Способ получения производных гидантоина

 

О П И C А Н И Е сссс1оо5оов

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советскнз

Соцналнстнчесинк

Респубпни

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) NL. Кл.

С 07 О 233/741

А 61 К 31/415 (22) Заявлено 05.09.78 (21) 2663656/23-04 (23) Приоритет - (32) 05 ° 09 ° 77;

01. 12.77; (31) 37054/77; (33) 31 ° 05. 78

50092/77;37054/78 . Великобритания

Опубликовано 15.03.83.Бюллетень J% 10

Госудеретеенкык комитет

СССР по делам изобретений и аткрв|тяй (Б3) УДК 547.781, .78 .0

Дата опубликования описания 1 5. 03 . 83

Иностранцы

Норман Виттакер и Альберт Гордон (Великобритания) (72) Авторы . изобретения

Иностранная фирма

Дзе Велкам Фаундейшн, Лимитед (Великобритания} (7l ) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГИДАНТОИНА где Х

Хс

Ъ

ХО

Изобретение относится к новым производным гидантоина, фармакологические свойства которых подобны свойствам простагландинов, применяемых в медицине, например, для лечения тромбозов. 5

Известен способ образования гидантоинового цикла циклизацлей аминокисМотных производных Р 1), преимущественно в кислой среде, в присутствии цианата калия. .|о

Цель изобретения - синтез новых производных гидантоина, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается, тем, что согласно способу получения производных -гидантоина общей формулы

О

7. где Z - водород или алкил, один из Z и Z представлен группой

-Х-Х -Х "Х

-С 4;

2 метилен, цис- или транс .-СН=СН- или

-СН -СЦ -, в которых каждый

Q независимо один от друго го выбирают из водорода и

С|-С -алкила, ковалентная связь- или .линейный или разветвленный С -С с" алкилен, Х выбирают среди карбоксила, карбамоила, оксиметилена и алкоксикарбонила, и одна из метиленовых групп Х, "- и Х может быть замещена окса- или тиагруппой при условии, что по крайней мере один атом углерода отделен любой окса- или тиагруппой -СН=СН- или -CO- группы или от азота гидантоинового кольца, а дРугой из Z u Z представляет

rpynny у у у у

I где У является -CP>-СН,, где каждое R является независимо.

3 1005658 выбранным иэ водорода и ме—

Ф тила, карбонил, метилен, замещенный окси, или метилен, замещенный окси и С -С>.алкилом, - ковалентная связь или линей-. ный или разветвленный С4-Салкилен, необязательно замещенный у углерода, сосед- to него с У", одной или двумя группами, каждая из которых может быть С -С -алкилом или

С -g -циклическим радикалом;

- водород, оксигруппа, С -Cциклический радикал фенил, бенэил, фенокси- или бензил оксигруппа, причем фенил, бенэил, фенокси- и бензилоксигруппа могут быть замещещ ны в бенэольном кольце фенилом или бенэилоксигруппой, или У является связью С"z, .2. 3 или -СН "СН -,, У, У и У взятые совместно, Образуют

С -С<> циклоалкил или С -C бициклоалкил, замещенный оксигруппой, которая предпочтительно содержит три атома углерода, отделяющие ЗО ее от гидантоинового кольца, при условии, что или или Х4 является или включаруппу, или один из Х, Х и

М ает или включает тиагруппу, з5 ф групп, однако исключая фенил, соединение формулы

2 где один из У и У означает Z-NG-C0, т где G - водород, карбоксил или реакционноспособное его производное, при условии, что поменьшей мере один иэ G и У или один из G и У означает водород;

Z,е и 2 имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации с выделением чистого продукта, преимущественно в кислой среде, например в хлористоводородной кислоте, в присутствии цианата калия, в среде спирта, такого как этанол.

Гидантоины формулы (1) представляют собой ценные с точки зрения фармакологических свойств соединения, так как они связаны со свойствами природных простагландинов. Так, например, гидантоины имитируют и;;и противодействуют биологическим эффектам членов ряда простагландина (PG) "А", "В", "С", "Е" и "F". Например, было обнаружено, что гидантоины формулы (1) имитируют антиагрегационный эффект PGE< на тромбоциты крови и препятствуют сокращению, вызванному

РОЕ или PGF, гладкой мускулатуры, полученной из желудка крысы, ободочной кишки крысы, прямой кишки цыпленка и трахеи морской свинки.

Как наблюдалось, антагонистические свойства, в противоположность имитирующим свойствам, проявляются при использовании больших доз гидантоинов, фармакологический профиль, под которым подразумевают относительные активности - имитирующие или антагонизирующие (по сравнению с природными простагландинами), зависит от конкретного рассматриваемого гидантоина. у а) Х ет оксаГ

Х оэнач или б)если значения Х, )(и Х иные, чем определено в a), тогда по меньшей мере один иэ У и У является или

40 включает циклический радикал, определенный, как указано выше, или другой чем незамещенный С -С„- циклоалкил или незамещенный. С -С„о- бициклоалкил, или У, У, У, взятые совместно, образуют оксиэамещенную бициклоалкиль.ную rpynnv", или У+ включает бензольное кольцо, замещенное бензилоксигруппой,у .которого "циклический радикал" ,означает одновалентный радикал, полу" ченный за счет утраты кольцевого атома водорода из моноциклического или полициклического соединения, имеющего от 3 до 12 кольцевых атомов, выбираемых среди углерода, кислорода или серы, причем это соединение может быть насыщенным или ненасыщенным и может быть дополнитепьно замещено одной или большим числом алкильных

Гак как свойства гидантоинов формулы (1), близки к свойствам простагландина, эти гидантоины применимы при фармакологическом определении и дифференцировании биологических активностей природных простагландинов и их рецепторов.

05658 6

5 10

Гидантоины формулы (I) представляют также ценность как терапевтические агенты. В частности, гидантоины, обладающие сильным антиагрегационным действием на тромбоциты крови, бывают необходимы, когда нужно ингибировать агрегацию тромбоцитов или понизить склеивающую способность тромбоцитов, их можно использовать для лечения или предотвращения тромбов у млекопитающих, включая человека.

Так, например, эти соединения являются полезными при лечении и предот» вращении инфарктов миокарда, при лечении или предотвращении тромбозов, для промотирования раскрытого состоя" . ния пересаженных сосудов после операции, и при лечении осложнений атеросклерозов и таких состояний, как атеросклероз, свертывание крови, обусловленНое липемией и другими клиническими состояниями, основная этиология которых связана с дисбалансом липидов или гиперлипидемией.

Эти соединения могут быть использованы в качестве добавок. к крови и другим жидкостям, применяемым во внешних искусственных системах кровообращения и при перфузии изолированных частей тела.

Наиболее ценными в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов являются соединения формулы (1), в которых Z - водород, Z - карбоксиалкил, в котором алкиленовый фрагмент содержит от 3 до 9 атомов углерода, и Z - группа -(СН ) СН.ОН.У .У, где а . 2. Х Ъ

У является связью или разветвленным алкиленом, содержащим четвертичный атом углерода, прилегающий к углероду, замещенному гидроксилом, а У-3 имеет значения, определенные для формулы (E).

В этой группе соединений наиболее активными соединениями являются те, в которых Z" "- карбоксигексил, а у циклоалкил, содержащий от 4 до атомов углерода.

Гидантоины формулы (T) вызывают также релаксацию гладкой мускулатуры сосудов таким же образом, как и члены .рядов простагландинов "А" и

"Е". Те соединения, которые расслабляют гладкую мускулатуру сосудов, .способны вызывать расширение сосудов и позтому обладают антигипертемзивными свойствами и:полезны для снижения кровяного давления у млеко20

2$

3$

40 питающих, включая человека, и их можно использовать либо отдельно, либо в сочетании с р-адреноцепторным блокирующим агентом или другим. антигипертензивным веществом для лечения всех видов гипертензии, включая первичную, злокачественную и вторичную гипертензию.

Соединения формулы,1) имитируют также действие PGE<, заключающееся в подавлении гистамина, вызванного бронхоспазмом. Отличающиеся этим свойством соединения формулы (1)можно использовать при лечении и профилактике бронхиальной астмы -и бронхитов для снятия бронхоспазма.

Гидантоины формулы (I), которые ингибируют секрецию желудочной кис-. лоты, вызванную пентагастрином, и снижающие образование поражений желудка, вызванных аспирином, у крыс, являются полезными для снижения избыточной желудочной секреции, сни- . жения или предупреждения язвенных образований в желудочно-кишечном тракте и ускорения заживления язв, . уже присутствующих в желудочно-кй- вечном тракте, если такие язвы возникают спонтанно или как составная часть плюригландулярного аденомного синдрома.

Внутривенное введение гидантоинов формулы (T ) собакам вызывает увеличение объема мочи, что указывает на потенциальную возможность использования таких соединений в качестве диуретических агентов, применяемых при лечении отеков, например, свя= занных с сердечной, печеночной или почечной недостаточностью у челове- ка или других млекопитающих.

Гидантоины формулы (T), которые имитируют действие РГЕ, и PGF на гладкую мускулатуру матки, можно использовать как препараты против беременности, в частности как плодогонные средства.

Кроме того, соединения формулы (I) можно использовать ври лечении. пролиферативных кожных заболеваний, например, заболеваний,. связанных с избыточным делением клеток эпидермиса или кожи, которое может сопровож, даться неполным дифференцированием кпеток (псориаз, поверхностные .дерматиты, неспецифические дерматиты, дерматиты, вызванные первичным контак. том, аллергические контактные дерматиты, клеточные карциномы кожи, пла 1 10056 стинчатый ихтиоа, эпидермический гиI перкератоз,, предзлокачественный кератоз, вызванный солнечными ожогами, доброкачественный кератоз, сыпь и себорретические дерматиты у человека и поверхностные дерматиты и. парша у, домашних животных.. Для лечения этих заболеваний соединения желательно применять, нанося на поверхность пораженногоучастка кожи, а такжеих можно 1О вводить подкожно или внутримышечно непосредственнов пораженныеучастки ко, жи или вокружающие ткани. Композиции для инъекций обычно должны содержать от 0,1 до 0,5 вес.об.Ф активного ингредиента.

Количество соединения формулы (1); необходимое для достижения желательного биологического эффекта, зависит от целого ряда факторов>например от конкретного выбранного соединения, области предполагаемого применения, типа приема и пациента. Предположительно дневная доза находится в интервале 1 мкг - 20 мг на 1 кг живого ве- 35 са. Например, внутривенная доза5 мкг - 1 мг/кг. Такая доза обычно вводится в виде вливания со скоростью 0,01- 0 мкг/кг в минуту. Жидкости для вливания, подходящие для этих целей, могут содержать 0,001 100, например 0,01 - 10 мкг/мл. Единичная доза может содержать от 10 мкг до

100 мг соединения формулы И), например ампулы для инъекций могут содер35 жать от 0,01 до 1 мг, а единичная доза для орального применения в аиде таблеток или капсул может содержать

0,1-50, например от 2 до 20 мг.

При использовании соединения фор- 40 мулы (I) для ингибирования агрегации тромбоцитов его обычно доводят до концентрации в соответствующей жидкости, либо в крови пациента, либо в в жидкости для вливания 1 мкг - 10 мг

7 45 например 10 мкг - 1 мг на литр жидкости.

Вышеуказанные дозы относятся к кислотам, амидам, сложным эфирам, спиртам и тетразолам формулы (I), если используют соль, to ее количество должно быть взято в расчете на соответствующий анион.

Для лечения и профилактики состояний, о которых говорилось выше, гидантоиновые соединения можно использовать в чистом виде, однако желательно использовать их в виде фарма58 8 цевтических композиций. Носитель должеы быть совместим с другими ингредиентами композиции и не должен оказывать вредного воздействия на пациента. Носитель может быть твердым или жидким и предпочтительно смешивается с гидантоиновым соединением в виде единичной дозы, например в виде таблетки, которая может содержать от

0,0 -9)@ по весу гидантоинового соединения. Как указывалось выше, композиции настоящего изобретения могут также содержать другие фармакологические активные вещества. Гидантоиновые соединения можно вводить в композиции либо в виде кислот иН их солей, или их сложных эфиров. Композиции можно приготавливать по любому из известных в фармакологии способов.

Композиции готовят для орального, ректальногонаружного, парэнтерального применения способ приема в каждом конкретном случае зависит от природы и степени серьезности заболевания, подлежащего лечению и от конкретного гидантоинового соединения).

f а !

Композиции для орального приема могут быть в виде дискретных дозировок, таких как капсулы, облатки, лепешки или таблетки, каждая из которых содержит точно определенное количество гидантоинового соединения, в виде порошков или гранул, в виде растворов или суспензий в водных или в неводных жидкостях; в виде эмульсий типа "масло в воде", или в виде жидких эмульсий типа "вода в масле".

Такие композиции можно получить .по любому из способов, известных в фармакологии, однако все способы включают стадию смешивания гидантоинового соединения с носителем, содержащим один (или более) дополнительный ингредиент. Композиции приготавливают, смешивая равномерно и тщательно гидантоиновое соединение с жидким или тонко измельченным твердым носителем или и тем, и другим, а затем, в случае необходимости, оформляют полученный продукт в нужном виде. Так, например, таблетки можно получить, прессуя или расплавляя порошок или гранулы гидантоинового соединения, не обязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессование таблеток можно осуществлять в подходящей пресс-форме,. причем гидантоиновое соединение (порошок или гранулы) 9 100565 необязательно смешивать со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом (агентами).

Таблетки из расплава можно получить, расплавляя в подходящем приспособлении порошкообразное гидантоиновое соединение, увлажненное инертным жидким разбавителем.

Лепешки для приема через рот (под 10 язык), содержат гидантоиновое соединение во вкусовом наполнителе, обычно в сахаре, акации или tragaeauth; пастилки, содержат гидантоиновое соединение в инертном основании, например желатине и глицерине, или в саха-,.

Г ре и акации.

Композиции для наружного нанесения на кожу предпочтительно делают в виде мазей, кремов, лосьонов, паст, 2о гелей, жидкостей для пульверизации, аэрозолей или масел. Носителями, пригодными для использования, являются вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, сйирты и их сочетания. Актив- 25 ный ингредиент обычно присутствует в концентрации 0,1-154 вес/об композиции, например 0,5-2i.

Композиции для парэнтерального введения могут быть в виде стерильных зо водных препаратов гидантоинового соединения, причем эти препараты предпочтительно являются изотоничными Ilo отношению к крови предполагаемого пациента. Такие препараты вводят предпочтительно внутривенно, их можно также вводить подкожнои внутримышечно.

Эти препараты обычно получают, смешивая гидантоиновое соединение с водой, стерилизуя продукт и делая его изотоничным по отношению к крови.

Композиции, пригодные для ректаль" ного введения, приготавливают обычно в виде суппозиториев, содержащих единичную дозу вещества. 45. А. Диэтил-2- аминононандиоат., Диэтиламинамидомалонат (16,7 г) и этил-7-бромгептаноат (16,6 г) растворяют в этанольном этилате, полученном из 1,51 г натрия, 30 мл абсолютированного -этанола, и смесь кипятят с.обратным холодильником в течение 27 ч. Охлажденный раствор выливают. в ледяную воду, полученный продукт экстрагируют простым эфиром, а высушенный экстракт выпаривают, в . результате чего получают сырой диэтил-ацетамидо-.(6-этоксикарбонилгек8 10 сил)малонат в виде бледно-желтого масла, 2,2 (3Н, синглет, -СОСИ ), 4, 17 (6Н, мультиплет, 3х-0СН>-СН ).

Полученный таким образом амид кипятят с обратным холодильником с кон-, центрированной соляной кислотой в течение 5 1/2 ч охлажденный раствор промывают простым эфиром и водный слой обесцвечивают активированным древесным углем и выпаривают досуха в вакууме. Оставшийся бесцветный стеклообразный продукт растворяют в минимальном количестве абсолютного этанола и по каплям добавляют при перемешивании к охлажденной (-10 С) смеси абсолютного этанола (125 мл) ихлористого тионила (15,7 г). Полученный раствор оставляют при комнатной температуре на 1 ч, потом кипятят с обратным холодильником 1 1/2 ч, охлаждают и выливают в смесь воды со льдом, доводя рН до 9 водной гидроокисью натрия. Полученную смесь экстрагируют простым эфиром, а высушенные экстракты концентрируют и разгоняют в результате чего получают 2-аминоно- . ,найдиоат(55Ж выход 1 в виде бесцвет,ного масла, т.кип. 114-115 С при 0,020,03 мм рт.ст.

В. Диэтил-2- Р4 4-диметил-3-оксо-фенилпентил) амино) нонандиоат .

К 5, 1 8 г 2-ами нононандиоата по каплям добавляют 4,4-диметил-5-фенилпент-1-ен-3-он (3,95 r) при охлаждении и перемеши вании, Полученную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 21 ч, в результате чего получают диэтил-2- 1(4,4-диметил-3-оксо"5-фенилпентил) амино) нонандиоат.

С. Диэтил-2- 1.(3-гидрокси-4,4-диметил-5-фенилпентил)амино)нонандиоат

Предшествующий неочищенный кетон(5,1 г) Растворяют в абсолютном этаноле (70 мл) и полученный раствор перемешивают в ледяной бане в течение постепенного добавления боргидри" да натрия (380 мг). Полученный раствор перемешивают в ледяной бане еще

l0 мин, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение 5 ч, при этом большая часть спирта испаряется, затем добавляют воду и полученный раствор подкисляют- до рН 6. Нерастворимое масло экстрагируют простым эфиром, а эфирный раствор высушивают и выпаривают, в результате чего получают диэтил-2- ((З-гидрокси-4,4-димеАналогично вышеописанному получают.

lа) диэтил-2-((3-оксо-3-)4-тетрагидропиранил(пропил)амина)нонандиоат, 2а) диэтил-2= ((3-оксо=транс-4-метилциклогексилпропил)амино) -нонандиоат, 11 10056 тил-5-фенилпентил)амино)нонандиоат в виде бледно-желтого масла, которое используют без дапьнейшей очистки, выход 25+Ф.

D. 5-(6-Этокси.<арбонил"гексил)-1-(3-гидоокси-4,4-,1иметил-5-фенилпен тил)гидантаин и с тветствующая кислота.

Раствор вышеуказанного спирта (8,45 г в 37,6 мл этанола) и 2н. со- 10 ляную кислоту (18,8 мл) перемешивают и охлаждают на льду, одновременно добавляя по каплям раствор цианата калия (3,05 г) в воде (5,6 мл). Полученную смесь выдерживают при комнат-,5 ной температуре в течение 18 ч, затем спирт выпаривают, добавляют воду и нерастворимое масло экстрагируют простым эфиром. Высушенный эфирный раст. вор выпаривают до вязкого масла, кото.20 рое нагревают на паровой бане, в результате чего через 6 ч получают 5-(6-этокси-карбонилгексил)-1-(3-гидрокси-4,4-диметил-5-фенилпентил)-гидантоин в виде вязкого бледно-желтого 2s масла.

Этот сложный эфир добавляют к смеси 2 н. гидроокиси натрия (25 мл) и воды (60 мл) и полученный мутный раст 3в вор оставляют при комнатной температуре на 2 ч. Полученный раствор промывают простым эфиром и прозрачный, щелочной раствор подкисляют 2н.. соля- . ной кислотой, а осевшее масло экстрагируют простым эфиром. После выпарива-з ния и сушки эфирного раствора получают вязкое масло (6,8, г), которое хроматографируют на колонке с силикагелем, в результате чего получают 5-(6-карбоксигексил)-1 -(3-гид- 4О рокси-4,4-диметил-5,5-фенилпентил) гидантоин в виде бесцветного вяз кого, масла, которое отверждают (т.пл. 115 C), осаждая из смесидиастереомеров с т.пла90 C,Ïáñëå неоднократной перекристалливации из смеси этилацетатв и петролейного эфира (т.кип. 60-80 C) получают один из диастереомеров в виде маленьких иголок, т.пл. 135-137 С.

58 12

За) диэтил-2- ((3-оксо-3)1-адамантил 1пропил) амино) нонандиоат, 4а) диэтил-2- ((3-оксо-3-) 2-тиенил (проппа)амино1нонандиоат, 5а) диэтил-2- t(3-оксо"3)циклопент-3-енил(пропил)амино)нонандиоат, 6а) диэтил-2- ((норборан)-2-он-3-ил (метил) ами но1нонандиоат

7а) диэтил-2- ((3-оксо-3-) 3,3-диметилци клобутил (пропил) ами но) -нонандиоат, 8а) диэтил-2- ((3-оксо-3-)2,2,3,3-тетраметилциклопропил(пропил)амино1нонандиоат, 9а } диэтил"2"((3-оксо-3-)1-метилциклогексил(пропил)амино)-нонандиоат, 10а} диэтил-2- ((3-оксо-3-транс-4-метилциклогексилйропил}амино)-нон-4-ендиоат.

llа) этил-2- 1(3-оксо-3-фенилпропил)амино)-4-(этоксикарбонил)-метилтиогександат.

l2a) этил-2- ((3-оксо-3-циклогексилпропил)амино) -5-этоксикарбонилметилтиопентаноат, 13a). этил-2- ((3-оксо-3-циклогексилпропин}амино)-6-этоксикарбонилметилтиогекс-4-аноат „

l4a) этил-2- ((3-оксо-3-циклогексилпропил)амино)6-этоксикарбонилметилтиогекс-4Е-аноат, 1

1 5a) этил-2- (.(3-оксо-3-циклогексилпропил) ами но1-3- (3-этокси карбонилпропилтио) пропионат, . 16а) этил-2-(3-оксооктил мино)-3- (3-этокси карбонилпропилтио1пропионат, 1 7а) этил-2- ((3-оксо-3-циклопентилпропил) амино) 3- (4-этоксикарбонилбутилтио)пропионат, 1 8а) диэтил-2- Ц(3-оксо-3-) 4-бенэилоксифенил(пропил) амино1 нонандиоат, 1 9а). этил-2- ((3-оксо-3-циклогексилпропил) амино)-5- (2-этоксикарбонилэтилтио) пентаноат,. которые превращают в:

1Ь) диэтил-2-((3"гидрокси-3-)4I

-тетрагидропиранил(пропил) амино)-нонандиоат, 2Ь) диэтил-2- 1(3-гидрокси-3-транс-4-мет 1лциклогексилпропил)амино -нонандиоат, Зb) диэтил-2-I(3-гидрокси-3-}1"

-адамантил(пропил)амино нонандиоат, 4b) диэтил-2-1,(3-гидрокси-3-)2"тиенил(пропил)амино)нонандиоат, 5b) диэтил"2-((3-гидрокси-3-)циклопент-3-енил(пропил)амино)нонандиоат,.

8 14

5c) 5- {6-карбоксигексил) -1- (3-гидрокси--3-)циклопент-3-енил(пропил)гидантоин, 86-87 С> выход 504, бс) 5-{6-карбоксигексил)-1-(2-гидроксинорборан-3-илметил)гидантоин 103-107ОС выход 371, 7с) 5-(7-карбоксигексил)-1-(3-гидрокси-3-)3,3-диметилциклобутил-.(пропил)гидантоин, 91-92 С, 108109 С, выход 733

Sc) -5-(6-карбоксигексил)-1-(3-гидрокси-3-)2,2,3,3-тетраметилцикло-(пропил)гидантоин, 93-95 С, 135137 С, выход 241;

9с) 5-(6-карбоксигексил)-2-(3-гидрокси-3-)1-метилциклогексил(пропил)гидантоин, 100;102 С, 131-132 С, выход 57Ф, 10c) 5-(6-карбоксигекс-2-енил)-1-(3-гидрокси-3-транс-4-метилциклогексилпропил)гидантоин; 63-65ОС, 8789 С, выход 604, 11с) 5-(6-карбоксиметилтиобуTHfl)-1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)-гидантоин, 101-102,5 С, выход 283,, 12с) 5-(3-карбоксиметилтиопропил)-1-(3"гидрокси-3-циклогексилпропил)-гидантоин,93-96 С, выход 443, 13ñ) 5-(4-карбоксиметилтиобут-2-енил)-1.-.(3-гидрокси-3-циклогексил (пропил)гидантоин, !17-118,5 С, 116-117,5 С, выход 443, 14с) 5-(4-карбоксиметилтиобут-2E-енил)-1-(3-циклогексил-3-гидроксипропил)гидантоин, выход 563.

Найдено, 4: С 56,4, Н 7,3, Н 7,3 °

C„Py> O S

Вычислено, 4: С 56,4, Н 7,3, М 7,3 °

l с) 5-(6-карбоксигексил) -1- (3-гид- 4$ рокси-3-)4-тетрагидропиранил-(пропил)гидантоин, 106-10vоС,.101"103 С, выход 253;

2с) 5-(б-карбоксигексил)-1.-(3™гидрокси-3-транс-4-метилциклогексилпро- so пил)гидантоин, 87-89 С, 99-101 С вы.ход 653;

3с) 4-(6-карбоксигексил)-1-(3-гидрокси-3-)1-адамантил(пропил)гидантоин, 155-157ОС, выход 443; ss

4с). 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-гидрокси-3-)2-тиенил(пропил)гидантоин, 78-80 С, выход 583.

13 100565

6Ь) диэтил-2- ((норборан-2"гидрокси-3-илметил)амино)-нонандиоат, 7Ь) диэтил-2- ((З-гидрокси-.3-)3 3-диметилциклобутил(пропил)-амино)-но- . нандиоат, S

8b) диэтил-2- ((3-гидрокси-3-) 1, 2,3,3,-тетраметилциклопропил(пропил)-awHoj нонандиоат, 9Ь) диэтил-2- f(3-гидрокси-3-) 1-метилциклогексил(пропил)амино).нонан- 10 диоат, 10Ь) диэтил-2- ((3-гидрокси-3-транс-4-метилциклогексил(пропил)амино1-нон-4-ендиоат, l lb) этил-2- D3-гидрокси-3-цикло- 1$ гексилпропил) амино)-5-этоксикарбоо нилметилтиопентаноат, 13Ь) этип-2- ((3-гидрокси-3-циклогексилпропил)амино)-б-этоксикарбонилметилтиогекс-4-аноат, 20

14Ь) этил-2- (3-гидрокси-3-циклогексйлпропил)амино)"б-этоксикарбонилметилтиогекс-4Е-аноат, 15Ь) этил-2-((3-гидрокси-3-циклоо 2$ гексилпропил) амино) -3- (3-этоксикарбонилпропилтио)пропионат, 16b) этил-2- ((3-гидроксиоктиламиио)"3-(3-этоксикарбонилпропилтио)-пропионат, 1 Ь) этил-2- i(3-гидрокси-3-цикло30 пентилпропил} амино) -3- (4-этоксикарбонилбутилтио)пропионат, 18Ь) диэтил-2- ((3-гидрокси-3-)4-бена ила к сифенил (пропил) ами но) нона ндиоат, 3S

19Ь) этил-2-1(3- гидрокси-3-циклогексилпропил) амино)-5- (2-этоксикарбо- . нилэтилтио)пентаноат, из которых получают нижеследующие гидантоины, которые там, где указано, разделяют до получения индивидуальных диастереоизомеров, с указанными характеристиками:

g(coc2>) 2,67(2Н, п1, СНСН ), и

3,05(2H, 5, SCH CQH) 3,20 (2H, bd SCHgCH =СН) 4 19 (1Н COCHN)

5 47 (2H, m CH=CH), 5,93 (2H, b SOH+

+Щ Н), 9,74 Ьз, Н).

Получают также

15с) 5-(3-карбоксипропилтиометил)-1-(3-гидрокси-3-циклогексилпропил) гидантоин, 131-133 С, 108-110 С, выход 253, 16с) 5-(3-карбоксипропилтиометил)-1-(3-гидроксиоктил)гидантоин, два диастереоизомера, т.пл, 44-47ОС, 57-60 С, выход 35Ф";

17с) 5- {4-карбоксибутилтиометил)"1-(3-гидрокси-3-циклопентилпропил)-гидантоин, 80-82 С, 91-93 С, вы" ход 304;

8 16

Пример 4. Приготовление раствора для инъекций, содержащего соединение. по примеру 2.

Соединение, мкг 100

Вода для инъек-. ций ° Hll До 100

Растворяют соединение в воде для инъекций. Стерилизуют полученный раствор, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм, собирают фильтрат в стерильные приемники.

В асептических условиях заполняют

3 ра ст вором стерил ьные стеклянные ампулы по мл на. ампулу, запаивают, расплавляя стекло (содержание соединения 1 мкг/мл).

Пример,5. Приготовление раствора для инъекций; содермащего соединение по примеру 2, Соединение, мг 1

Этиловый спирт, мг 10

Пропиленгликоль, мг 30

Вода для инъекций, мл До 100

Растворяют соединение в этиловом спирте, добавляют пропиленгликоль и разбавляют до нужного объема водой для инъекций. Стерилизуют раствор, фильтруя его через мембранный фильтр с размерами пор 0,22 мкм, собирают фильтрат в стерильный сосуд.

В асептических условиях заполняют раствором стерильные стеклянные ампулы по 10 мл в ампулу. Закрывают стерильными резиновыми пробками и герметизируют алюминиевыми колпачками (содержание соединения 10 мкг/мл).

Формула изобретения

Способ получения производных гидантоина общей формулы T

50 О. где 2 - водород или алкил, один из 2 и 2 представлен группой

Ъ

"Х-Х" -Х .-Х

$S где Х - метилен, Х -цис-или трансСН= СН- или - СН - CQ -, где каждый из Q независимо один от другого выбирают среди водорода и C -C -алкила

У

1с; 100565

18с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(4-бензилоксифенилпропил)гидантоин, 70-71 С, 130-130,5 Ñ выход 743.

19с) 5-(3-(2-карбоксиэтилтио)пропил)-1-(3 -гидрокси-3-циклогексилпро" 5 пил1гидант .ин, 100,5-102,5 С, 9697 С, выход 483.

П р и и е р 1. Ингибирование агрегации тромбоцитов.

Записывают агрегацию тромбоцитов 10 в 1 мл свежей человеческой плазмы, богатой тромбоцитами (РВР), наагрегометре Борна.

Подлежащее испытанию соединение добавляют к плазме в нужной концентрации, и полученную смесь инкубируют при 37 С в течение мин, после чего стимулируют агрегацию тромбоцитов, добавляя аденозиндифосфат { дДФ); ! ° до концентрации 5 мкМ.

Антиагрегационный эффект оценивают для конкретного соединения, измеряя процент ингибирования агрегации тромбоцитов в присутствии этого соединения.

Каждый из простагландинов Eq и 5-(4-карбоксиметилтиобутил)-1 (3-циклогексил-3-гидроксипропил) гидантоин были испытаны таким образом и было найдено, что соответствующий гидантоин в20 раз . сильнее PGF„.

Пример 2. Изготовление таблеток, содержащих 5- (1!-карбоксиметилтиобутил) -1- (3-циклогексил-3-гидроксипропил) гидантоин (соединение) при 35 следующем соотношении ингредиентов,мгТ

Соединение 5,0

Лактоза В.P. 82

Крахмал В.P. 10

Повидон В.P.Ñ. 2,0

Стеарат магния 1,0

Смешивают вместе соединение, лактозу и крахмал. Для гранулирования порошков используют раствор повидона B дистиллированной воде. Сушат 45 гранулы, добавляют стеарат магния и прессуют таблетки по 100 мг.

П р и и е р 3. Изготовление капсул, содержащих соединение по примеру 2 при следующем соотношении ингредиентов, мг:

Соединение 1О

Лактоза 79

Крахмал 10

Стеарат магния 1

Смешивают порошки в смесителе для порошков, заполняют твердые желатиновые капсулы (100 мг на капсулу) 1.

17 l 0056

Х - ковалентная связь или линейный или разветвленный С»-С6 алкилен, Х5 выбирают среди карбоксила, карбамоила, оксиметилена и алкоксикарбонила, одна среди любой из метиленовых групп Х, Х и Х может

2 быть заменена окса или тиагруппой при условии, что по меньшей мере один атом угле- 10 рода отделен любой окса- или тиагруппой от любой -СН=СНили -СО-группы или от азота в гидантоиновом кольце, другои из Z и 2 представляет

I группу У-У -У -У к где У означает -CR ÑÉ, у которой

К

2. аждыи из R независимо один от другого выбирают среди водорода и метила, 20

У - карбонил, метилен, замещенный .1 окси, или метилен, замещенный окси и С,1-Сь-алкилом, У вЂ” ковалентная связь или линейный или разветвленный С -С - 25

1 7 алкилен, необязательно замещенный у углерода, смежного с одной или двумя группами, каждая из которых может быть

С„ -Сс-алкилом, или С -С цикли-5О ческим радикалом, Ъ 1о

У - водород, оксигруппа С -(„ циклический радикал, фенил, бензил, фенокси- или бенэилокси- группа, причем фенил, бензил, 35 фенокси-. или бензилоксигруппа могут быть замещены в бензольном кольце фенилом или бензилоксигруппой, или У означает связь, -СН - или -СН -СQ-, У1

У . и У, взятые совместно, образуют С -СС -циклоалкил или

С -С, -бициклоалкил, замещенный оксигруппой, которая предпочтительно содержит 3 атома

45 углерода, отделяющих ее от . гидантоинового кольца, при условии, что или а) Х или Х 1 является или включает оксагруппу, или один из Х, Х и Х означает или включает тиагруппу; или б) если значения Х, X и Х иные, чем определено в а,,тогда по меньшей мере один из У и У является или включает циклический радикал, определенный как указано выше, или другой, 55 чем незамещенный С5-С циклоалкил, «» или незамеще нный С - С бици клоалкил .

4 2 Ъ 4 10

» или У, У, У, взятые совместно, об58 18, разуют оксиэамещенную бициклоалкиль- . ную группу, или У включает бенэольное кольцо, эамещенное бензилоксигруппой, где "циклический радикал" оэна" чает одновалентный радикал, полученный за счет утраты кольцевого атома водорода из моноциклического или полициклического соединения, имеющего от 3 до 12 кольцевых атомов, выбира-. емых среди углерода, кислорода или серы, причем это соединение может быть насыщенным или ненасыщенным и может быть дополнительно замещено од" ной или большим числом алкильных групп однако, исключая фенил, отличающийся тем, что, соединение формулы II ;7

1 б где один из У и У. означает 2-НО-CO " где G - водород, карбоксил или реакционноспособное его производное при условии, что по меньшей мере один из G и У или

1 один среди G и У означает водород»

Z„Z и Z имеют вышеуказанные значения, подвергают циклизации с выделением целевого продукта.

2. Способ по и. l, о т л и ч -аю щ и-й с я тем, что циклизацию проводят в кислой среде.

3 ° Способ по пп. 1 или 2, о,т л и- ч а ю шийся тем, что циклиэацию проводят в присутствии хлористоводородной кислоты.

4. Способ по любому иэ пп. 1-3, отличающийся тем, что циклизацию проводят в присутствии цианата калия.

5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что циклизацию проводят в среде спирта, такого как этанол.

Приоритет по признакам:, I

05. 09. 77 X - метилен; Х - цис" ч1 или транс-СН=СН- или СН2СЯ, у которой каждый Q независимо один от другого, выбирают среди водорода и С -С ";

С алкила; Х - ковалентная связь или линейный или разветвленный С„-С "алЪ 6 килен, Х выбирают среди карбоксила, карбамоила, оксиметилена и алкоксикарбонила, и одну из метиленовых групп

19 1005658 20 стить оксагруппой (мещенный С -C -циклоалкил или незао меньшей мере один мещенный С -С р бициклоалкил, или ляет любую оксагруп- . У", У и У5, взятые совместно, обили СО группы или разуют оксизамещенный С -С -бицикло ового кольца, У оз- 5 алкил, или У включает бензольное де каждый из R, кольцо, замещенное бензилоксигрупдругого, выбирают пой.

eTHna, y KaP6o- 01.12.77 X -метил, Х -цис- или енный окси или мети- i транс-CH=CH-или -СН -СЦ,где каждый в из Q независимо олин от другого, или линейный или выбирают среди водорода и С -С "ал-алкилен, необя- кила, X - ковалентная связь или лий у атома, смежно-- нейный или разветвленный С -С -алдвумя. группами, килен, Х выбирают среди карбоксиаЯ может быть С, -С ->5 ла, карбамоила, оксиметилена и алофУРанилом, тетРа- коксикарбонила, или любая из метилеклоалкилом или би- новых групп у Х может быть замещеделенными в и. 1 на окса- или тиагруппой при услотетрагидрофура- вии что по меньшей мере один атом анил, циклоалкил 20 углерода отделяет окса- или тиагрупкак определено в .пу от любой из -СН=СН- или -СО-групл, фенокси и бен- пы или от азота в гидантоиновом кольждый фенил, бензил, це, у,. Y и У имеют: значения, ука 1 ксигруппа могут занные в и. 1, У вЂ” водород, оксилом в бензольном 25 группа, циклический радикал, опредемере один из У и ленный по и. 1 фенил, бензил, фенокЯ идрофуранилом, зв- си- или бензилоксигруппа причем фелом или замещен-,нил, бензил, фенокси- или бензилокой группои как они сигруппа могут быть замещены фенилом формулы, 5О в бензольном кольце, или У означает, связь, -СН - или -СЙ " СН -, У, У и

«1 2 где у, взятые совместно, образуют циклосимо один от дРУ, алкильную или бициклоалкильную rpyn". aoAopo0a " C1 С6 пу, определенную по и. 1, замещенную ент-ная связь или 35 оксигруппой, которая предпочтительно

C an содержит 3 атома углерода, отделяющие среди Kap6OKCHJlai. ее от гидантоинового кольца, при ус тилена и алкокси- ловии, что а) Х2 включает .тиагруппу, из метиленовых или б) если значение Х другое, чем замещена .окса- 4в определенное в а, тогда по меньшей и условии, что .мере один из У и У является циклиа отделена от лю- ческим радикалом или содержат цикли-СО групп или от ческий радикал, определенный в и. 1, вом кольце по. мень- иной чем незамещенный С -С циклоt

<о мом углерода, <5 алкил,или незамещенный С - Сю циклоделены, как указа" или у1, у и у, взятые совместно, бретения при ус- образуют оксизамещенную бициклоалкильключает тиагруп- ную группу, как определено в и. 1 ачение Х отличает- формулы изобретения„

ВНИИПИ Заказ 1936/79 Тираж 416 Подписное

Ужгород, ул. Проектная, 4 филиал ППП "Патент", г. у Х возможно заме

2. при условии, что и атом углерода отде пу от любой СН СН от азота гидантоин на чает - С R <- СН z-, r независимо один от среди водорода и м нил, метилен замещ ленэамещенный окси ковалентная связь разветвленный С -С зательно замещенны го с У" одной или среди которых кажд алкилом, тетрагидр гидропиранилом, ци циклоалкилом, опре

У - водород, окси нил, тетрагидропир или бициклоалкил, и. 1, фенил, бензи зилокси, причем ка фенокси- и бензило быть замещены фени кольце,по меньшей

У является тетраг мещенным циклоалки ной бициклоалкильн определены в и. I

31.05.78r X- ме или транс-СН=СН- и каждый из О незави гого выбирают сред алкила, Х - ковал линейный или, разве килен, Х . выбирают карбамоила, оксиме карбонила, и одна групп Х - може быть или .тиагруппой. пр окса- или тиагрупк бой из -СН=СН- или азота в гидантоино шей мере одним ато

У, У, У, У опре но вп.1 формулы изо ловии, что а) Х в пу, или б) если зн ся от определенного в а, тогда по меньшей мере один из У и У является циклическим радикалом или содержит циклический радикал, как определено в и. 1, другой, чем незаИсточники информации, принятые во внимание при. экспертизе

1. Эльдерфилд P. Гетероциклические соединения. Т. 5, с. 204.