Способ получения производных 2-метил-2-оксипропилпиперазин- 1-карбоксилата
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗIВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-2-ОКСИПРОПИЛПИПЕРАЗИН-1-КАРБОКСИЛАТА общей формулы H-N tf-COOCa C(CR)OH 1где R - водород, цианогруппа, 4-амино-6 ,7,8-триметоксихиназолинил-2 или 4-амино-6,7 Диметоксихинвзолинил-2 , .отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, производное пиперазина общей формулы гл R-N int У где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с изобутиленкарбонатом при.температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. 2.Способ по п. 1, о т л и ч аю щ и и с я тем, что процесс проводят в полярном протонном растворителе , таком как вода, метанол или этанол . 3.Способ по п. 1, о т л и ч.а ю щ и и с я тем, что процесс проводят в полярном или неполярном апро-. тонном растворителе, таком как ацетонитрил , диметилформаМИД, диметилацетамид , дифени/ овый эфир, бю;-
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К AATEHTV
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2763448123-04 (22) 04.05.79 (31) 907082 (32) 18.05.78 (33) США (46) 23. 03.83. Бюл. и 11 (72) Ирвинг Морайс Голдман, Дональд
Эрнст Кухла и Константин
Склавоунос (США) (71) Пфайзер Инк.(США) (53) 547.861.3.07(088.8)— (56) 1. Патент США Ю 3769286, кл. 260-251, опублик. 1973 (прототип). (54) (57) 1, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗjВОДНЫХ 2-МЕТИЛ-2-ОКСИПРОПИЛПИПЕРАЗИН-1-КАРБОКСИЛАТА общей формулы а-зт у- соосн. с(си ) ои
Г (1 (2
;где R - водород, цианогруппа, 4-амино-6,7,8-триметоксихиназолинил-2 или 4-амино-6,Р-диметоксихинвзолинил-2, „„Я0„„! 007557 . A. Всю.С 0 40 04 C 070 295/18; С 070 239/84.отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, производное пиперазина общей формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с изобутиленкарбонатом при температуре от комнатной до температуры кипенйя реакционной смеси.
2. Способ по и. l, о т л и ч аю шийся тем, что процесс проводят в полярном протонном растворителе, таком как вода, метанол или этанол.
3. Способпоп. 1, отли ч..а" ю шийся тем, что процесс проводят в полярном или неполярном апро- . тонном растворителе, таком как ацетонитрил, диметилфорыамид, диметилацетамид, дифениловый эфир, бкс-(2-метоксиэтиловый)эфир, бензол ипи моно-, ди- и триметилбензап.,00 ше<
ВОДНь:;, 2-:: .." - .: .<Е1ПuOii, .
1 †. < стадии: цесс";. Пос —. а1=:г1." -: -:ан це-, L во:i!! l ае: ся ч <; — и. —,-1,о cl о<;:бу I fofi" tl-:. . neoa-ин -1 —.;,:Пб- < "I -t - ОбЯО лц Г,<Е и где б, подвер- и ле i- ка р;;, ",атной анной ДЯ 1 P t ii: Р;-о : Ii 1(,-1...,—.—...,,.I!t t . <=;. l; <1 елil ПОЛЯРНО:- ИЛ:. : —.= :- " ill .: 1 раствор ДИМЕтИЛаЦЕтаМ11В ДИфЕНИЛОВЫй З . Ип бис- (2-r 2- (1--Пиперази -! .":t:, - =анино-6 ., Ь-т риме-; o Lo!!ê;-::,:и а;-. о;и;; . водного и . -I%iitço:. 1ерс крист алг1изации из метанола/этил;-::,å ата; т. пл. 201-203 С. р и и е р 1. 2-Окси-2- метилпрол -irt= ðäçèí-1-карбоксилат (,1 ). .< 66 „7 г (0,776 моль) пиперази:а р1. кипячении с обратным холо;:,, .г; ьни ком в течение 10 мин по каплям об=:вляют 30 г (0,258 моль) изобу...; .нкаибона ; а. Эту смесь кипятят сбр )òнь<м холодил ьни ком 45 мин, а ,;с-,.1;ля1от до остывания до комт ..., iера- уры. Полученное густое с iстворяют в 110 мл хлористого и при температуре ниже 10 С о . ..-,!>ë.=tã 1 6 и . р аст вор соляной кислоОП 2,8. Водный слой отделяют, : tà;iài с -,00 мл хлороформа, и в о :1ес-, при температуре ниже 5 ,.;Оп-.пяю- 6 н., раствор едкого натра Воднь1й слой повторно экст,:-: и ..,т 300 мл хлороформа, после о объединенные слои хлороформа -:.-.:::"l ив«ют сульфатом магния, в ваку.— р:иаают растворитель, Оста,п, о-;,1ща з< кристаллизацией из метил;:..Д Г":пКЕтОН<ЕКСаНа; ПОЛУЧаЮт г (63": соединения (I) в виде .:.1 ;;ого кристалли ческого т вердо= . шее ва. т,. гл. i!-79 С, спектр 01001;, д" 1,23 (5, 6, гем (снз), 3, / . ., †.иперазиновые г<ротоны), (и. -,„ пиперазиновые протоны) ,93 частеи на миллион (, 2,СН2) р и и е р 2. Временное иссле:.,о;,äíl.,o:<эеsращения 1,1-диметилol.o .;ý-илп< перазин-1-карбоксилата :":) г.. 2 -окси-2-метилпропилпиперазинl 1<.=-. n б о к си л а т, 1 ). 375 и,-!, -1,. 36 мм ол ь ) пи перазиI 2(." С добавляют 253, <1 мг -молы изобутиленкарбоната, СМЕСЬ В<дЕржИВаЮт ПрИ 120 С, 10075 3 причем иэ нее периодически берут пробы, которые охлаждают и анализируют методом спектроскопии ядерного магнитного резонанса (CDC I >) для определения присутствия и/или количества (a.) изобутиленкарбоната (б ) третичного спирта, соединение 1, и (в ) первичного спирта, соединение 2. В соответствии с, этим анализом отсутствие череа 2 мин гемдиметилового поглощения изобутиленкарбоната при сР1,55 м.д. указывает на то, что он полностью прореагировал. Динамическое отношение выхода третичного спирта (1) к первичному спирту 15 (2) в зависимости от времени определялось на основании соотношения интенсивностей поглощений в спектре ядерного магнитного резонанса (ЯМР) гемдиметиловых групп третичного 20 спирта (д 1,23 м,д.) и первичного спирта (д 1,38 м.д.) . Это отношение показано ниже. Время, мин Третичный/первичный спирт 2S 2 Приблизительно 50/50 15 73/27 30 88/12 45 93/7 -60 96/4 Э0 Пример 3. 2-Окси-2-метилпропил-4-цианопиперазин-1-карбоксилат(3). К 1,11 г (10 ммоль} 1-цианопиперазина при 150 С добавляют 1,16 г ,(1О ммоль) изобутиленкарбоната. Смесь Э5 при перемешивании выдерживают при 120 С в течение 20 ч, после чего оставляют остывать до комнатной температуры. Соединение 3 кристаллизуется при стоянии; т.пл, 90-92 С, спектр ЯМР (СОС1 ) d 1,23 (S, 6, гем, СН ), 0 3 25 (м, 4, пипераэиновые протона), с3 3,58 (м, 4, пиперазиновые протоны) и d 3 395 м д (3, 2, СН ); инфракрасный спектр (чистого расплава) 3450, 2975, 2225 (C=N) и 1700 cw "(C=O). Пример 4. 2-Окси-2-метилпропил-4- (4- амино-6, 7, 8- три мето кси-2-хинозолин-ил-2) пиперазин-1-карбоксилат (4). Смесь 2,32 r (20 ммоль) изобутиленкарбоната и 1,59 r (5 ммоль) 2-(1-пиперазинил) -4-амино-6,7,8-триметоксихиназолина (II ) при перемешивании нагревают в течение 5 ч при 180 С 55 После охл аждени я реа кц ионную смес ь встряхивают с водой и хлористым метиленом, органический слой отделяют 57 4 и высушивают сульфатом магния,и в вакууме упаривают растворитель. Остаток растворяют в этилацетате, и полученный раствор упаривают до небольшого обьема, а затем охлаждают, в результате кристаллизуется соединение (4 ). Идентичность соединения (4 ) подтверждают сравнением его ИК-спектра и спектра ЯМР с этими показателями для изseстного соединения. Пример 5. 2-Окси-2-метилпропил-4-(4-амино-6,7-диметокси-2-хинолин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат(5 ). Смесь 580 мг (5 ммоль) изобутиленкарбоната и 54 мг (0,186 ммоль) 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил) пиперазина при перемешивании нагревают в течение 18 ч при 185о С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь анализируют методом высокого давления и устанавливают его идентичность с известным соединением (5). Пример 6. Приготовление карбоксилатного соединения (I) с использованием неполярного апротонного растворителя. Смесь 60,0 г (0,5 16 ммоль) изобу" тиленкарбоната, 133,0 г (1,519 ммоль) пиперазина и 500 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры, после чего пиперазин отделяют фильтрацией. После отгонки при атмосферном давлении смеси непрореагировавшего пиперазина и растворителя раствор охлаждают, в результате кристаллизуется соединение (?). Выход составил 84,0 г (804), т,пл.7880o с. Пример 7. Приготовление карбоксилатного соединения (I) с использованием воды в качестве растворите-. ля. К раствору 1,74 г (20 ммоль) пипераэина в 2,0 мл воды добавляют 0,59 г (5 ммоль) изобутиленкарбоната. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, насыщают хлористым натрием и экстрагируют 20 мл хлористого метилена. Органический слой сушат сульфатом магния, добавляют толуол, выпадают кристаллы соединения (I),Bûход 753. Пример 8. Временное исследование превращения структурного иэомера (2) в карбоксилатное соединение (1) в 020. Таблиц а1 Соедине- Изобутиние (2) .лен карбо(с"1,38м.д. нат (д 1,50 м,д.) Время мин Соединение (1) (д 1,28 м.p.) Иэобутилен гликол ь (сР 1,18 м,д,) 62 5 12,9 13,6 10,9 73,4 8,2 4,8 13,5 5 1007 К раствору 174 мг (2 ммоль) пипе- разина в 1 мл окиси дейтерия добавляют 58 мг (0,5 ммоль) изобутиленкарбоната. Эту смесь периодически анализируют методом спектроскопии ЯМР для определения присутствия и кон,центрации (а ) изобутилвнкарбоната, (б) третичного спирта, соединения (1), (в) первичного спирта, соединения (2); и (г) иэобутиленгликоля, продук- о та гидролиэа изобутиленкарбоната. Относительная концентрация этих соединений в смеси определялась на основании соотношения сигналов, гемдиметиленовых групп в спектре ЯМР. Реэуль- 15 таты этого анализа, а также химические сдвиги в спектре ЯМР, относящиеся к поглощению гемдиметиловых групп, представлены в табл. 1. го fl p и м е р 9. Временное исследование превращения структурного изомера (2) в карбоксилатное соединение (1) в СН 0D, К раствору 174 мг (2 ммоль) пипе- 25 разина в 1 мл дейтерированного метилового спирта добавляют 58 мг(0, 5 ммоль) изобутиленкарбоната.Эту смесь периодически анализируют так же, как в примере 8. Результаты этого анализа пред,эо ставлены в табл. 2. Пример 10. Приготовление карбоксилатного соединения (1 ) с использованием ацетонитрила в качестве растворителя. К раствору 174 мг (2 ммоль) пипе35 разина в 1 мл ацетонитрила при 70 С добавляют 58 мг (0,5 ммоль) иэобутиленкарбоната ° Полученный раствор перемешивают при указанной температуре 4о в течение 150 ч, после чего в вакууме удаляют растворитель ° Остаток анализируют спектроскопией ЯМР так же, как в примере 3. Результаты этого анализа показывают, что изобутиленкарбонат полностью прореагировал, а соединение 45 (1) и соединение (2) присущ.ствуют в молярном .отношении 95:5. 557 d Пример 11. Синтез карбоксил ат ного соединения (1) при комнатной температуре, К раствору 1,74 г (0,02 моль) пипераэина в 20 мл ацетонитрила добавляют 0,58 r (0,005 моль) изобутиленкарбоната. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 168 ч, после чего в вакууме удаляют растворитель, Остаток анализируют спектроскопией ЯМР (CDC13) так же, как в примере 3. Результаты этого ,анализа показывают, что структурный изомер (2 ) и карбоксилатное соединение (I ) присутствуют в молярном отношении 3: 1, а изобутиленкарбонат осутствует . Эту смесь asтем растворяют в 20 мл воды, и раствор перемешивают в течение 30 мин, образуются соединения (1) и (2) в отношении 9:1, После этого раствор насыщают хлористым натрием и экстрагируют 20 мл хлористого метилена. Органический слой отделяют и сушат сульфатом магнил, добавляют толуол р выпадают кристаллы соединеюия (1), выход продукта 75 Пример 12. Синтез карбоксилатного соединения (I ) из бис-2-окси-2-метилпропилпи перазин- l, 4-ди карбоксилата и пиперазина. К 1,72 г (20 ммоль) пипераэина при кипячении с обратным холодильником добавляют 0,636 г (2 ммоль) бис-2"окси- 2- метил- пропил пи пе рази н-1, 4-дикарбоксилата. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин, а затем оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Полученное твердое вещество анализируют газовой хроматографией, сравнивая с известным соединением. В результате анализа устанавливают, что оно содержит 375 мг (92,83) соединения (I ), которое выделяют способом описанным в примере 1. 1007557 Продолжение табл. 1 Время мин Изобути ленкарб нат (d 1,50 м. 78,9 1,8 15 5 80,7 1,8 16,5 31 0 9 82,6 0,8 16,5 0,0 Табли ц а 2 --б-»Соединение (1) Соединение (2) Иэобутиленкар(д 1,20 м.д.) (д 1,40 м.д.) бонат (д 1,50 м.д.) Время, ч 0,25 54,7 2,1 22,1 34,4 38 0 О, 75. 30,6 1 33 39,8 40,0 20,2 42,0 43 0 1 S3 15,0 68,9 28,6 17,17 2,4 24,25 74,8 23,6 1,5 41,67 82,9 15,5 65,50 92,1 7,9 0,6 0,0 96,5 100,00 3 5 Сост авитель А. Орлов Редактор О. Половка Техред Е. Харитончик Корректор А. Дзят ко Заказ 2160/78 Тираж 416 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раувская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Соединение (1) d 1,28 м.д.) Соединение (2) (81,38м.д.) Изобутиленгликоль (о 1,18 м.д.)