Этиленамид @ -диэтиленамидотиофосфонилиминотрихлоруксусной кислоты,обладающий противоопухолевой активностью

 

Этиленамид N-диэтиленамидотио- Фосфонилйминотрихлоруксусной кислоты формулы l/-tH. CCl3-C N-rv Иг Б N Шг . $ (Л обладающий противоопухолевой активностью .

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHGMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ..снъ

8 и Z CH2, С1з С-= . си

1 СН сн — си

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2571493/23-04 (22) 24.01.78 (46) 30.11.85. Бюл., Р 44 (71) Институт органической химии

АН Украинской ССР (72) В.Я. Семений, Г.Ф. Солодущенко и А.И. Кутовой (53) 547.26 118(088.8) (56) Переводчикова Н.И. Клиническая химиотерапия опухолевых заболеваний, М., "Медицина", 1976, с, 41.

Родионов П.В., Сологуб П.Я. Противоопухолевый препарат бензотеф.

Киев, "Вища школа", 1973, с. 41-42.

Физиологически активные вещества, Сборник. Киев, "Наукова думка", 1976, И 8, с. 15-18.

„.Я0„„1004397 A @4 С 07 F 9/24, С 07 F 9!56

А э1 К 31/66 (54 ) ЭТИЛЕНАИИД N-ДИЭТИЛЕНАМИДОТИОФОСФОНИЛИМИНОТРИХЛОРУКСУСНОЙ КИСЛО, Tb1, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ

АКТИВНОСТЬЮ. (57) Этиленамид Н-диэтиленамидотиофосфонилиминотрихлоруксусной кислоты формулы обладающий противоопухолевой активностью, 1004397

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новому этиленамиду N-диэтиленамидотиофосфонилиминотрихлоруксусной кислоты формулы 5, СН

СН

Б сс,— с=и — p 7.

N . N

1 X Гент н сн;сн, 10 обладающему противоопухолевой актив" ностью, .который может найти применение в медицине.

Известен противоопухолевый препарат, применяемый в настоящее время в клиниках, тиотеф формулы

20

О !! СН

CgHg — С-ЗН вЂ” Р- Ъ,1

И CH 2

Однако этот препарат также имеет высокую токсичность (для мышей токсичность ЛД 35 мг/кг).

Наиболее близким структурным аналогом описываемого соединения, обладающим противоопухолевой активностью является этиленамид й-диэтиленамидофосфонилиминотрихлоруксусной кислоты — трибласт формулы

r СНЪ

СС1 -С=N P- N

N сн г

Ь

Г сн — сн, 50

Однако известный препарат имеет токсичность 41 мг/кг.

-Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается этиленамидом N-диэтиленамидотиоНедостатком данного препарата является его высокая токсичность (например для мьпней ЛД = 16,5 мг/

/кг).

Известен противоопухолевый пре30 парат бензотеф формулы фосфонилиминотрихлоруксусной кислоты формулы (T.), обладающим противоопухолевой активностью.

Зтиленамид 11-диэтиленамидотиофосфонилиминотрихлоруксусной кислоты (тиотрибласт) получают путем взаимодействия хлорангидрида N-дихлортиофосфонилиминотрихлоруксусной кислоты с .этиленимином в присутствии триэтиленамина в среде бензола.

Пример. Получение этиленамида 11-диэтиленамидотиофосфонилиминотрихлоруксусной кислоты.

В четырехгорлый реактор с мешалкой, термометром, обратным холодильником и капельной воронкой помещают

7,5 r э тTиH л еeнHиHмMиHнHа,, 1177,0 r триэтиламина и 250 мл абсолютного бензола °

К охлажденному до 0-5 С раствору при о этой хе температуре при интенсивном перемешивании в течение 1 ч прибавляют из капельной воронки раствор

17,3 г хлорангидрида N-дихлортиофосфонилиминотрихлоруксусной кислоты в 200 мл абсолютного бензола.

После этого реакционную смесь перео мешивают еще 2 ч при 20-25 С и оставляют на ночь. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом. Бензольный раствор упаривают при 20-40 С о в вакууме водоструйного насоса, затем выдерживают 1 ч в вакууме масляного насоса. В остатке — светложелтая прозрачная жидкость, которая постепенно кристаллизуется. Кристаллы отделяют, и кристаллизуют этиленамид N-диэтиленамидотиофосфонилимидотрихлоруксусной кислоты из смеси гексан — ацетон (1:S).

Выход 5,6 г (31X), т.пл. 137138 С (с разложением).

При нагревании выше температуры плавления вещество постепенно темнеет и при темнературе 165-170 С о, взрывоподобно разлагается, Найдено, Е: N 16,37; 16,54;

S 9,71; 9,67.

Вычислено, X: N 16,82; S 9,62.

В ИК-спектре вещества имеется интенсивное поглощение: в области

942 см и 1272 см 1, принадлежащее соответственно пульсационным и несимметричным колебаниям этиленимин-1 ных колец, в области 515 см, при.надлежащее связи Р=Б, а также в of>ласти 1623 см,принадлежащее С=всвязи.

В табл. представлены данные по токсичности нового препарата

Таблица 1

42 (38-46 ) Трибласт

Тиотрибласт

220 (210-250) Бензотеф

Тиотеф

35 (25,5-59,5) 16,5 (12,1-22,4) 25

Кариинома

Эрлиха

92,6

33,3

13,4

52,9

Саркома 37 97,2

НК/ЛИ 90,0

Лимфома 5178 62,0

35,5

27,3

l0,0 6,2

2,6

Составитель

Редактор П. Горькова Техред Ч.Пароцай Корректор Л.Пилипенко

Заказ 7041/4 Тираж 353 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 тиотрибласта в сравнении с известными препаратами.

Как видно из табл. 1, тиотрибласт обладает значительно меньшей токсичностью, чем тиотеф, бензотеф и трибласт. Уменьшение, токсичности связано с заменой атома кислорода у фосфора на атом серы.

Противоопухолевую активность соединения формулы (1) изучают на бе004397 4 лых беспородных мышах весом 22-24 r, Используют 4 штамма асцитических опухолей: карционому Эрлиха, саркому 37, лимфому 5178, HK/ЛИ. Нативную 6-7-дневную асцитическую жидкость разводят стерильным физиологическим раствором 1:10 и вводят внутрибрюшинно в объеме 0,5 мл.

Исследуемое вещество вводят под10 кожно в дозе /10 от ЛД . Лечить

-мышей начинают на следующий день после прививки опухоли. На седьмыевосьмые сутки мьппей забивают. Отсасывают асцитическую жидкость, оп1 ределяют ее .объем у контрольных и опытных животных.

Показателями противоопухолевой активности служат: процент торможения развития опухолей, индекс эф2р фективности и процент первичного извлечения.

Данные противоопухолевой активности тиотрибласта представлены .в табл. 2.

Как видно из табл. 2, тиотрибласт обладает выраженным противоопухолевым действием.

Таблица 2