1,4 г, точка плавления

105- 106 С. При помощи парофазовой хроматографии установлено, что продукт содержит 98 5i 3-амино-5-трет-

-бутилизоксазола и 13 5-амино-3-трет-бутилизоксазола. Выход искомого изомера составляет 62,53.

Пример 8. Получение 3-амино-5-трет-бутилизоксазола.

В 3-хгорлую колбу с круглым дном емкостью в 100 мл помещают 2 r пивалоилацетонитрила,0,64 г гидрата окиси натрия, 35 мл воды и 12,5 мл этанола. Смесь нагревают до температуры дефлегмирования и в нее добавляют водный раствор 1,1 г хлоргидрата гидроксиламина. В конце стадии добавления рН составляет 6,0. Спустя 1 ч рН равно 6,3, спустя 2 ч - 6,7, а спустя 3 ч - 6,5. На следующее утро, после дефлегмирования реакционной смеси в течение ночи рН составляет примерно 7,2. Этанол удаляют под вакуумом при помощи роторного испарителя. Твердый остаток отделяют фильтрованием и сушат. Его точка плавления составляет 105- 106 С. Вес 1, 1 г. При помощи парофазовой хроматографии установлено, что продукт содержит

92,493 3-амина-5-трет-бутилизоксазола и 4,673 5-амино-3-трет-бутилизоксазола. Выход искомого изомера равен

60,73.

П р и и е р 9, Получение 3-амино-5-трет-бутилизоксазола.

Формула изобретения

Составитель 3. Латыпова

Редактор Н. Рогулич Техред A. Бабинец Корректор С. Шекмар

Заказ 1608/49

Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений.и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

9 1003

В 3-горлуюколбу с круглым дномемкостью 100 мл помещают 2 пивалоилацетонитрила, 0,9 г гидрата окиси калия, 25 мл этанола и 35 мл воды. Смесь нагревают до температуры дефлегмирования и в нее добавляют водный раствор хлоргидрата гидроксиламина. После того, как добавление закончено, смесь имеет рН 5,6. рН быстро доводят до

6,2 добавлением насыщенного водного 30 раствора бикарбоната натрия. рН реакционной смеси спустя 1 ч составляет 6, 3, спустя 2 ч — 6,4, а спустя

3 ч — 6,5. Далее реакционную смесь дефлегмируют в течение ночи и на 1$ следующее утро рН составляет 6,8. Реакционную смесь охлаждают и этанол выпаривают при помощи роторного испарителя. Белое твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат. Вес твер- 26 дого материала составляет 8,8 г; при помощи парофазовой хроматографии установлено, что продукт содержит 91,9

3-амино-5-трет-бутилизоксазола и

5,И 5-амино-3-трет-бутилизоксазола. 2$

Выход искомого изомера составляет

48 .

Пример 10. Получение 3-амино-5-трет-бутилизоксазола.

В 3-горлую колбу с круглым дном р емкостью в 100 мл помещают 2 r пивалоилацетонитрила в 25 мл этанола. В эту смесь быстро добавляют раствор

1,1 г хлоргидрата гидроксиламина в

l5 мл воды. рН реакционной смеси доводят до 7,0 при помощи 103-ного водного раствора бикарбоната натрия, затем смесь нагревают до температуры дефлегмирования. Спустя 1 ч рН составляет 8,6, при этом рН доводят до

7,0 при помощи концентрированного раствора соляной кислоты. Спустя 2 ч рН составляет 8,5, снова. рН доводят до 7,0. Через 3 ч рН составляет 8,0;. рН доводят до 6,7. Далее смесь дефлегмируют в течение ночи. На следующее утро рН составляет 7,2, снова

757 10 рН доводят до 7. Реакционную смесь охлаждают и этанол выпаривают при помощи роторного испарителя. Оставшуюся смесь фильтруют и полученный при этом твердый остаток сушат. Твердое вещество имеет точку плавления

105-106 С, его вес составляет 0,7 г.

При помощи парофазовой хроматографии установлено, что полученный продукт содержит 93ь 3-амино-5-трет-бутилизоксазола и 5,63 5-амино-3-трет-бутилизоксазола. Выход искомого изо мера составляет 31ь.

1. Способ получения 3-амино-5-трет-бутилизоксазола взаимодействием нитрила с солянокислым гидроксиламином в водно-этанольной среде в присутствии щелочи, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью упрощения и удешевления процесса, в качестве нитрила используют пивалоилацетонитрил и процесс ведут при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником при рН от 6,0 до 7,0.

2, Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс ведут при рН от 6,2 до 6,5.

3. Способ по и. 1, о т л и ч à loшийся тем, что в качестве щелочи используют гидроокись лития или едкий натр.

Приоритет по пунктам:

22.02.78 - по пп ° 1-3, примеры 1-8 °

07.12.78 - по пп. 1-3, примеры 9 и 10.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент Швейцарии N 469730, кл. С 07 d 85/22, опублик. 1972 (прототип).