Способ получения 1-алкил-4-нитроимидазолов

 

l.CnOCOB ПОД/ЧЕНИЯ 1-АЛКИЛ-it-НИТРОИМИДАЗОЛОВ общей формулы QnJ )J.. iji V I К обработкой производного нйтроимидазола , отличающийся тем 4TQ, с целью упрощения технологии процесса и сокращения времени реакции , в качестве производного нитроимидазола используют 1 , -динитроимидазол и обработку его ведут соотвётствущим алифатическим амином в среде органического растворителя. 2,Способ по п. 1, отличающийся тем, что. в качестве ра творителя используют смесь брганичёс (Л кого растворителя и воды при соотношении 1 :3 соответственно. 3.Способ по пп. 1 и 2, о т л и чающийся тем, что процесс проводят при температуре С.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

9В0

3(50 C 0 О 2 /92

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCKOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTN4 (?1) 3369887/23-04 (22) 25.12.81 (46) 15.04.83. Бюл. М 14 (72) P.Х. Фассахов, Г.П. Шарнин, P.Ã, Сабирзянов и В.Н. Наумов (71) Казанский ордена Трудового

Красного Знамени химико-технологический институт, ии. С.М. Кирова (53) 547.781.785.07(088.8) (56) J. Chem. Soc. 1925, т. 127, с . 573- 581 .

2. Cnsar Charles, Cr 1 son Cornel.

"Аггпeimittel Forsch." 1966, .т. 16, N 1, р. 73-29.

3. Кочергин П.И., Цыпанова А.М и рр. ХГС. 1965, 6, с. 875-878(прототип).

54) (57) i.cïÎñ0Á пОВУчениЯ 1-Алкил-4-НИТРОИМИДАЗОЛОВ общей формулы, где R <1 = R2 = Н К СН, CH@CHgOH

R = CHÄ R - Н, R = СН, СН2СН20Н;

R = Н, R = СН, R - СНЗ, обработкой производного нитроимидазола, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса и сокращения времени -реакции, в качестве производного нитроимидазола используют 1,4-динитроимидазол и обработку его ведут соответствукщим алифатическим амином в среде органического раствориталя.

2, Способ по и. 1, отличаю- р шийся тем, что, в качестве равтворителя используют смесь Ьрганического растворителя и воды при соотношении 1:3 соответственно. С:

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и - Е ч а ю шийся тем, что ngoqecc проводят при температуре -5-50 С.

1011644

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-алкил-4-нитроимидазолов формулы

„Гл„

К где R", = R> = Н R = СН, СН СН ОН; к" = СН3, к = Н, R=- СН, СН

СНдСН20Н;

СНЗ, 1 которые находят широкое применение в качестве промежуточных продуктов !

5 для органического синтеза, а также при синтезе соединений, обладающих противотрихомонадной и противовирус ной активностью.

Известные способы получения 1-ал20 кил-4-нитроимидазолов заключаются в обработке 4(5)-нитроимидазолов такими алкилирующими агентами, как алкилсульфаты и алкилгалогениды.

Так, например, алкилирование

4(5 )-нитроимидазола диметилсульфатом проводят в водном растворе едкого натра (11.

При этом образуется смесь изомеров: 1-метил-4-нитро и 1-метил -5-нит- 30 роимидазолы с выходом 59/ и 194 соответственно. Это существенно усложняет разделение продуктов реакции, так как оба изомера обладают хорошей растворимостью в большинстве органических растворителей. Кроме того диметилсульфат является сильно ядовитым соединением, обладающим канцерогенным действием, что требует

° дополнительных мер безопасности при 40 работе с ним.

При алкилировании 4(5 )-нитроимидазолов алкилгалогенидами и диметилсульфатом в присутствии щелочного металла Образуется тОлькО Один из двух 4 возможных изомеров, а именно 1-алкил-4-нитроимидазол. На первой стадии реакцией 4(5 )-нитроимидазолов с этилатом натрия или калия в смеси этилового спирта и диметилйоомамида

ДМФА получают металлическую соль со50 ответствующего нитроимидазола и отгоняют этиловый спирт. На второй стадии к пОлученной соли добавляют ДИФА, алкилирующий агент и нагревают при

100-135ОС в течение 3-4 ч. Выделение продуктов реакции осуществляют в следующей последовательности: сначала отгоняют под вакуумом ДМФА, а затем подщелачивают аммиачной водой и продукт реакции извлекают экстракцией органическим растворителем. При этом образуются 1-алкил-4-нитроимидазолы с выходом 41-62ь (2 3.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения 1-алкил-4-нитроимидазолов, который аналогичен описанному способу, но отличается от него тем, что в качестве растворителя не используется ДМФА. Реакцию проводят следующим образом: к нат риевой соли 2-метил-4(5)-нитроимидазола добавляют избыток этиленхлоргидрина и кипятят 20 ч, обеспечивают активированным углем, охлаждают до 10 С и выделяют продукт реакции с 74;. -ным выходом (3 1.

Недостатками приведенного способа алкилирования являются необходимость применения этилатов щелочных металлов (натрий, калий ), для получения которых требуется полное исключение влаги ввиду возможности возгорания этих металлов; реакция продолжительна и протекает при относительно высоких температурах. Кроме этого трудоемка стадия выделения целевого продукта.

Цель изобретения - упрощение технологии получения 1-алкил-4-нитроимидазолов и сокращение времени реакции.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 1-.алкил-4-нитроимидазолов используют производные нитроимидазола 1,4-динитроимидазолы, .которые обрабатывают алифатическим амином в среде органическоro растворителя. Например, реакцию проводят в смеси органического растворителя и воды при соотношении 1:3 и при температуре -5-50 С, о

Полученные продукты не дают депрессии с заведомо известными- образцами, а ИК-спектром доказана их идентичность.

Пример 1. Получение 1-метил"4-нитроимидазола. К суспензии

0,01 моль 1,4-динитроимидазола в 20 мл дихлорэтана при перемешивании и 2025ОС прикапывают 0,011 моль 25>-ного водного раствора метиламина. После дозировки метиламина температуру реакционной смеси доводят до 40-45ОС и выдерживают в течение часа. Далее дихлорэтан отгоняют и продукт кристаллизуют из воды. Получают 0,56 г (44l от теоретического) 1-метил-43 . 101164

-нитроимидазола с Тпл 134-135 С. Литературные данные Тпл .133 134 С

Найдено, 4: С 37,71; Н 3,89;

N 33,10.

4Нg ý

Вычислено, Г: С 37,79; Н 3 93;

N 33 07 °

Пример ?. Получение 1-метил-4-нитроимидазола. К.суспензии 0,01 моль 1,4-динитроимидазола в 10

20 мл смеси изо-пропиловый спирт - вода (1 3) при перемешивании и 5-10 С прикапывают 0,011 моль 253-ного водного раствора метиламина. Далее ре. акционную смесь перемешивают при 2025оС в течение часа. После этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из воды. Получают 0,963 г (764 от теоретического) 1-метил-4-нитроимидазола с Тал134-135 С

П р и .и е р 3. Получение 1-метил-4-нитроимидазола. К суспензии

0,0! моль 1,4-динитроимидазола в 20 мл смеси диметилформамид - вода (1:3) при перемешивании и -5-0 С прикапыва- $ о ют 0,011 моль 25 -ного .водного раствора метиламина. После дозировки метиламина реакционную смесь перемешивают при 20-25 С в течение часа и отгоняют о. растворитель. Полученное вещество кристаллизуют из воды, Получают 0,78 г

61,53 от теоретического 1-метил-4-нитроимидазола с Тп 134-135 С.

Пример 4. Получение 1-Р -оксиэтил -4-нитроимидазола. K суспензии .

0,01 моль 1,4-динитроимидазола в 20 мл дихлорэтана при перемешивании и ?530ОС прикапывают 0,011 моль моноэтаноламина. По-окончании прикапывания температуру реакционной смеси доводят î до 45-50 С и выдерживают в течение часа. Далее дихлорэтан отгоняют и продукт кристаллизуют из этилацета.та. Получают 0,49 г (31 от теоретического) 1-(оксиэтил)-4-нитроимидазола с Т 117-ll8 С. Литературные дано 45 ные Тп„ 1 18оС.

Найдено,l: C 38,17; H 4,39;

М 26,81, С5 7Н>03

Вычислено, ",: С 38,21; Н 4,46; и 26,75.

Пример 5. Получение 1-(-оксиэтил)-4-нитроимидазола. К суспен.зии 0,01 моль 1,4-динитроимидазола в 20 мл смеси изо-пропиловый спирт - $$ вода 1:3 при перемешивании и 5-10 С прикалывают. 0,011 моль моноэтаноламина. По окончании прикапывания смесь

4 4 отгоняют и продукт кристаллизуют из этилацетата. Получают 1,05 r (673 .,от теоретического ) 1- -оксиэтил -4-нит- роимидазола с Т 117-118 С.

Пример б. Получение 1- (-оксиэтил)-4-нитроимидазола. К суспензии

0,01 моль 1,4-динитроимидазола в

20 мл смеси диметилформамид - вода

I 3 при перемешивании и 0-5 С прикапывают 0,011 моль моноэтаноламина °

По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивают при 20-25 С в тео чение часа. После этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из этилацетата. Получают 0,95 г (60,53 от теоретического) l- -оксиэтил "4-нитроимидазола с Тп, 117-118 С.

Пример 7. Получ1ение 1,2-ди-, метил-4-нитроимидазола, g суспензии

0,01 моль 2-метил-l,4-динитроимидазола в 20 мл дихлорэтана при перемешивании и 20-25 С прикапывают 0,011 моль

253-ного водного раствора метиламина.

Далее реакционнуа смесь перемешивают при 45-50 С в течение часа. После этого растворйтель отгоняют и продукт коисталлизуют из смеси вода-изо-о0опиловый спиот (10:1) . Получают. 0,89 г (634 от теоретического) 1,2 диметил-4-нитроимидазола с Тплl82-183 С. Литературные данные Тп„182-183 С.

Найдено, Ф: С 42,49; Н 4,89;

29,75 ° . Сына 02

Вычислено, ь: С 42,55; Н 4,96;

29.78.

Пример 8. Получение 1 2-диметил-4-нитроимидазола. К суспензии

0,01 моль 2-метил 1,4-динитроимидазола в 20 мл смеси изо-пропиловый спирт - вода (1:3 ) при перемешивании . и 5-10 С прикапывают 0,011 моль 253ного водного раствора метиламина. По окончании. прикапывания реакционную о смесь перемешивают при 20-25 С в те.чение часа. После этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из смеси вода-изо-пропиловый спирт (10еl), получают 1.28 r (903 от теоретического) 1,2-диметил-4-нитроимидазола с Т„„ 182-183 С.

Пример 9. Получение 1,2-диметил-4-нитроимидазола. К суспензии

0,01 моль 2-метил-1,4-динитроимидазола в 20 мл смеси диметилформумидвода (1:3) при перемешивании и,Ф-5ОС прикапывают 0,011 моль 253-ногр водного раствора метиламина. По окончании прикапывания реакционную смесь

1011644

ВНИИПИ Заказ 2680/30

Тираж 416 Подписное

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, ч

5 перемешивают при 20-25оС в течение часа. После этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из смеси вода - изо-пропиловый спирт (10:1).

Получают 1,15 г (81,6/ от теоретичес- кого) 1,2-диметил-4-нитроимидазола с Тп 182-183 С.

Пример 10.Получение 1- (-ок-. сиэтил )-2-метил-4-нитроимидазола. К суспензии 0,01 моль 2-метил-1,4-ди- 10 нитроимидазола в 20 мл дихлорэтана при перемешивании и 25-30 С прикапывают 0„011 моль моноэтиноламина. По окончании прикапывания температуру ре. акционной смеси доводят до 45-50 С fs и выдерживают в течение часа. Далее дихлорэтан отгоняют и продукт кристаллизуют из этилацетата. Получают

0,706 r (41 от теоретического) 1-(p-оксиэтил )-2-метил-4-нитроимидазо- m ла с Тп 129-130 С. Литературные данные. Тпл 129 5 130 5 C.

Найдено, Ф: С 42,03; Н 5,18; И 24,60.

Cf " 3

Вычислено, 3: С 42,10; Н 5,?6;

N 24,56.

Пример » . Получение,l- -оксиэтил -2-метил-4-нитроимидазола. К суспензии 0,01 моль 2-метил-1,4-ди- ЗО нитроимидазола в ?О мл смеси изо-пропиловый спирт - вода (1:3) и температуре 5-10оC прикапывают 0,011 моль моноэтаноламина. По окончании дозировки реакционную смесь перемешивают при 20-25 С в течение .часа. После

0 этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из этилацетата. Получают 1,34 г (78,33 от теоретического)

1- -оксиэтил -2-метил-4-нитроэмидазола с Т 129-130 С.

Пример 12. Получение 1- -оксиэтил -2-метил-4-нитроимидазола. К суспензии 0,01 моль 2-метил-1,4-динитроимидазола в 20 мл смеси диметилформамид — вода (1:3) при перемешивании и 0-5 С прикапывают 0,011 моль моноэтаноламина. По окончании дози- ровки реакционную смесь перемешивают при 20-25 С в течение часа. Пос$0 ле этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из этилацетата.

Получают 1,18 r (69 от теоретического) 1-(p-оксиэтил )-2-метил-нитроимидазола с Тпр, 129-130 С.

4 р «е р 13 ° Получение 1,5-диметил-4-нитроимидазола. К суспензии

0,01 моль 5-метил-1,4-динитроимидазола в 20 мл дихлорэтана при перемешивании и 20-25 С прикапывают 0,0» моль

-о

25 -ного водного раствора метиламина.

Далее реакционную смесь перем ш»вао ют при 45-50 С в течение часа. После этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из воды. Попучают

0,546 г (38,7ь от теоретического) 1,5-диметил-4-нитроимидазола с Т,160161 С. Литературные данные Тп„160161 С.

Найдено, : С 42,46; Н 4,85;

N 29,81, С5Н- М 0 2

Вычислено, Ж: С 42,55; Н 4,96; и 29 78

Пример 14. Получение 1,5-диметил-4-нитроимидазола. К суспензии

0,01 моль 5-метил-1,4-динитроимидазола в 20 мл смеси изо-пропиловый спирт вода (1:3) при перемешивании и 10f50С прикапывают 0,011 моль 251-ного водного раствора метиламина. Далее реакционную смесь перемешивают при

20-25оС в течение часа. После этого . растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из воды. Получают 0,92 г (65ь от теоретического) 1,5-диметил-4-нитроимидазола с Т 160-161 С.

Пример 15. Получение 1,5-диметил-4-нитроимидазола ° К суспензии

0,01 моль 5-метил-1,4-динитроимидазола в 20 мл смеси диметилформамид — во о да (1: 3) при перемешивании и 0-5 С прикапывают 0,0» моль 251-ного раствора метиламина. Далее реакционную смесь перемешивают при 20-25оС в течение часа. После этого растворитель отгоняют и продукт кристаллизуют из воды. Получают 0.84 г (59,6i от теоретического) 1.5-диметил-4-нитроимидазола с Т 160-161 С.

При использовании предлагаемого способа упрощается технология получения, сокращается время и получается только l"àëêèë-4-нитроимидазолы ° Кроме того используемые в этой реакции в качестве исходного 1,4-динитроимидазолы являются легкодоступными соединениями, их синтезируют нитрованием 4(5)-нитроямидазолов.