Способ получения производных 2-метил-2-оксипропилпиперазин- 1-карбоксилата

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗIВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-2-ОКСИПРОПИЛПИПЕРАЗИН-1-КАРБОКСИЛАТА общей формулы H-N tf-COOCa C(CR)OH 1где R - водород, цианогруппа, 4-амино-6 ,7,8-триметоксихиназолинил-2 или 4-амино-6,7 Диметоксихинвзолинил-2 , .отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, производное пиперазина общей формулы гл R-N int У где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с изобутиленкарбонатом при.температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. 2.Способ по п. 1, о т л и ч аю щ и и с я тем, что процесс проводят в полярном протонном растворителе , таком как вода, метанол или этанол . 3.Способ по п. 1, о т л и ч.а ю щ и и с я тем, что процесс проводят в полярном или неполярном апро-. тонном растворителе, таком как ацетонитрил , диметилформаМИД, диметилацетамид , дифени/ овый эфир, бю;-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2763448123-04 (22) 04.05.79 (31) 907082 (32) 18.05.78 (33) США (46) 23. 03.83. Бюл. и 11 (72) Ирвинг Морайс Голдман, Дональд

Эрнст Кухла и Константин

Склавоунос (США) (71) Пфайзер Инк.(США) (53) 547.861.3.07(088.8)— (56) 1. Патент США Ю 3769286, кл. 260-251, опублик. 1973 (прототип). (54) (57) 1, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗjВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-2-ОКСИПРОПИЛПИПЕРАЗИН-1-КАРБОКСИЛАТА общей формулы а-зт у- соосн. с(си ) ои

Г (1 (2

;где R - водород, цианогруппа, 4-амино-6,7,8-триметоксихиназолинил-2 или 4-амино-6,Р-диметоксихинвзолинил-2, „„Я0„„! 007557 . A. Всю.С 0 40 04 C 070 295/18; С 070 239/84.отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, производное пиперазина общей формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с изобутиленкарбонатом при температуре от комнатной до температуры кипенйя реакционной смеси.

2. Способ по и. l, о т л и ч аю шийся тем, что процесс проводят в полярном протонном растворителе, таком как вода, метанол или этанол.

3. Способпоп. 1, отли ч..а" ю шийся тем, что процесс проводят в полярном или неполярном апро- . тонном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилфорыамид, диметилацетамид, дифениловый эфир, бкс-(2-метоксиэтиловый)эфир, бензол ипи моно-, ди- и триметилбензап.,00 ше<

ВОДНь:;, 2-:: .." - .: .<Е1ПuOii, .

1 †.

< стадии: цесс";.

Пос —. а1=:г1." -: -:ан це-, L во:i!! l ае: ся ч <; — и. —,-1,о cl о<;:бу I fofi" tl-:. .

neoa-ин -1 —.;,:Пб- < "I -t - ОбЯО лц

Г,<Е и где б, подвер- и ле i- ка р;;, ",атной анной

ДЯ 1 P t ii: Р;-о : Ii

1(,-1...,—.—...,,.I!t t . <=;. l; <1 елil

ПОЛЯРНО:- ИЛ:. : —.= :- " ill .: 1 растворДИМЕтИЛаЦЕтаМ11В ДИфЕНИЛОВЫй З . Ип бис- (2-r

2- (1--Пиперази -! .":t:, - =анино-6 ., Ь-т риме-; o Lo!!ê;-::,:и а;-. о;и;; . водного и . -I%iitço:..1) 2-хлор-4-амино-б,7,8-тр;ме.-оксихиназолина. Реакционную .;к-. ь упаривают в вакууме, полученн:..й -емный остаток обрабатывают в де. -,, л., t<;tn воронке водой и хлорофорСлей хлорофор ма высуши вают сул ьфато--, натрия, упаривают в вакууме .ц<>с.!>:а. Липкий остаток обрабатывают рас вором хлористого водорода в з, а,; »ле, после чего выпавший хлор,. Оат соединения Й перекристалли .;вы вают из смеси хлороформа — мета1л;. — изопропиловогo эфира; т.пл, 236 . 39 С, Свободное основание соедигия 1, 1 1 получают из хлор гидрата . ут..", i ей rрализации щелочью, после

1ерс крист алг1изации из метанола/этил;-::,å ата; т. пл. 201-203 С. р и и е р 1. 2-Окси-2- метилпрол -irt= ðäçèí-1-карбоксилат (,1 ). .< 66 „7 г (0,776 моль) пиперази:а р1. кипячении с обратным холо;:,, .г; ьни ком в течение 10 мин по каплям об=:вляют 30 г (0,258 моль) изобу...; .нкаибона ; а. Эту смесь кипятят сбр )òнь<м холодил ьни ком 45 мин, а ,;с-,.1;ля1от до остывания до комт ..., iера- уры. Полученное густое с iстворяют в 110 мл хлористого и при температуре ниже 10 С о . ..-,!>ë.=tã 1 6 и . р аст вор соляной кислоОП 2,8. Водный слой отделяют, : tà;iài с -,00 мл хлороформа, и в о

:1ес-, при температуре ниже 5 ,.;Оп-.пяю- 6 н., раствор едкого натра

Воднь1й слой повторно экст,:-: и ..,т 300 мл хлороформа, после о объединенные слои хлороформа

-:.-.:::"l ив«ют сульфатом магния, в ваку.— р:иаают растворитель, Оста,п, о-;,1ща з< кристаллизацией из метил;:..Д Г":пКЕтОН<ЕКСаНа; ПОЛУЧаЮт г (63": соединения (I) в виде .:.1 ;;ого кристалли ческого т вердо= . шее ва. т,. гл. i!-79 С, спектр 01001;, д" 1,23 (5, 6, гем (снз), 3, / . ., †.иперазиновые г<ротоны), (и. -,„ пиперазиновые протоны) ,93 частеи на миллион (, 2,СН2) р и и е р 2. Временное иссле:.,о;,äíl.,o:<эеsращения 1,1-диметилol.o .;ý-илп< перазин-1-карбоксилата

:":) г.. 2 -окси-2-метилпропилпиперазинl

1<.=-. n б о к си л а т, 1 ).

375 и,-!, -1,. 36 мм ол ь ) пи перазиI 2(." С добавляют 253, <1 мг

-молы изобутиленкарбоната, СМЕСЬ В<дЕржИВаЮт ПрИ 120 С, 10075

3 причем иэ нее периодически берут пробы, которые охлаждают и анализируют методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса (CDC I >) для определения присутствия и/или количества (a.) изобутиленкарбоната (б ) третичного спирта, соединение 1, и (в ) первичного спирта, соединение

2. В соответствии с, этим анализом отсутствие череа 2 мин гемдиметилового поглощения изобутиленкарбоната при сР1,55 м.д. указывает на то, что он полностью прореагировал. Динамическое отношение выхода третичного спирта (1) к первичному спирту 15 (2) в зависимости от времени определялось на основании соотношения интенсивностей поглощений в спектре ядерного магнитного резонанса (ЯМР) гемдиметиловых групп третичного 20 спирта (д 1,23 м,д.) и первичного спирта (д 1,38 м.д.) . Это отношение показано ниже.

Время, мин Третичный/первичный спирт 2S

2 Приблизительно 50/50

15 73/27

30 88/12 45 93/7

-60 96/4

Э0

Пример 3. 2-Окси-2-метилпропил-4-цианопиперазин-1-карбоксилат(3).

К 1,11 г (10 ммоль} 1-цианопиперазина при 150 С добавляют 1,16 г ,(1О ммоль) изобутиленкарбоната. Смесь

Э5 при перемешивании выдерживают при

120 С в течение 20 ч, после чего оставляют остывать до комнатной температуры. Соединение 3 кристаллизуется при стоянии; т.пл, 90-92 С, спектр ЯМР (СОС1 ) d 1,23 (S, 6, гем, СН ), 0 3 25 (м, 4, пипераэиновые протона), с3 3,58 (м, 4, пиперазиновые протоны) и d 3 395 м д (3, 2, СН ); инфракрасный спектр (чистого расплава) 3450, 2975, 2225 (C=N) и 1700 cw "(C=O).

Пример 4. 2-Окси-2-метилпропил-4- (4- амино-6, 7, 8- три мето кси-2-хинозолин-ил-2) пиперазин-1-карбоксилат (4).

Смесь 2,32 r (20 ммоль) изобутиленкарбоната и 1,59 r (5 ммоль) 2-(1-пиперазинил) -4-амино-6,7,8-триметоксихиназолина (II ) при перемешивании нагревают в течение 5 ч при 180 С 55

После охл аждени я реа кц ионную смес ь встряхивают с водой и хлористым метиленом, органический слой отделяют

57 4 и высушивают сульфатом магния,и в вакууме упаривают растворитель. Остаток растворяют в этилацетате, и полученный раствор упаривают до небольшого обьема, а затем охлаждают, в результате кристаллизуется соединение (4 ).

Идентичность соединения (4 ) подтверждают сравнением его ИК-спектра и спектра ЯМР с этими показателями для изseстного соединения.

Пример 5. 2-Окси-2-метилпропил-4-(4-амино-6,7-диметокси-2-хинолин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат(5 ).

Смесь 580 мг (5 ммоль) изобутиленкарбоната и 54 мг (0,186 ммоль) 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил) пиперазина при перемешивании нагревают в течение 18 ч при 185о С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь анализируют методом высокого давления и устанавливают его идентичность с известным соединением (5).

Пример 6. Приготовление карбоксилатного соединения (I) с использованием неполярного апротонного растворителя.

Смесь 60,0 г (0,5 16 ммоль) изобу" тиленкарбоната, 133,0 г (1,519 ммоль) пиперазина и 500 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры, после чего пиперазин отделяют фильтрацией. После отгонки при атмосферном давлении смеси непрореагировавшего пиперазина и растворителя раствор охлаждают, в результате кристаллизуется соединение (?).

Выход составил 84,0 г (804), т,пл.7880o с.

Пример 7. Приготовление карбоксилатного соединения (I) с использованием воды в качестве растворите-. ля.

К раствору 1,74 г (20 ммоль) пипераэина в 2,0 мл воды добавляют

0,59 г (5 ммоль) изобутиленкарбоната. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение

45 мин, насыщают хлористым натрием и экстрагируют 20 мл хлористого метилена. Органический слой сушат сульфатом магния, добавляют толуол, выпадают кристаллы соединения (I),Bûход 753.

Пример 8. Временное исследование превращения структурного иэомера (2) в карбоксилатное соединение (1) в 020.

Таблиц а1

Соедине- Изобутиние (2) .лен карбо(с"1,38м.д. нат (д

1,50 м,д.) Время мин

Соединение (1) (д 1,28 м.p.) Иэобутилен гликол ь (сР 1,18 м,д,) 62 5

12,9

13,6

10,9

73,4

8,2

4,8

13,5

5 1007

К раствору 174 мг (2 ммоль) пипе- разина в 1 мл окиси дейтерия добавляют 58 мг (0,5 ммоль) изобутиленкарбоната. Эту смесь периодически анализируют методом спектроскопии ЯМР для определения присутствия и кон,центрации (а ) изобутилвнкарбоната, (б) третичного спирта, соединения (1), (в) первичного спирта, соединения (2); и (г) иэобутиленгликоля, продук- о та гидролиэа изобутиленкарбоната. Относительная концентрация этих соединений в смеси определялась на основании соотношения сигналов, гемдиметиленовых групп в спектре ЯМР. Реэуль- 15 таты этого анализа, а также химические сдвиги в спектре ЯМР, относящиеся к поглощению гемдиметиловых групп, представлены в табл. 1. го

fl p и м е р 9. Временное исследование превращения структурного изомера (2) в карбоксилатное соединение (1) в СН 0D, К раствору 174 мг (2 ммоль) пипе- 25 разина в 1 мл дейтерированного метилового спирта добавляют 58 мг(0, 5 ммоль) изобутиленкарбоната.Эту смесь периодически анализируют так же, как в примере 8. Результаты этого анализа пред,эо ставлены в табл. 2.

Пример 10. Приготовление карбоксилатного соединения (1 ) с использованием ацетонитрила в качестве растворителя.

К раствору 174 мг (2 ммоль) пипе35 разина в 1 мл ацетонитрила при 70 С добавляют 58 мг (0,5 ммоль) иэобутиленкарбоната ° Полученный раствор перемешивают при указанной температуре

4о в течение 150 ч, после чего в вакууме удаляют растворитель ° Остаток анализируют спектроскопией ЯМР так же, как в примере 3. Результаты этого анализа показывают, что изобутиленкарбонат полностью прореагировал, а соединение

45 (1) и соединение (2) присущ.ствуют в молярном .отношении 95:5.

557 d

Пример 11. Синтез карбоксил ат ного соединения (1) при комнатной температуре, К раствору 1,74 г (0,02 моль) пипераэина в 20 мл ацетонитрила добавляют 0,58 r (0,005 моль) изобутиленкарбоната. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 168 ч, после чего в вакууме удаляют растворитель, Остаток анализируют спектроскопией ЯМР (CDC13) так же, как в примере 3. Результаты этого ,анализа показывают, что структурный изомер (2 ) и карбоксилатное соединение (I ) присутствуют в молярном отношении 3: 1, а изобутиленкарбонат осутствует . Эту смесь asтем растворяют в 20 мл воды, и раствор перемешивают в течение 30 мин, образуются соединения (1) и (2) в отношении 9:1, После этого раствор насыщают хлористым натрием и экстрагируют 20 мл хлористого метилена.

Органический слой отделяют и сушат сульфатом магнил, добавляют толуол р выпадают кристаллы соединеюия (1), выход продукта 75

Пример 12. Синтез карбоксилатного соединения (I ) из бис-2-окси-2-метилпропилпи перазин- l, 4-ди карбоксилата и пиперазина.

К 1,72 г (20 ммоль) пипераэина при кипячении с обратным холодильником добавляют 0,636 г (2 ммоль) бис-2"окси- 2- метил- пропил пи пе рази н-1, 4-дикарбоксилата. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

45 мин, а затем оставляют для охлаждения до комнатной температуры.

Полученное твердое вещество анализируют газовой хроматографией, сравнивая с известным соединением. В результате анализа устанавливают, что оно содержит 375 мг (92,83) соединения (I ), которое выделяют способом описанным в примере 1.

1007557

Продолжение табл. 1

Время мин

Изобути ленкарб нат (d

1,50 м.

78,9

1,8

15 5

80,7

1,8

16,5 31

0 9

82,6

0,8

16,5

0,0

Табли ц а 2

--б-»Соединение (1) Соединение (2) Иэобутиленкар(д 1,20 м.д.) (д 1,40 м.д.) бонат (д 1,50 м.д.) Время, ч

0,25

54,7

2,1

22,1

34,4

38 0

О, 75.

30,6

1 33

39,8

40,0

20,2

42,0

43 0

1 S3

15,0

68,9

28,6

17,17

2,4

24,25

74,8

23,6

1,5

41,67

82,9

15,5

65,50

92,1

7,9

0,6

0,0

96,5

100,00

3 5

Сост авитель А. Орлов

Редактор О. Половка Техред Е. Харитончик

Корректор А. Дзят ко

Заказ 2160/78 Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раувская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Соединение (1)

d 1,28 м.д.) Соединение (2) (81,38м.д.) Изобутиленгликоль (о 1,18 м.д.)

Способ получения производных 2-метил-2-оксипропилпиперазин- 1-карбоксилата Способ получения производных 2-метил-2-оксипропилпиперазин- 1-карбоксилата Способ получения производных 2-метил-2-оксипропилпиперазин- 1-карбоксилата Способ получения производных 2-метил-2-оксипропилпиперазин- 1-карбоксилата Способ получения производных 2-метил-2-оксипропилпиперазин- 1-карбоксилата 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их сложным эфирам, карбаматам и фармацевтически приемлемым солям, которые могут быть использованы в качестве ингибиторов р38 киназы и таким образом могут применяться для лечения заболеваний и болезненных состояний, медиатором при которых является р38

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, которые являются ингибиторами НSР90(белков теплового шока) и могут применяться для приготовления лекарственного средства для лечения опухолевых заболеваний, на которые влияет ингибирование HSP90

Изобретение относится к новым соединениям, представленным нижеследующей формулой (I), или их фармакологически приемлемым солям, обладающим противозудным действием

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет собой -СН2-, атом кислорода или -NR4; R1 представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-С6-алкил при условии, что X представляет собой -СН2- или атом кислорода; R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза атомом галогена, нитро, циано; пиридин-2-ил, незамещенный или замещенный один раз нитро; пиримидин-2-ил, незамещенный или замещенный один или два раза C1-С6-алкилом, трифторметилом, С1-С6-алкокси, фенокси, пиридинилом, C1-С6-алкилпиридинилом, C1-С6-алкоксипиридинилом, галогенопиридинилом, морфолинилпиридинилом, нафтилом, хинолинилом, фенилом или замещенным фенилом, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-C6-алкилом, атомом галогена, C1-C6-диалкиламино, С1-С6-алкокси, трифторметилом или фенокси; хиназолин-2-ил, замещенный один раз атомом галогена; фенилкарбонил, замещенный один или два раза атомом галогена, трифторметилом, C1-С6-алкокси или фенилом; пиридинилалкенилкарбонил, где алкенил содержит от 1 до 6 атомов углерода; пиридинилалкоксикарбонил, где алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода; алкилсульфонил, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода; фенилсульфонил, где фенил замещен один или два раза атомом галогена, трифторметилом, трифторметокси, C1-С6-алкокси; или пиридинилсульфонил; R4 представляет собой атом водорода или С1-С6-алкил; или их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и применению соединений формулы (I) для изготовления лекарственного средства и для лечения рака. Технический результат - соединения формулы (I), обладающие ингибирующей активностью в отношении HDAC6 или HDAC8. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 69 пр.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой II, или его фармацевтически приемлемым солям, где R6 представляет собой -СН2-(С6-10)арил или -СН2-гетероцикл, где гетероцикл представляет собой пиридин или индол; R7 представляет собой Н, F или метил; R8 представляет собой Br или F; R9 представляет собой Н, F или метил; R10 представляет собой ОН или NH2; и включая конкретные структуры или их фармацевтически приемлемые соли. Также изобретение относится к соединению, представленному формулой III, или его фармацевтически приемлемым солям, где R11 представляет собой C1-С6 алкил; R12 представляет собой Н; R13 представляет собой Br; R14 представляет собой Н; R15 представляет собой ОН или NH2; R16 представляет собой C1-С6 алкил. Технический результат – производные арилмочевины в качестве модуляторов N-формилпептидного рецептора-1 ( FPRL-1). 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 табл., 6 пр. , , и .
Наверх