Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Соеетскнк

Соцнапнстнчесинк

Республик (1Ц1005660

К ПАТЕНТУ (6l ) Допол н ител ьный к патенту (22) Заявлено 04.12.80 (21). 2847003/3211176

/23-04 (23) Приоритет 27.11.79(M) 27.11.78

Гесударетвеллмй кемитет

СССР (31) 146949/78 (33) Япония

Опубликовано 15.03.83. Бюллетень¹ 10 по делам лэобретеиий и аткрытий

Дата опубликования описания 1 7 . 03 .83

Иностранцы

Кентаро Хираи, Сигеру Мацутани, Теруюк Щиба .:-.."" .; и Ицуо Иакино (Япония) Иностранная фирма

"Сионоги энд Ко, ЛТД" (Япония> (72) Авторы изобретения (7I ) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,1-БЕНЗОКСАЗЕПИНОВ

ИЛИ ИХ ТИААНАЛОГОВ

Q - кислород или сера;

D - кислород или сера, "при условии когда -А-В- означает ю

Групп5 Ly /

/ 1, 2 не может означать

1 (2) атом водорода.

Соединения формулы (1)оказывают действие на центральную нервную систему и могут применяться в качестве седативных, снотворных и противосудорожных средств.

Известен спо-.об получения производных пирроло (2,1-С)-1,4-бензоксазепина формулы

Х где У - водород, низший алкил, низ-.

1 ший алкоксил, трифторметил, нитро- или аминогруппа, Изобретение относится к способу

1 получения новых биологически активных химических соединений, конкретно к способу получения 4,1-бенэоксазе.пинов или их тиааналогов общей формулы

Ь где Х - хлор или нитрогруппа;

У вЂ” водород, хлор или фтор;

2 - водород, этоксигруппа или диметиламиноэтоксигруппа;

-А- — означает одну из следующих групп

4 где R - водород или бензил;

R - метил или аминометил;

2. (51) М. Кл.

С 07 D 267/14

С 07 0 281/1 0

С 07 0 498/04

С 07 D 513/04

//а Ц к ц 141

А 61 K 31/55 (53) УД К 547. 892 .

- . 07 (088. 8) 3 1005660 который заключается в том, что пирриламинометанол формулы

Схема процесса

2 г zo — си.Н233Н2 Н20

5 »» (2} н н-ю, х — 4 н сккн

25 где У1 имеет вышеуказанные значения, подвергают дегидрагалоидированию в присутствии основания в органическом растворителе 1).

Производные пирроло 12,! -С)-1,4-бенэоксазепина обладают биологической активностью.

Целью изобретения является получение новых производных 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов, расширяющих арсенал средств воздействия на живай организм, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов общей формулы (, основанному на известной реакции взаимодействия аминов с производными карбоновой кислоты 1 2), соединение формулы

Р1 !

, 2 где В» — атом водорода;

О 35

g " группа ++ или P u P — С вЂ” CH T

2 вместе образуют группу в сн

СООК

Х, У, D Z имеют вышеуказанные значений, а Т - водород или алкил, подвергают циклизации в раствбрителе при комнатной температуре или при охлаждении, и,.если необходимо, осуществляют дальнейшее последовательное .взаимодействие с М-бромсукцинимидом и

50 азидом натрия с последующим восстановлением в 1»нертном растворителе для превращения соединения ((), где и метил, в соединение (i), где k - аминометил, Пример 1. Синтез 1-оксо-2-ме55 тил-7-(2-хлорфенил -9-хлор-1,12-дигидро-5H,7Н-(1,2,4)-триазино(4,3-а)-4,1-бензоксазепина (1).

1) К суспензии 3,3 r соединения 2 в 80 мл этилового спирта добавляют при перемешивании 1,5 мл моногидрата гидразина. Полученный прозрачный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрируют до примерно 10 мл при температуре ниже 35 С при пониженном давлении. Полуо ченный осадок отфильтровывают и промывают малым количеством этилового спирта. В результате получают 2,4 г соединения (, 3), 700 мг соединения 3 получают также из маточной жидкости.

Полный выход 94,5i. T.ïë. 142-150 С.

ИК-спектр,11 „ (нужол): 3350, 1650 см ".

Вычислено, Ж: С 55,91; Н 4,07;

М 13,04.

1005660

Ъ 4С 4цз О

Найдено, l: С 55,64; H 3,90;

М 13,05.

2) Раствор 1,6 г (5 ммоль) соеди- нения 3 и 600 мг (6,8 ммоль) пировино. s градной кислоты в 40 мл этилового

С1 спирта кипятят с обратным холодильником в течение 5 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч. Выделившиеся в осадок кристаллы <В отфильтровывают и промывают малым количеством этилового спирта. В результате получают 1,613 r соединения 4 в

1 виде эта ноль ного аддукта . Т. пл. 131- С1

135О С ° 15 "+

ИК-спектрф щ„с(нужол): 3240, 1738, 1625, 1590, 1565 см ".

ЯНР-спектр, Д (ДМСО-d6) 1,07 (триплет, ) = 7 Гц, 3Н), 2,13 (синглет, 3Н), 3,50 (квартет, 5 == 7 Гц, 2Н), щ

4,50 (широкий синглет, 2Н), 6,13 (синг лет, !Н), 10, 12 (синглет, 1Н).

3) К раствору 1,6 r этанольного ад- С дукта соединения 4 в смеси 10 мл метилового спирта й- 40 мл хлористого мети4З лена добавляют эфирный раствор диазо-- метана. Спустя 10 мин выпаривают избыток диазометана при атмосферном давлении. Остаток концентрируют примерно до 10 мл при пониженном дав- 30 лении. Выделившиеся в осадок кристаллы (1,48 r) отфильтровывают, раство- С1 ряют в 10 ил уксусной кислоты, кипятят с обратным холодильником при нагреве на масляной бане в течение 3 ч (S) и выпаривают при пониженном давлении.

Осадок растворяют в воде, подщелачивают 53-ным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилаце- +д цщ щЕ татом ° Экстракт промывают водои, суЭ 2, шат и выпаривают. Остаток очищают хроматографически (силикагель/этилацетат). В результате получают 728 мг соединения (1). Выход 53,5ь.. Т.пл.175177 С.

ИК- спектр,9 (нужол): 1690, 1 575, 1525 см ".

ЯМР-спектр, f (СДС 7 )- 2,13 (синглет, 3Н), 4,27-4,93 (AB, ) = 12 Гц, 2Н), 5е53 (синглет, 1Н), — -э

Вычислено, 4: С 57,77; Н 3 50;

И 11,23; Сй 18,95. 1„СV< 1 О

Найдено, Ф: С 57,53; H 3 44

N 11)21; Cf, 18,78 °

Пример 2. Синтез 1-метил"6-(2-хлорфенил)-8-хлор-4Н-6Н-(1,2,4)триазоло(4,3"а)-4,1-бензоксазепина (1а) .

Схема процесса.

С1

С1СН,СОС1 сн с> с

24о3Н (6) ОСН,й р 8a/i РгОН н

Н1 О

1 с (9) m-лнсосн, 1) 5,4 г соединения 5 растворяют в смеси 2,0 мл хлорацетилхлорида и

100 мл безводного бензола, полученный раствор кипятят с обратным холодиль7 100566 ником при нагревании на масляной бане в течение 4 ч и концентрируют при пониженном давлении.. Остаток промывают н-гексаном и получают 6,8 г неочищенных кристаллов соединения 6. Вы-. ход 97,8 . Сырой продукт перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Т.пл. получаемого продукта 160-161,5 С.

Вычислено, i: С 52,58; Н 2,94; »о

»» 4,09; СЙ 31,05.

° ° ,I»„, ><СС>> айдено, 4: С 52,50; H 2>83>

»» 4,10; I:l ЗО,97.

2) К раствору 4,0 г (11,67 ммоль) соединения 6 в 50 мл диметилформамида, охлажденному до 0 С, добавляют

432 мг (11,7 ммоль) кускового боргидрида натрия при перемешивании, смесь перемешивают в течение 2 ч, под- о держивая температуру смеси в пределах от О до 5 С . Реакционную массу выливают в 500 мл воды, которую годкисляют 1 н. соляной кислотой, и

Ъ экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Полученный остаток (4,1 г) промывают 30 мл серного эфира, в резуль. тате чего получают 2,9 г чистого кристаллического соединения 7. Из эфирных промывочных жидкостей также получают 639 мг соединения 7, которое подвергают перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты.

Суммарный выход 88.ь. Т.пл. продукта

154-1 55 С . 35

Вычислено, Ф: С 52,57; Н 3,51;

Н4,06; Са 30,87. с„»» à,мсе

Найдено, ".: e 52,38;.Н 3,44;

" 4,03; С R 30,57. 4е

3) К кипящему раствору 540 мг (23 ммоль) натрия в 50 мл изопропилового спирта по каплям добавляют раствор 2,9 r (8,4 ммоль) соединения 7 в 100 мл абсолютного 45 изопропилового спирта, и смесь кипя. тят с обратным холодильником в течение 1 ч и концентрируют примерно до 50 мл, Остаток разбавляют 100 мл воды и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают водой, растворяют в хлороформе, сушат и концентрируют, Остаток промывают серным эфиром и в результате получают 2,0 г соединения 8 (выход

80,9:;). Продукт подвергают перекристаллизации из ацетона. Т.пл. продукта 236-237 С.

0 8

ИК-спектр, », „с(нужол): 3200, 3050, 1670, 1580 см- .

Вычислено, ".: С 58,46; Н 3,60;

<4>54; С 23,01. (айдено, 3: С 58,39; H 3,62;

4,62; СР 23,31.

4) В 40 мл диглима растворяют

914 мг (2,97 ммоль) соединения 8, 1,516 г (6,82 ммоль) пентасульфида фосфора и 572 мг (6,8 Ммоль) бикарбоната натрия и полученный раствор перемешивают при нагреве до

100 С на масляной бане в течение

2 ч, выливают в 600 мл воды и экстрагируют. этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывают водой,сушат и упаривают. Полученные светложелтые кристаллы (1,762 г) подвергают хроматографической очистке (сили" кагель/хлористый метилен), в результате чего получают 926 мг соединения

9 (выход 96,3 ). T.ïë.159-160 С.

Масс-спектр: m/å=323.

ИК-спектр,1)(нужол): 3180,1580, 1530, 1I20 см

Вычислено,i: С 55,56; Н 3,42;

И 4,32; S 9,89; C E 21,87.

С„, й„„ОЧКЕ

Найдено,i: С 55,58; Н 3,36;

И 4,25; S 9,80; CE 22,12.

5) В 30 мл хлороформа растворяют

894 мг (2,8 ммоль) соединения 9 и

600 мг (8, 1 ммоль)ацетилгидразина.

Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством этилацетата. В результате получают 1,005 r соединения 10.

6) Раствор 1,5 г соединения 10 в

20 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и выпаривают при пониженном давлении.

Остаток растворяют в воде, подщелачивают l н. гидроокисью натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают °

Остаток промывают малым количеством серного эфира, в результате чего получают 1,272 г соединения 10, выход 89,23. Т.пл. 229 С.

I»NP-спектр, К (СЛС .ь): 2,3 (синглет, ЗН); 4,47 5,19 (AB, ; = 13 Гц

2H), 5,62 (синглет, 1H).

Вычислено, " : С 58,97; Н 3,78;

N12,14; CE 20,84.

С H ОИ,СЕ

1Ч 1Ъ

1005660

10 фС 2

ОООН

CH CONCH, Щ-Ф у (Ха) (1а ) 9 Найдено, >: С 58,96; Н 3,18;

N 12 42; СЕ 20,25.

Альтернативный способ

Раствор 32 мг соединения 11 и

53 мг ацетилгидразина в 3 мл пириди- И на кипятят с обратным холодильником при нагреве на масляной бане в течение 2 ч и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (си Зв ликагель-этилацетат). В результате получают 24 мг соединения lа. Выход 70,2%

Пример 3. Синтез 1-аминометил-б-(2-хлорфенил)-8-хлор-4Н,6Н-(1,2,4)-триазолоf4,3-а)-4,1-бензбксазепина (1в). (n) (< ) 1) К раствору 2,0 г (5,8 ммоль) соединения la в 100 мл четыреххло. ристого углерода добавляют 1,1.r (6,2 ммоль)II-бронсукцинимида и 2 мг

A1RN, смесь перемешивают при нагревании на масляной бане в течение

20 мин. Полученный осадок отфильтровывают и фильтрат смешивают с 53-ным водным раствором тиосульфата натрия, встряхивают, промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают методом хроматографии (силикагель-этилацетат). В результате получают 505 мг соединения 12 ° Выход 20 ;.

ЯИР-спектр, Д (СДС3 ): 4,78 (ABq, J = 13 Гц, 2Н). 4,80 (ADq, J = 13 Гц, 2Н), 5,57 (синглет, 1H).

2) Соединение 12 (146 мг;

0,34 ммоль и 44 мг (0,68 ммоль) азида натрия растворяют в 3 мл диметилформамида и раствор кипятят с обратным холодильником при нагреве на масляной бане в течение 8 ч, разбавляют 30 мл воды и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (на силикагеле этилацетатом). В результате получают 41 мг соединения 13.

HK спектр 1)мокс (СНСЬ): 2090 см

ЯИР-спектр, К (СДС7 ): 4,73 (ABq, J = 12 Гц, 2Н), 4,83 (АВц, = 14 Гц, 2Н),.5,60 (синглет, EII) .

3) K раствору 40 мг соединения 13 в 2 мл этилового спирта. добавляют раствор 50 мг дигидрата двухлористого олова в 1 мл 1 н. водного раствора гидроокиси натрия и смесь .перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч,разбавляют 30 мл воды, насыщают хлористым натрием и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промырают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (силикагель/этилацетат-метанол, 20:5). В результате получает

38 мг соединения lв, т.пл. 198-200 С. а

12

2) Раствор 2,0 r соединения 14 в

40 мл 303-ной бромистоводородной кислоты - уксусной кислоты перемешиват при комнатной температуре в течеие 20 ч и смешивают с 200 мл безводного серного эфира. Выпавшие в осаок кристаллы отделяют Фильтрованим и промывают серным эфиром. Часть олученного продукта (253 мг) встряивают со смесью хлороформа и 53-ного водного раствора бикарбоната натрия.

Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают. В резуль(. Н Щ 0СЮЯРИ Сйтж тате получают 189 мг соединения 1 в . °

С 20 м P 2 4 i fI2 13 кОто рОе и Одве ргают пе рек рис т алли за ции из хлороформа - серного эфира.

Пример 4. Синтез 1-метил-6-(2-хлорфенил} -8-хлор-4Н,6Н-(1,2,4). триазоло Pf,3-а)-4,1-бензтиазепина

11 1005660 1МР-спектр, д (ДМСО-д ): 4,12 (широкий синглет, 2Н), 4,52, 5,13 (АВ, J = 14 Гц, 2Н), 5,58 (синглет, 1Н).

Масс-спектр: m/е = 360. ю

Вычислено, 4: С 56,52; Н Зi91l

N 15,51; С 1с,63.

С Н С И О д

Найдено, ь : С 56,40; .Н 3,96; е

Й,15,68; C t 19,96.

Альтернативный способ о х (11)

С Н СН ОСОЗН-.(Н Г эж (51 ††- жаВН с (f5) 2 Э

1)Н20„Х К È) 2)ИЮ25204 РМОН

1) К раствору 1,8 г (5,56 ммоль) соединения 11 в 50 мл хлороформа до» бавляют 1,3 r (5,82 ммоль) бензилоксикарбониламиноацетилгидразина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 .ч, кипятят с обратным холодильником .при нагреве на масляной бане в течение 10 ч и затем концентрируют. Остаток растворяют в 20 мл серного эфира и отфильтровывают нерастворимые материалы.

Фильтрат выпаривают досуха и полученный маслянистый продукт очищают на хроматографической колонке (силикагель-этилацетат). В результате получают 2,0 г соединения 14 в виде пено. образного продукта. Выход 73ь.

ЯМР-спектр, О (СДС3y): 5,00 (синглет, 2Н), 4,35-5,12 (ABq, J = 12 Гц, 2H) 4,57-4,90 (ABq, J = 14 Гц, 2Н) .

Н3 0 (17

Н

РД оксо,, (18 ) 13

1005660 14

ЗКИс

Ас О.Н кристаллов и 2,1 г дитионита натрия в 210 мп 20»-ного водного раствора

5 гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, oxl лаждают, неитрализуют уксуснои кис6 6 с лотой и экстрагируют хлористым метиС1

1 2 леном. Экстракт промывают водой, су) шат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Оста(19) (Ъ) о ток очи.цают .на хроматографической

1) К раствору 53,2 г соединения 5 коло ке (силикагель/хлоРистый метив 115 мл тетрагидрофурана добавляют лен). В Результате получают 8,7 г раствор 19,6 r боргидрида натрия в соединения 16 в виде масла. Выход смеси 450 мл тетрагидрофурана и 75 мл 31< воды при комнатной температуре при ""Р спектр» д (CQC7>)- 2,25 (дуп-. перемешивании. Смесь перемешивают леТ " = 6 "ц» 1H)» 5»74 (дуплет, в течение четырех дней при этой же ." = 6 "ц» 1H)» 3»85 (широкий, 2Н). температуре. Избыток боргидрида нат- 4) К раствору 8,7 г (0,0306 моль) рия. разлагают концейтрированной соля- . соединения 16 в 174 мл серного эфиной кислотой и экстрагируют хлорофор-,ра по каплям последовательно добавля-

?О мом. Экстракт промывают водой, сушат ют 4»5 мл хлорацетилхлорида и 50 мл и выпаривают. Остаток кристаллизуют 2 н. водного раствора гидроокиси нат» из н-гексана, в результате чего по- рия. Эфирный слой отделяют, сушат и лучают 49,02 г соединения 15 (выход выпаРивают пРи пониженном давлении

91 54). продукт кристаллизуют из. сер- Остаток очищают на хроматографичес» ° ?S ного эфира - н-гексана ° T.ïë. 101 кои колонке (силикагель/хлоРистыи . 104 С. метилен). Остаток из второй фракции

2) К смеси 240 мл этилового спирта кристаллизуют и перекристаллизовывас

30 мл воды, 30 мл дисуль ида угле ют из сеРного эфира. В РезУльтате по-, рода и 14 4 г (0,257 моль) гидрооки- лУчают 2,65 г соединениЯ 17 в виде си калия добавляют 40,2 r (P,15 моль) Зв бесцветных игл. Выход 27л. Т.пл. 214соединения 15 и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в те- Вычислено. - С 55»57 Н 3»42» чение 18 ч, концентрируют примерно N 4»32; СЕ 21»87; О 4»93; S 9»89 ° до 60 мл,выливают s 600мл ледяной воды ъ Н+1й 0 и регулирую,до РН4-5 солянойкислотой. М Наидено, : С 55,49; Н 3 40;.

Выделившиеся в осадок кр,-,,сталлы отделя . и 4, 30; СЕ 2 1 ° 87; О 4, 81; Б 9,86 ют фильтрованием и промывают водой, в ре- 5) K Раствору 1 744 г соединения 1 7 в 40 мл диглима добавляют 1,29 г пен- фид ют з „ о „ е ла боната натРиЯ, смесь перемешивают при о т ена. Т,пл, 207-211ОС (с разложе- 100 С в течен"е 2 ч, вливают в 100 м ниен). воды и экстрагируют этилацетатом. Экст.

Вычислено, > С 51,54 Н 2,78 - Ракт промывают водой, сУшат и выпарий 4,29; Cl 21,73; S19,65. вают при пониженном давлении. Остас„н49и52се?. ток обрабатывают на хроматографичесНы „ g: C 51 44 H 2 66 кой колонке (силикагель/метиленхлорид) и 4,28; Ct 19,70; 5 21 75 В результате получают 0,63 r соедине° Р ния 18 в виде бесцветных призм. Вы"

3) К раствору 31 г (0,095 моль) ход 813. T.ïë. 206-210, С (с разложесоединения 11 в смеси 78 мл 5 н. вод- нием). ного раствора Гидроокиси калия и Вычислено, Ж: С 52,95; Н 3,26;

50 600 мл этилового спирта по капля. ; и 4,12; С1 20,84; 518,84. добавляют 234 мл 30 -ной перекиси о

С1 Н NCeS<

1Л водорода при температуре ниже 20 С, Найдено, ь: С 53,08; Н 3,26; полученную смесь перемешивают при М 4,04; С3 20,36; 5 18,56.

10 С в течение 1 ч. и при комнатной 5 61 К раствору 0,57 r (1,68 ммоль) . температуре - 18 ч и после охлажде- соединения 18 в 30 мл хлороформа дония регулируют до РН 3-4 103 соляной бавляют 740 мг (10 ммоль) ацетил ислотой. Раствор 31.г получаемых гидразина и смесь перемешивают при

15 100566 комнатной температуре в течение 3 ч.

В результате получают 608 мг сырого соединения 19.

ЯИР-спектр, О (ДМСО): 1,77 (сийглет, 3Н), 3,30 (широкий, 2Н).

7) Раствор 0,4! г (1,05 имоль) соединения 19 в 8 мл уксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, регулируют рН до 7,5-8 водным раствором гидроокиси натрия 1в при охлаждении и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном дав. лении. Остаток перекристаг лизовывают из этилового спирта. В результате по- 15. лучают 0,27 г соединения (1 r), выход 713. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата, в результате че.

ro получают соединение (1 г) в виде бесцветных призм. Т.пл. 286-288 С (с разложен.".ем) .

Вычислено,,: С 56,36; Н 3,62; и 11,60; Ct 19,57; S 8,85.

С„,Н„ Н Ce S дено, >.: C 56,48 H 3, N 11,60; C é 19,33; S 8,78, fl р и м е р 5. Способами, описанными выше, могут быть получены соединения формулы 1, представлен.ные в табл.

В табл. 2 представлены физикохимические характеристики соединений формулы 1 по примеру 5.

Действие соединений Формулы на центральную нервную систему (антипен. тилентетразоловый эксперимент и опыт "rotarod") представлены в табл. 3.

Как следует из табл. 3, соединения формулы оказыевют действие на центральную нервную систему и могут применяться в качестве седативных препаратов, снотворных, миорелаксантов противосудорожных препаратов, вегетативных лекарств и т.п.

Соединения формулы i могут изготав. ливаться в различных пероральных или парентеральных дозированных формах, в чистом виде или в смеси с другими совместно действующими препаратами.

Фармацевтические композиции могут содержать 0,01-99ь соединений Форму50 лы I в смеси с фармацевтическим носителем или носителями, которые могут представлять собой твердые материалы или жидкие вещества. Активные компоненты могут растворяться, диспергировать- 5 ся или суспензироваться в укаэанных носителях. Они могут быть в виде единичных дозированных форм. Твердые ком-

0 16 позиции могут представлять собой таблетки, порошки, сухие сиропы, гранулы капсулы, пилюли, свечи и т.п.

Жидкие композиции могут использоваться в виде инъекций, мазей, дисперсий, ингаляционных составов, суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или элексиров. Все разбавители (например, крахмал, сахар, молочный сахар, карбонат кальция, каолин), наполнители (например, молочный сахар, сахар, соль, гликокол, крахмал, карбо- нат кальция, фосфат кальция, каолин, бентонит, тальк, сорбит); связующие компоненты (например, крахмал, аравийская камедь, желатина, глюкоза, аргинат натрия, трагакант, карбоксиметилцеллюлоза, сорбит, поливинилпиролидон); разрыхлители (например,. крахмал, агар, карбонаты, лаурилсульфат натрия);. смазывающие компоненты (например, стеариновая кислота, тальк, парафин, борная кислота, кремнезем, бензоат натрия, полиэтилен» гликоль, масло какао, сульфат магния1; эмульгирующие агенты (например, лецитин, моноолеат сорбита, аравийская камедь); суспензирующие вещества (например, сорбит, метилцеллюлоза, глюкоза, сахар, желатина, оксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия, гидрогенизованные жиры); растворители (например, вода, арахисовое масло, сезамовое масло, метилолеат); консерванты (например, метил или этил-пара-оксибензоат, сорбитовая кислота); пищевые красители, ароматические отдушки, растворяющие агенты, буферные вещества, стабилизирующие вещества, диспергирующие вещества, смачивающие вещест ва, антиоксиданты и тому подобные вещества могут применяться стандартным способом, если они не оказывают отрицательного действия на соединение формулы !.

Соединения формулы обычно применяются s виде растворов для внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций в соответствии со стандартным способом.

Соединения (1 ) могут вводиться в виде суточных доз примерно от 1 до 40 мг на взрослого человека. Суточная доза может делиться на 2-3 разовые дозы, 1005660 1 7Соединение -Л-Вформулы 1

Х Y. Z с3 н

1ж ос н осн сн н(сн )

1 2. Ъа

1и но н

t! tl

ОС Н

Таблица 2

Выход Д Т.na. RIP, д, (СДСЕ ) ТнкослоИ

Ос хроматография или ИК-спектр

Соединение формулы

227-229 2,47{s,зн); 4,634 97(АВ,J =13 Гц, 2н), 5,53(, 1H) 205-207 2,60(s,3н); 4,585,12(ae,з=14Гц,2н)

5,70 (s,1í) 18

Таблица

20!

005660

Продолжение табл. 2

Т.пл., С яи«, 8, (сдсе, ) Выход, Ф

120-122 2,53(S,ÇH),0«83(2, .1=7Гц,ЗН), 4,60t

5,03 (A8q „3=13Гц«

2Н) 170-173 2,12,2 52«5 05-:

4,78 (ABq, J=13Ãö) 38,5

215-217 2 20(S 3Í),4,85

ABq(S=13Гц,2Н), 5«70 (S,1H) 83,3! и

209-212 (разлож) 1,75Вг, 5,074,80 (АВГ) 1м

Rf = 0,4

2! 6-219

35,8 (силикагель/ этилацетат) б

Соединение формулы

E0so а««.

1b мг/кг

А- В" 0 Х У 2 антипентилентетразоловый опыт! " опыт

"rotarod"

0 74

30,6

)1000

33,5

)1000 сукцинат

Соединение формулы l

0 С Cl Н

2,18(S,6Н);4,23 (5 2Н), 4,80(AB, Д =14гц, 2Н) Тонкослойная хроматография или ИК-спектр

ИК,!1(нужол):

1620, 1590,1100

1090 (см " ) ИК, g, (нужол):

3100,1630,1610, 1280,1250 (см ) Таблица 3

100-5660

22

Продолжение тафл. 3. мг/кг

enSO

А - В P X опыт

"гоtaгосР антипентидентетразоловый опыт

)1000

«II »

-"- Н

2,49 гидробромид

C н СЮ

Н Ю

»11« б

) 1000

73,5

«11»

1,6

«11

)100

) 1000 г

3,28

24,5

)1000

«11»»lt««11» 11»

0 75

Медазепам

4,76

103,?

)1000. Диазепам

13,4

1,2

)1000

М

Подопытные животные - мышй-самцы CECddy весом 20-24 r.

-Пентилентетразол предварительно вводили в дозах 125 мг на 1 мг массы тела путем подкожных инъекций, " Подопытные животные — мыши-самцы-0S массой 20-24 r

Формула изобретения групп:

Х

Rl

x /

d P1

Н

q и Уг-сн, у «t I» l 1» н

4$

Способ получения 4,1-бензоксазепи. нов или их тиааналогов общей Формулы I

I-pe N - хлор или нитрогруппа;

У вЂ” Бодородр хлор или QTopt водород, зтоксигруппа или диметиламиноэтоксигруппа;

-А- — означает одну из следующих где 1 - водород или бензил;

1.

К вЂ” метил или аминометил;

Я - кислород или сера;

В " кислород или сера, при условии, когда -А-В- означает группу

23

7 не может означать водород, отличающийся тем, что, соединение формулы н м — з — pi

Р где Р " водород; ф

Группа

pries р и Р вместе образуют rpyn пу

СК

СООН

24

Х,У,Э,Z имеют вышеуказанные значения, а Т - водород или алкил, подвергают циклизации в растворителе при комнатной температуре или при охлаждении и, если необходимо, осуществляют дальнейшее последовательное взаимодействие с Й-бромсукцинимидом и азидом . атрия c последующим восстановлением в инертном растворителе для превращения соединения (11, где - метил, в соединение (1), где К - аминомех тил.

1005660

13 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СВА V 4045448, кл. С 07 3 498/04, опублик. 1977.

2, Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. И., "Мир", 1973, ч, 2, с. 384.

Составитель Н. Капитанова

Редактор Л. Веселовская Техред Т.фанта Корректор,С ° Шекмар

Заказ 1936/79 Тираж 416 Подписное

ВНИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11 ОД Иосква И-Я Раушская наб. g. 4/$ филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов Способ получения 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению, а именно к комплексу нового краун-эфира -ди-(3'6'-диоксипиридазо)[1,2-a, h]-1,2,8,9-тетрааза-5,12-диоксациклотетрадек анKCl формулы KCl проявляющему антимутагенную активность
Наверх