2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбутанолид, проявляющий противовоспалительную и противомикробную активность

Авторы патента:

Каклюгина Т.Я.

Кожина Н.Д.

C07D407/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D307/40 - радикалы, замещенные атомами кислорода

A61K31/365 - лактоны

(19)SU(11)1014245(13)A1(51) МПК ⁶ _{C07D407/06, C07D307/40, A61K31/365}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 27.12.2012 - прекратил действиеПошлина:

(54) 2-(5-МЕТИЛФУРФУРИЛИДЕН-2)-3-ЦИКЛОГЕКСИЛБУТАНОЛИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ И ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ

Изобретение относится к новому 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбута- нолиду, проявляющему противовоспалительную и противомикробную активность. Заявляемое соединение формулы I относится к новым производным бутанолида

Ближайшим аналогом по структуре является 2-(4-метилбензилиден)бутанолид II, противовоспалительную и противомикробную активность которого не изучали.
Известно применение амидопирина в качестве противовоспалительного средства. Цель изобретения расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбутано- лидом, проявляющим противовоспалительную и противомикробную активность. Получение заявляемого соединения основано на реакции взаимодействия 3-циклогексилбутанолида с 5-метилфурфуролом в присутствии метилата натрия в качестве катализатора. П р и м е р. 1,7 мл (0,01 моля) 3-циклогексилбутанолида и 0,5 мл (0,005 моль) 5-метилфурфурола растворяют в 10 мл бензола и постепенно по каплям при охлаждении в ледяной бане добавляют 2 мл 25%-ного раствора метилата натрия (0,007 моль). Смесь приобретает коричневую окраску и густеет. Добавляют еще 20 мл бензола и перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч, затем при 70^оС еще 2 ч. Добавляют 10%-ную серную кислоту и перемешивают еще 1 ч. Бензольный слой отделяют, промывают водой, растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают из метанола, сушат на воздухе. светло-желтый порошок, выход 1 г (79%), т.пл. 150^оС. Найдено, C 74,19; H 7,80
Вычислено, C 73,82; Н 7,74. ИКС (вазелиновое масло): 3140, 1570, 1000 см^-1 фурановый цикл 1630 см^-1 экзоциклическая двойная связь; 1720 см^-1 _С=О лактона; 1160, 1200 см^-1 _-C-O эфира. УФС (этанол): 330 нм. Антимикробную активность заявляемого соединения изучали методом двукратных серийных разведений на жидкой питательной среде с использованием 2 штаммов микроорганизмов: грамположительные бактерии Staphylococcus aureus, штамм 209-P, и грамотрицательные бактерии Escherichia coli. штамм М-17. Для культивирования бактерий использовали мясопептонный бульон (рН 7,2-7,4). Микробная нагрузка для бактерий 2,5 10⁵ клеток огаровой 18-часовой культуры в 1 мл среды. Максимальная из испытанных концентраций заявляемого соединения составляет 1000 мкг/мл, для эталона сравнения (хлорамина) 4000 мкг/мл. Антимикробную активность оценивали по минимальной бактериостатической концентрации (МБсК) химических соединений, выраженной в мкг/мл. Результаты испытаний, подтверждающие антимикробную активность данного соединения, представлены в табл. 1. Из табл. 1 видно, что 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбутанолид проявляет бактериостатическую активность в отношении культур кишечной палочки и золотистого стафилококка в концентрации 62,5 мкг/мл, что превышает активность хлорамина в 16 раз (МБсК его составляет 1000 мкг/мл). Кроме бактериостатической активности 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексил- бутанолид обладает бактерицидным действием в отношении обеих культур микроорганизмов в концентрации 1000 мкг/мл, что выше по сравнению с эталоном в 4 раза, минимальная бактерицидная концентрация которого составляет 4000 мкг/мл. Противовоспалительную активность изучали на крысах популяции Вистар массой 140-180 г на модели асептического формалинового воспаления. Отек вызывали субплантарной инъекцией 0,1 мл 2,5%-ного раствора формалина. Величину воспалительной реакции оценивали онкометрически по изменению объема воспаленной конечности через 3 и 6 ч после введения формалина и пересчитывали в процентах по отношению к исходному. Испытуемое соединение инъецировали внутрибрюшинно за 0,5 ч и через 3 ч после введения формалина в дозе 200 мг/кг (1/5 от ЛД₅₀). Исследования показали, что 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбутанолид обладает выраженным противовоспалительным действием (Р₁ < 0,001). По силе противовоспалительного действия исследованное соединение не уступает таковому эталону сравнения амидопирину (Р₂ > 0,5). Токсичность препарата с вычислением ЛД₅₀ изучали при однократном внутрибрюшинном введении с последующим наблюдением за выживаемостью животных в течение 5 сут. Исследования показали, что ЛД₅₀ 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбутанолида составляет 1000 мг/кг, т.е. оно малотокосично. Результаты испытаний, подтверждающие противовоспалительную активность соединения, представлены в табл. 2. В связи с тем, что 2-(5-метилфурфурилиден-2)-3-циклогексилбутанолид по сравнению с аналогом по структуре обладает противовоспалительным и противомикробным действием и малотоксичен, он может найти применение в качестве лекарственного средства.