Способ получения производных алкиламиноэтанола или их солей в форме рацемата или оптически-активного антипода

 

Способ получения производных алкиламиноэтанола общей формулы №s ОН tH- СМг-ИН- С - Utt г) I -/ k где R - водород, Сд -Су-ацил, бензоил общей формулы О л V.(i где R - водород, метил, R - водород, Q, -С -алкил, или их солей, в форме рацемата или о топтически активного антипода, что соедитем . личающиися X нение общей формулы ;«. C-Ctt-Til-t-lCVli 2 t а @ tHj сл где R имеет указанное значение, R имеет указанное значение или означает защищающую гидрсн силгруппу , например С -С элкил или бензил, подвергают восстановлению боргидридом натрия с последующим, в случае необходимости , удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, в форме рацемата или оптически активного ан4 типода. Oi

ае а»

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbfTHA

- (21) 2746153/33082 00/23-04 (22) 02.07.81 (23) 09. 04. 79 (31) I 4033/78 (32) 10.04 78 (33) Великобритания (46) 07.04,.83 Бюл, 13 (72) Отто Агне Торстен Олссон, Нильс Генри Альфонс Перссон, Лейф

Оке Свенссон, Кйель Ингвар Леопольд

Веттерлин и Карл Бертиль Вальдек (Швеция)

{71) Актиеболагет Драко (Швеция), (53) 547.233. 07{088.8) (56) 1. Патент CIJA II 4011 258, кл. 260-479, опублик, 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЛКИЛАМИНОЭТАНОЛА ИЛИ Их СОЛЕИ В

ФОРМЕ РАЦЕМАТА ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО. АНТИПОДА, (57) Способ получения производных алкиламиноэтанола общей формулы

y С 07 С 9)/34 А 61 К 31/13 где Й - водород, С2-С -ацил, бен} зоил общей формулы

1 где R - водород, метил, R - водород, С -С,1-алкил, или их солей, в форме рацемата или оптически активного антипода, о тличающийся тем, чтосьеди-нение общей формулы

6 СИ

1 . I а e . С-СИ- -С- СИ,1, СН ОВ где R имеет указанное значение, Rl имеет указанное значение или означает защищающую гидроксилгруппу, например С„ -.С -алкил или бензил, под. вергают восстановлению боргидридом натрия с последующим, в случае необходимости, удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли, в форме рацемата или оптически активного антипода, 1011046

30

Иссяанодлеиие

<н, !

ЗРО 1Í (Н, М 6 CHR CHВ

1 1 (H3 0(H

Изобретение относится к получениЮ новых. соединений с ценными фармакологическими свойствами, в частности к способу получения производных алкиламиноэтанола общей формулы 1 где R - водород, С "С -ацил, бензоил

t общей формулы

0 где R - водород, метил, водород," С - С "алкил, Изобретение охватывает также соли этих соединений.

8 патентной литературе широко опиг . саны способы получения алкаиоламинов, : обладающих стимулирующим сердечную деятельность действием.

8 частности описан способ получения производных аминоэтанола общей формулы П

Соединение П, получаемое из раствора 3,0 г (0,0155 моль) 1,1-диметил-3-(2-метоксифенил) -пропиламина и

4,0 г (0,0155 моль) 4-бензилокси" фенил-гликоля в 40 мл этанола путем кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч, подвергают восстановле- 55 нию 1,5 r боргидрида натрия и раствор перемешивают 1 ч. После упаривания досуха реакционной смеси в вакуУкаэанные соединения получают одним из известных способов, например, путем восстановления соответствуюt щего иминокетона 1 13

Соединения формулы П обладают бронхоспазмолитическим действием.

Цель изобретения - расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается согласно способу получения производных алкиламиноэтанола формулы 1, а также их солей, который заключается в том, что соединения формулы

0 . 4%3

< а

l И 0Ъ где R - и м еeеeт T у к а э3а нHнHоoе e з3нНа ч еенНи ее, R имеет указанное значение или означа- ° ет защищающую гидроксилгруппу, например С„-С -алкил или бензил, подвергают восстановлению боргидридом натрия с последующим, в случае необходимости, удалением защитных групп, целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде соли, в форме рацемата или оптически активного антипода.

Пример 1, Получение 1"(4-ок-. сифенил)-2-El 1-диметил-3-(2-метоксифенил(пропиламино1-этанола, а) Получение 1-(4-бензилоксифенил)-2- p,1-диметил-3-(2-метоксифенил)

-пропиламино.1-этанола уме остаток распределяют в смеси диэтилового эфира с водой, Эфирную фазу промывают водой, сушат над, сульфатом магния и упаривают, После пере" кристаллизации остатка из этанола получают 3,1 г вышеуказанного соединения, ЯМР промежуточного иминокетона: (CDCly ) d (u/ìèH); 1. 25 (6Н, с), 1,82 (2Нм), 2,60 (2Н,м) у 3,75 (ЗН,с), 5 10 (2Н, с), 7 18 (11Н, м), 8 10

1.2Н, д (-дублет)3, 8,35 (1H, с) 3 1011046 4 б) "Получение 1-(4"оксифенил)-2- вой продукт выделяют в виде гидрохло-41,1-диметил-3-(2-метоксифенил)про- рида. пиламино1-этанола. ЯМР: (ч/мин): 1,55 (6Н, с), 1,90 (2Н, м), 2, 77 (2H» 3, 20 (2Н, м), Раствор 3,1 г 1-(4-бензилоксифе-. 3 3,85 (3Й, с), 4,85 (DDH), 5,05 (1Н,м), нил) -2-(1,1-диметил-3- (2- метоксифе- 7 32 (8Н м) нил)пропилаиино -этанола в 40 мл изо- Масс-спектр: (М-18) м/е= 311, пропанола гидрируют при комнатной Производное ди-TMC М м/е=473

+ температуре и атмосферном давлении (e-15) м/е=458. в присутствии 0,05 г 104 Pd/с. После О Пример 2. Получение сульфата поглощения рассчитанного количества 1 - (4-пивалоилоксифенил) -2-11, 1-димеводорода катализатор фильтруют, филь- тил-3-(2-метоксифенил)пропиламино-трат. концентрируют в вакууме и целе- -этанола (M3 0 0 (Hh н,-(— С-о С- я=я- - на

Л 2 2 (н, o(u (M> юи (н, ! I 4 6 4 0 " — (82 3 — 4 —. 6Q

2, 2, 2

6gh н 1н, О ц, 1

К раствору соединения П, получа- Перекристаллизация из изопропаноемого из 2 г 1,1-диметил-3-(2-меток- ла, 99,43 нейтральный сульфат, сифенил) -пропиламина и 2,9 г моноэтил- ЯМР (CDCl>+CF@COOH) d (ч/мин): ацеталя 4-пивалоил-оксифенил-гликоля 1,52 (6Н, с}, 2,02 (2Н, м); 2,50 зо в 100 мл этанола путем нагревания с (3Н, с), 2,75 {2Н, м), 3,15 .(2Н, м), обратным холодильником в течение 2 ч 3,85 (3Н, с), 5,25 { 1Н, м), 7,20 и последующей выдержкой реакционной (-12Н, м}. смеси при комнатной температуре в те- 1-(4-Оксифенил) -2-(1,1-диметилчение 20 ч, добавляют в потоке азота з5 -3-(2-этоксифенил)пропиламино -этабороэтан, получаемый из 23 мл эфи- нол1в виде гидрохлорида. рата борфторида и 3, 4. г. борана натрия в 110 мл диглима. После завершения RMP (дМСО-dLI,) Д (ч/мин): 1,1 43Н реакции тщательно добавляют воду и (-.триплет)), 1,15 (6Н, с), 1,7 (2Н, м), реакционную смесь упаривают досуха. 2,2 (ДИСО), 2,9 (2Н, м), 3,9 (2Н,кв), Остаток экстрагируют диэтиловым эфи- 4,8 (1Н, м), 7, 0 (8H, м) . ром, промывают водой, сушат и упари- 1-(4-Оксифенил)-2"41,1-диметил-4вают, затем растворяют в этаноле и †(2-метоксифенил)-бутиламино1-этанол нейтрализуют этанольной серной кис- 1/2 H SD лотой. После УпаРиваниЯ и пеРекРис- з Haec-спектр (NHQ MH+ 344. таллизации из этанола полУчают 1,6 г . Чистота 98,6ф (определена жидкоствышеуказанного соединения, 1003 ней- ной хроматографией под давлением), тральный сульфат. 1-(4-Оксифенил) -2-11,:I-диметил-3"

ЯМР: (CDC1, CF CDOH) д (ч/мин): -(2-оксифенил)-пропиламино -этанол

1,40 (9Н, с), 1,52 (6Н, с), 2,00 ю 1/2 H S04(2Н, м), 2 90 (2Н, м), 3 25 (2Н, и), 3 90 (ЗН c) 5>25 (1Нэ м) э 7 18 Чистота 96,8 (определена жидкост(8Н, м) . ной хроматографией под давлением) .

Аналогично примерам 1 и 2 получают Масс-спектр (NH ) ИН+,.316 следующие соединения: и ЯМР: (СО 00 CF>C0041) о - (ч/мин):

1-14- (4-Метилбензоилокси) - фенил) - 1,0 (6Н, с), 1,5-2Н м (2,3-2Н, м), -2- 14}}1-диметил-3- (2-метоксифенил) 2,8-2Н, м(?, 95) СО 00 4,5 (1Н, м), ,пропиламино -этанол 1/2 H S0g. о,8 (8Н, м).

1/2 M230z, приливно-отливного объема, вызываете дачей агента сужения, измерялись как разность объема подаваемого воздуха и и воздуха, необходимого для дыхания, Давление измерялось постоянно и избыточный воздух определялся при помощи прибора PT 5A. Бронхиальный тонус повышался ингаляцией аэрозоля ги" станина, приготовляемого с применением 0,1-0,3 мг/мл гистамина в виде

Я-ного раствора в глицерине. Аэро- золь получался при помощи распылителя, который соединялся с входом распиратора в том случае, если бронхоспазм вызывался. Если избыток подаваемого и воздуха, необходимого для дыхания, достигал одинакового уровня, то в бронхиальную вену впрыскивалось исследуемое соединение.

Результаты опыта. Бронхоспазмолитическое действие определялось как доза в молях на 1 кг веса тела животного, при которой вызываемый гистамином бронхоспазм снижался на 304.

Треморогенное действие определялось как доза в молях на 1 кг веса тела животного, при которой электрически вызываемые сужения камбаловидной мышцы снижались на 304. Стимулирующее сердечную деятельность действие определялось как доза в молях на 1 кг веса тела животного, при которой частота сердечных сокращений повышалась на 254.

Активность соединений определялась относительно активности тербуталина, широко применяемого в клинической практике. По сравнению с тербуталином предлагаемые соединения проявляют несколько лучшее бронхоспазмолитическое действие, чем треморогенное, Бронхоспазмолитическое, действие почти в три раза больше бронхоспазмолитического эффекта тербуталина, тогда как его треморогенное действие составляет только 0,5 треморогенного эффекта тербуталина, а его стимулирующее сердечную деятельность действие находится на, том же уровне, что и стимулирующее сердечную. деяБ. Бронхоспазмолитическая активность при оральной и подкожной апликации.

Исследовалась бронхоспазмолитическая активность на морских свинках соединения примера 1 при оральной и подкожной даче. В качестве сравнения служил тербуталин.

S 10 l 1046 4

1- (4-Оксифенил} "2" (1, 1-диметил" 2-(2-метоксифенил/этиламиноД -этанол

1/2 H SO@.

Перекристаллиэация иэ этанола.

ЯМР: (ДНСО-d6) (ч/мин): 0,65 . (6Н; с), 1, 92 (ДНСО), 2,42 (4Н, м), 3,10 (3H, с), 4,25 (1Н, м), 6,50 (8Нь м) .

Насс-спектр: производное ТНС: M м/е460 Н-15 м/е 445 î фармакологические испытания.

А. Одновременное определение .бронхоспаэмолитического, треморогенного и стимулирующего сердечную дея" тельность действий. S

Бронхоспазмолитическое и треморогенное действия одновременно определя" ют на анестеэированных. кошках, Кошке весом 2 5-3,5 xr анестеэируют пентробарбиталом путем предвари- 20 тельного внутрибрюшинного впрыскивания (30 мг/кг) и последующей внутривенной инъекции с целью обеспечения постоянной степени анестезии во вре" мя опыта. 25

Артериальное кровяное давление измеряют при помощи прибора, соединенного с канюлей, вставленной в. сонную артерию. Кроме того, частоту сердеч" ных сокращений измеряют при помощи З0 ЭКГ, Камбаловидная мьвца задней ножки заключалась в камеру, выполненную из пластмассы с каучуковым покрытием.

Вся нога обертывалась в металлическую фольгу, снабженную пластмассовым покрытием, с целью обеспечения постоянной температуры 35-36 С. Кошку спиной клали на операционный стол и правую заднюю ножку фиксировали, Сухожилие подключалось к прибору для измерения напряжения, Изометрическое напряжение устанавливалось на

50 r (напряжение в положении покоя) и 500 г (максимальное напряжение).

На большеберцовом нерве близ камбаловидной мышцы устанавливался биполярный платиновый электрод, Неполные те танические сужения измерялись при помощи стимулятора типа Грасс S 48.

Длительность пульсовой волны состав тельность действие тербуталина.

50 . ляла 0,05 мс при частоте 8-12 Гц и напряжении 5-8 В. Каждые 20 с проводилась стимуляция в течение 1,8 с.

В трахею вставлялась канюля и легкие продувались комнатным воздухом при помощи аппарата Брауна, Частота составляла 15-20 мин - 1, а приливноэтливный объем 8-10 мл/кг. Изменения

Составитель Л, Иоффе

Редактор Н. Стащишина Техред М. Гергель Корректор Ю. Макаренко

Заказ 2513/44 Тираж 416 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская.наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 1О бронхоспаэмолитическое действие определялось как действие, тормозящее сужение бронхов, вызываемое гистамином, на неанестезированных морских .свинках, Животным давали p8ct90p гистамина

0,3 мгlмл.

Опыт проводили на морских свинках обоего пола весом 190-250 r. Контрольные животные, которым давали солевой раствор, проявляли усиленное и нерегулярное дыхание по истечении

4 мин после дачи аэрозоля гистамина.

Дыхание животных, которым давали,предлагаемое и известное соединения,.

I 1046 8 не изменилось по истечении 4 мин после дачи аэрозоля гистамина.

До оральной аппликации животным давали только воду в течение 15 ч, 30 мин после оральной аппликации животным давали аэрозоль гистамина.

Подкожная аппликация осуществля;лась эа 15 мин до дачи аэрозоля гис- . тамина.

1Е

В обоих опытах исследуемые соеди° нения давали 30-40 животным и опреде-. ляли дозу Elegy, т.е. доза, которая защищает 503 животных от действия гистамина в течение более 4 мин.