Способ получения 4,5-диарил-2-(замещенный тио)-пирролов или их солей

 

О Л И С А Н И Е „„ ооаеот

ИЗОЬРЕЕЕН ИЯ

Союз Советскнк

Соцнвпнстнческнк

1эеслублнк

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено 12.03.79 (21) 2734803/23-04

1 (23) Приоритет - (32) 13.03.78

С 07D 207/12 (53) И1K 547.741..07(088.8) Госудорстееииый комитет (31) 010259 (33) СЩА

СССР

Опубликовано 15.03.83.Бюллетень М 10

Датз опубликования описания 1 7 . 03 .83 ла делам иэоб етеиий и открытий

Иностранец Ь ар,.

Саул Карл церковски (СИА) т:а1 /

Ф т

Иностранная фирма

"Е.И.Дюпон де Немур енд Компани", " " / (США) (72) Автор изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,5-ДИАРИЛ-2- (ЗАМЕЩЕННЫЙ ТИО)-ПИРРОЛОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

15

1 6 го

Изобретение относится к областй получения новых производных пиррольного ряда, которые обладают биологической активностью и которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известно получение тиоэфиров взаимодействием сульфенилхлоридов с соединениями, содержащими подвижный атом водорода $1 ) .

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

4,5-диарил-2-(замещенный тио)-пирролов общей формулы где Rq - С1-С4-алкил, С -С4. моноили полифторалкил или аллил; и Р независимо друг от дру-. га 2-тиенил, 3-пиридил, 3-пиридил-hj-оксид или где У - С1-Са-алкил,С1 -Cq-алкокси, фтор, бром, хлор, водород или (R ) М, где 1 - метил или этил, Уг - водород, фтор или хлор, В4 - водород или С„-С -алкил;

Кб- водород, С.1-С -алкил, аллил, СН2СН,М (R7)г

-CNORTH,2-тетрагидропиранил, 9

2-тет Ра гид Рофу ранил р 3 ! !

3 1005

-С (к ), С» -С -алкилсульфонил

"o

М или - COR», где Ц - водород, метил или этил; водород или метил; Rg -С1 -С -алкил,бензил. О

Н

СН СН ОСН31или СР О, g„gС С алкил или этил »„-метил или этил;

Х=0 или g, У - водород, фтор, хлор, 1© бром, СА -С -алкил, С вЂ” С, -алкоксиили нитрогруппа, и и= О,1 или 2; при условии, что, если У». и У оба обозначают водород, R» - CF>, или и 1 солей, где R2 или Ry- 3-пиридил, У» - (В )д " или R6 - СН С й(Р ), 4, 5-диа рил- пи ррол общей формулы

25 подвергают взаимодействию с сульфенилхлоридом R

КЬ- Н, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей °

Окисление 2-алкилтиосоединения проводят при помощи соответствующих окислителей, например,. таких как М-хлорнадоксибензойная кислота.

В соединении I, где R = Н, могут быть введены соответствующие замес4О тители прямым алкилированием, ацилированием или сульфонированием.

Эту реакцию можно вести в присутствии или отсутствии основания, такого как карбонат калия, пиридин, три45 этиламин, трет-бутоксид калия, метиллитий, без добавок, используя реактив в качестве растворителя, или же в присутствии инертного растворителя, включая диметилформамид, тетрагидрофуран, пиридин и хлористый метилен, но не рассматривая их как единственные растворители. Температура реакции может колебаться в диапазоне от

-78 С до температуры кипения раствори-ss теля или реактива (в случае его применения в избытке в качестве растворителя). К применимым алкилирующим, 657 ф ацилирующим и сульфонирующим агентам следует отнести аллилгалогениды, алкилгалогениды, например йодистый метил, диметиламиноэтилхлорид; ацил-. оксиметилгалогениды, например хлорметилпивалат, дигидропиран, этилвиниловый эфир, 2-хлортетрагидрофуран; алкилхлорформиаты, например этилхлорформиат, диалкилкарбамоилхлориды, например диэтилкарбамоилхлорид; диалкилтиокарбамоилхлориды, например диэтилтиокарбамоилхлорид, ангидриды и галогенангидриды алкановой кислоты, например ангидрид уксусной кислоты, ароилгалогениды, например бензоилхлорид,алкансульфонилгалогениды, например метансульфонилхлорид, арилсульфонилгалогениды, например бензолсульфонилхлорид. фармацевтически совместимые соли соединений формулы I получают общеизвестными способами.

Пример 1. 4,5-Дифенил-2-(трифторметилтио) пиррол.

В выжженной огнем химпосуде, оснащенной конденсатором на сухом льду, I в атмосфере азота смесь 11 r (0,05 моль ) 2,3-дифенилпиррола, 6,4 г (0,06 моль) безводного карбоната натрия и 200 мл эфира охлаждают до -30 С, добавляя 7,6 г (0,055 моль) трифторметансульфенилхлорида в виде газа из тарированной ловушки. Реакционную смесь полчаса перемешивают при - 30 С, затем ей дают нагреться до комнатной температуры в течение

2 ч. Неорганические соли удаляют фильтрацией, а фильтрат — эфир КоН центрируют. Остаток хроматографируют на 300 r силикагеля АР, СС-7, элюируя гексаном, содержащим 5-103 толуола.

Продукт получают в виде белого твердого материала в количестве 15,4 r (963) с т.пл. 58 59оС.

Вычислено,Ж: С 63,94, Н 3,79; и 4,39

С» Н,, FERNS.

Найдено, i: С 63,66 Н 3,87, V 4,34.

Пример 2. 4,5-Бис(4-метоксифенил)-2-(трифторметилтио) пиррол.

Метод А.

Аналогично примеру 1, путем взаимодействия 2,3-бис-(4-метоксифенил) пиррола с трифторметансульфенилхлоридом получают 4,5-бис-(4-метоксифенил)-2-(трифторметилтио) пиррол B виде белого твердого продукта, т. пл, 114-115 С.

5 10056

Вычислено,З: С 60,14. Н 4,25, М 3,69.

С, Н„Г МО Ь

Найдено,Ф: С 60,24, 60,32; Н 4,29, 4,20; М 3,67, 3,71 %

В табл. 1 представлены 4,5-диарил-2-(трифторметилтио) пирролы, полученные аналогично примерам 1 и 2А.

ll р и м е р ы 34, 35, 4,5-Лифе1Е нил-2-(трифторметилсульфонил-и-сульфинил) пиррол.

S раствор 9,6 г (0,03 моль) 4,5-дифенил-2-(трифторметилтио)пиррола в .100 мл хлористого метилена по каг,лям добавляют при комнатной темпера15 туре 12 r (приблизительно 0,06 моль, около 85Ц м-хлорнадоксибензойной кислоты в 150 мл хлористого метилена.

Через 2 ч ТСХ смесью толуол — этилацетат в соотношении 90:10 показывает следы сульфида и большее количество сульфоксида и сульфона. Поскольку проверочное испытание (йодистый калий-крахмал) дает отрицательные результаты, добавляют дополнительное количество (1 r, около 0,005 мол надкислоты, продолжая перемешивать еще 2 ч (испытание с йодистым калием - крахмалом отрицательное, согласно ТСХ сульфид остается). Смесь дважды промывают !04-ным карбонатом калия, один раз водой, затем сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют примерно на 1 кг силикагеля

AR СС-7. Элюирование толуолом дает з сульфон в количестве 2,2 г (224), т.пл, 159- 160 С (из метилциклогексана)(пример 34).

Вычислено,Ж: С 58,12, Н 3,44, N 3 99. 4е ,С Н„,У,МО Ь

Найдено.Ф: С 58;25 ; H 3,60, М 4,39

При элюировании смесью толуолэтилацетат в соотношении 95:5 получают сульфоксид в количестве 0,9 r (93), т.пл. 125-126 (из этанола-воды), пример 35.

Вычислено,Ф; С60,89;Н 3,61;М4,.18.

С1Т Hald ЪМОЬ

Найдено,f: С 60,99; 61,37, Н 3,45, ",12, N 3,94; 4,00, В Табл. 2 представлены 4,5-диарил-2-(алкилсульфонил- и -сульфинил) пирролы, полученные аналогично примерам 34 и 35

И

Пример 45. 1-Ацетил-4,5-бис (4-фторфенил )-2-.(трифторметилтио )-пиррол.

57 6

Смесь 1;8 г 4,5-бис(4-фторфенил -2-(трифторметилтио) - пиррола и 25 мл ангидрида уксусной кислоты нагревают два дня с обратным холодильником, перемешивая в атмосфере азота, за" тем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле

AR СС-7, элюируя гексаном, а затем гексаном/толуолом. Получают 400 мг бесцветного твердого продукта. По перекристаллизации из этанола/воды . получают аналитически чистый образец, т.пл. 75-76 С.

Вычислено,3: С 57,43; Н 3,04, N 3 52.

Сщ Н„ Г МаЬ

Найдено,31 С 57,05; Н 3,15, k 3,51.

Пример 46. 1-Иетил-4,5-бис{4-фторфенил)-2-(трифторметилтио) пиррол. . Дисперсию гидрида натрия (0,45 г

9 ммоль) подвергают взаимодействию с 30 мл диметилсульфоксида с перемешиванием. После прекращения выделения газа по каплям добавляют раствор

2,13 г (6 ммоль ) 4,5-бис(4-фторфенил

-2-(трифторметилтио)пиррола в 6 мл

ДИСО при комнатной температуре. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре добавляют

2,1 г (15 ммоль) йодистого метила, реакционную смесь перемешивают 30 мин.

Затем ее выливают в воду, а продукт экстрагируют в эфир. Соединенные эфирные экстракты трижды промывают

) водой и после сушки выпаривают, по-. лучая 2,3 r кристаллов. Эти кристаллы соединяют с 700 мг продукта предыдущего прогона и очищают хромато"

1 графией на силикагеле AR СС-7, элюируя гексаном. Получают 2,4 г продукта, т.пл. 76-77 С (из этанола/водыу.

Вычислено,й: С 58,53; H 3,27;

М 3 79 °

С18 Нп F2. NS

Найдено,3: С 58,76, Н 3,48> N 3 77

Пример 47. 1-Этоксикарбонил-4,5-бис(4-фторфенил)-2-(трифтор- метилтио)-пиррол.

Смесь .700 мг (2 ммоль)4,5-бис(4-.

-фторфенил) -2- (трифторметилтио) пир-. рола и 330 мг (Зммоль трет-бутоксида калия в 20 мл толуола нагревают с обратным холодильником, перемешивая, после чего охлаждают до комнатной температуры в атмосфере азота..Затем по каплям добавляют раствор 700 мг (6 ммоль) этилхлорформиата в 15 мл

Т а б л и ц а 1

106-107, 5

95-96,5

-ес н

4-ЕС6Н, 4-С СБ Н 4-Ck C6H4

4-ес,н4

4-с2с6 Н4

83-84

4-с,н,ос, н4

4-ес н,1

4-с1сбн4

4-сн1ось Н4

4-сн Осбн4

103-4

4-есин

4-ес н4

90-1

122-3

115-I16,5 н

4-с сбн

7 10056 толуола, после чего реакционную смесь при комнатной температуре перемешивают s течение нескольких часов. Потом ее выливают в водный растворбикарбоната натрия, экстрагируя продукт 5 в хлористый метилен. Соединенные ор ганические слои сушат и концентрируют получая 800 мг вязкого масла. Масло очищают хроматографией на силикагеле

AR СС -7, элюируя гексаном, а затем гексаном/толуолом с последующей перекристаллизацией из этанола/воды, получая 400 мг продукта в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 54-54,5 С.

Вычислено,Ф: С 56,21; H 3,30;

М 3,28.

С ОН44 F5 NG2 S

Найдено,Ф: С 56,46> Н 3,43 N 3,16.

Il р и м е р 48. 1-Бензоил-4,5-6ис(4-фторфенил)-2-(трифторметилтио) пир-О рол, Смесь 2,1 г (6 ммоль)4,5-6ис(4-фторфенил)-2-(трифторметилтио) пиррола и 1,3 г (12 ммоль) трет-бутоксида калия в 60 мл толуола нагревают, пере-5 мешивая, в обратным холодильником и затем охлаждают в атмосфере азота до комнатной температу1 й. После этого добавляют раствор 1,7 r хлористого бензоила в 15 мл толуола, после чего 10 реакционную смесь в течение ночи перемешивают при комнатной температуре.

57 8

Смесь разбавляют хлористым метиленом, промытым 103-ным водным раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле Tisher, 100-200 меш., элюируя гексаном и затем смесью гек-. сан-толуол с последующей перекристаллизацией из этанола/воды; получают

1,8 r бесцветных кристаллов с т.пл.

105 5 106 С.

Вычислено,3: С 62,74i H 3,07j

N 3,05.

С 4 Hg4 Е N0S

Найдено,З: С 62,83; Н 3,22, N 2,90.

Пример 49. 1-Бензофульфонил4,5-бис(4-фторфенил)-2-(трифторметилтио)пиррол.

Следуя способу, описанному в примере 48, 700 мг (2 ммоль)4,5-6ис (4-фторфенил)-2-(трифторметилтио)пиррола подвергают взаимодействию с

530 мг (3 ммоль) бензолсульфонилхлорида. Сырой продукт реакции очищают на силикагеле фишера 100-200 меш., элюируя гексаном и затем гексаном/

/толуолом с последующей перекристаллизацией из гексана, получают 250 мг бесцветных кристаллов. т.пл. 133133 5 С, Вычислено С 55,75, Н 2,85, N 2,83.

С4 К„ Е МО Б

Найдено,Ф: С 55,46; Н 2,88; N 2,98.

1О

1005657

78-9 н

98-9

79-80 н н

74-5 н сн сн сн сьн, 15

Ce% сн

3,4-ДиСВ СЬН>

3-Пиридил

cbHS

16а

С Н н

73-74

16b н

I ж 3(o)к, I

При- Ar мер, Р

T.ïë., С

4-сн Ось н4

4 Fceн4

4" Гсь Н4

CF

4 ссьн4

4-с с6 н4

4-с Ес< н4

1-Гсь н4

4-с сбн4

CF3

4-С (СЬН4

CГ

43 4-Fcбн4

44 4-гс,н4

4-с2н Ось н4

4CHOCh

CFOG, 10 4-ось Н4 сь н, 11 . 4-С сь н4 Сбн

12 . 4-сн. с н 4-сн с н4 ъь 4

13 3-Гс н4 3-ГСьн

14 4-С Всь Н4 4-С сьн4

4-CH OCeН4 2-Тиенил

36 4-сн ос н„

Продолжение табл. 1

99-100

79-81

82-82,5

196-197

Таблица2

203-204,5

154-155

128-129

133-135

176-176,5

131-132

166-169

I где У. = С -С алкил, С4-С4,-алкокси фтор, бром, хлор, водород или (Р g Н, М где Р - метил или этил, У вОдОРОд> фтОР или хлОР« .R4 — водород или С -С>-алкил ; 2$

R6 - водород„ С,,-С -алкил, аллил, -СН,СН,Н (R,), . -(H0Rg, 2-тетрагидропиранил, 4 2-тетрагидрофуранил, 0 эо ц Il 3 / Ъ вЂ” С / -- 0

1}

СН(R ), С -С -алкилсульфонил

I или -СОР4о > где Р7 водород, метил, или этил, Р В - водород или метил, подвергают взаимодействию с сульфенилхлоридом R SCL, где Р имеет вышеуказанные значения, в случае необходимости, с последующим окислением полученного при этом 2-алкилтиосоединения, и, в случае необходимости, алкилированием, ацилированием или сульфонированием соединений когда Р« = Н, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде солей.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии..М., 1968, с 580.

Составитель И. Бочарова

Техред К.Мыцьо Корректор С. Шекмар

Редактор П. Веселовская

Заказ 1936/79 Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1 1. 1005657 12

Формула изобретения R< - С -С алкил, бензил, "CH СН ОСН, Т

Способ получения 4,5-диарил"2-(за- или -СР ; R -С " С4 алкил или этил, мещенный тио)-пирролов общей формулы R - метил йли этил X .-0 или 5

К У - водород, фтор, хлор, бром, 3 Ц С1-Г -алкил, С -С4-алкокси или нитро! I группа, и n = 0,1 или 2, (ф р при условии, что если у1 и у2 оба Н 11 обозначают водород, R - CF I 1в з или их солей,. где Rg или Я 3-пиридил

5 Ъ <- (Ъ4 М или Rg = -gH gH ° (p ) где Р - С4 -С1-алкил, С1 -С - моно отличающийся тем, что или полифторалкил или аллил, 4«5-диарилпиррол общей формул

Р и Р независимо друг от друга

2-тиенил, З-пиридил, 3-пиридил- 1$-М-оксид или