Способ получения гетероциклических соединений или их солей

 

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы (Г) где две соседние группы Rr-, Кб, и Rg образуют цепь CZC(G)f:,(G)-l-, в которой один из G и Gj. означает водород, а другой - группу Е, причем каждая группа Е означает СбОН, каждая группа Z означает кислород или Z в цикле означает серу, а другая Z означает кислород. R. и R и группа из Rg-, R, R7 и Kg могут быть одинаковые или различные и каждая означает водород, низший алкил, галоген, низший алкенил , -OR, -5

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

К ПАТЕНТУ 5

Е R

R к, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2838414/23-04 . (22) 30.10.79 (31) 42679; 20760 (32) 31.10.78; 14.06.79 (33) Великобритания (46) 23 ° 04.83. Бюл. V 15 (72) Дэвид Кокс, Хью Кейрнс, Найджел

Чадвик и Джон Луис Сушицки (Великобри.тания) (71) Фиэонз Лимитед (Великобритания) (53) 547.812.07(088.8) (56) 1.Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. И., "Мир", 1973, ч. 2, с. 228.

2. Физер Л., физер М. Реагенты для органического синтеза. И., "Мир",1978, т. 7, с. 636. ф (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения гетероциклических соединений общей формулы где две соседние группы К, К ь, R и R> образуют цепь CZC(G<)=C(G )- -, в которой один из G< и Gz означает водород, а другой - группу Е, причем каждая группа Е означает ОООН, каждая группа Z означает кислород или 2 в цикле означает серу, а другая Z означает кислород.

К4, и К и группа из R5-, R+ К.у и Rg могут быть одинаковые или раэ„„SU„„1014476 . А

ЗЮ0 C 07 D 491/04; С 07. 0 215/00;

C 07 D 239/72//A 61 К 31/35 личные и каждая означает водород, низший алкил, галоген, низший алкенил

Б(О)иК3 р где позначает 0,,1 или 2;

R< и К g - одинаковые или различ ные и каждая означает водород, низший алкил, CONHR>, фенил, не замещенный или замещенный алкилом или галогеном, или R< и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают пирролидиновую группу;

Рy - водород, низший алкил, низший алкенил или фенил, один или два из атомов а, Ь, с и d являются атомами азота, а остальные являются атомами углерода, причем R q не имеет O значения, если две из групп а, Ь, с е и d означают азот, при условии, что а) если а, b и с являются атомами углерода, d означает атом азота, Ь) Е С находится в орто-положении по отношению атому азота, с) К означает: водород, d) 6 означает водород, а G2 означает группу Е, е) К, R, К., и R каждый означают водород, окси, низший алкил, галоген, низший 4 алкенил, алкокси и НК„ К, f ) каждый

Z означает кислород,,то К4. не явля" фЬ ется группой ОН в пара"положении по вфла отношению к атому азота, 3 или их солей, э а к л ю ч а ю щ и и - фф с я в том, что гидролизуют или окисляют с помощью реактива Джонса соединение общей формулы О ) 101 где Й, К6, К-> и Йe имеют те же значения, что и группы Й, R, R и Rg, за исключением того, что две соседние группы Rt, RP> R> u Rg означает цепь

СЕС(3.1) С(Эд) "Zгде одна из группы 3< и э означает водород, а другая группу D, одна или обе группы из 0 и Оо означает группу, которая может быть гидролиэо вана в группу COOH или окислена, а другая означает группу СООН, а,, в, с, д, К и R имеют указанные значения, и.выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

4 >76

31.10.78 - каждыи R К2> R3» Й4»

R, Йь, Й, Rs и R9, когда они содер жат углерод, содержат его до 8 атомов углерода; цепь -CZC(GV) С(62)-Z присоединена в положениях R и R причем часть цепи находится в положении Йт» цепь -CZC(G ) C(Gg)-Zпредставляет собой -СOCH C(COOH)-0-;

R - водород и R - алкил; d - азот; группа Е находится в положении, примыкающемк атомуазота кольца;группыЕ являютсяодинаковыми ипредставляют собой-COON, R находится впарэ-полонениипо отношениюк единственномуатому азотав положенииQ;К отличен от ЛН.

14.06.79 - один из а, Ь, с и d -азота

Изобретение относится к способам получения новых гетероциклических соединений общей формулы 1:. где две соседние группы Rp, Й, Кт и Rg образуют цепь СЕС(6„)=С(6 )-Z-, в которой один из 61 и G 2означает водород, а другой - группу Е, причем каждая группа Е означает -СООН, каждая группа Z - кислород или Z в цикле означает серу, а другая Z - -кислород;

rpynna и Рр могут быть одинаковые вили раз-. личные и каждая означает водород, низший алкил, галоген, низший алкенил йК R » -OR» 5(0)и R3» где и означает 0 1 или 2;

R и К2 - одинаковые или различные 25

1 и каждый означает водород, низший алкил, CONHR, фенил, не замещенный или замещейный алкилом или галогеном, или R 1 и R 2 BMGcTe c BTQHQM азота ° к которому они присоединены, означают пирролидиновую группу;

R - водород, низший алкил низший алкенил или фенил, один или два из атомов а, b с и сЬ являются атомами азота, а остальные являются атомами углерода, причем К не имеет значения, если две из групп а, Ь, с и d означают азот, при условии, что а) если а, Ь и с являются атомами углерода, а d означает атом азота, Ь) Е находится в орто-положении по отношению атому азота; с) К означает водород, d) G< означает водород, а

G означает группу Е, е) Й,. R Й.т и К 8 каждый означает водород, окси, низший алкил, галоген, низший алкенил, алкокси и Nk< R2> Г) если каждый Z означает кислород, то Й+ не является группой OH в пара-положении по отношению к атому азота, или их солей, которые обладают фар" макологической активностью, и .могут найти применение в медицине.

Известен способ получения карбоновых кислот гидролизом нитрильной группы 1).

Известен также способ окисления при помощи реактива Джонса в ацетоне 2(.

Целью изобретения является получение новых соединений общей формулы 1, которые обладают фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы l, основанным на известной в органической химии реакции, и заключающимся в том, что гидролизуют

П Е

+ 9 i (II)

Р а а

3 10 14 или окисляют с помощью реактива Джон" са соединение формулы а а g

1О где R5. Кь,йт и RS имеют те же значения, что и указанные группы К

R>, R и КВ, за исключением того, что две соседние группы К, R, Кт и К8 означают цепь CZC(3g)=C(3 )-Z, где одна из групп J„ 3 означает водород, а другая означает группу 0, одна или .обе группы D и 0 означает группу, которая может быть гидролизована в группу СООН, или окислена, а другая означает группу СООН и d, Ь, с, а, R и Ко имеют укаэанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Предлагаемый гидролиз групп 0 и D > g которые могут быть например, группами сложного эфира, галоидангидрида, амида или нитрильной группой, проводят до образования групп СООН., Гидролиз можно осуществлять обычными способами, например в щелочных условиях, используя карбонат натрия, гидрат окиси натрия, бикарбонат натрия, либо в кислотных условиях, например, используя бромистый водород в уксусной кислоте. Если группа 0 и/или 01 означает группу сложного эфира, то предпочтительно проводить гидролиз в щелочных условиях, например; используя гидрат окиси натрия о в алканоле, например в метаноле. Гидролиз можно проводить при (-5) (120)о С.

Фармацевтически допустимую соль получают посредством обработки свободной кислоты формулы I или сложного эфира, например сложного эфира низшего алкила, подходящим основанием, например гидратом окиси щелочно-земельного или щелочного металла, либо их карбонатом или бикарбонатом в водном растворе, либо реакцией обмена с соответствующей солью.

Il р и м е р 1. Динатрий-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-.g) хинолин-2,8-дикарбоксилат.

55 (0) . Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2-карбоксилат.

476 4

К перемешиваемому раствору этил-4-6-диоксо-8-метоксикарбонил-1Опропил-4Н, 6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2-карбоксилата (1 r) в безводном бензоле (20 мл) добавляют по каплям при перемешивании хлористый фосфорил (1,32 мл). Смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют в этилацетат, промывают водой, высушивают сульфатом магния, отфильтровывают и летучие вещества удаляют под вакуумом, получив светло-коричневое твердое вещество, которое очищают хроматографически на колонке. Получают целевое соединение (0,62 г) в виде светлокоричневого кристаллического твердого вещества. T. пл. 176-170 С.

Элементый анализ.

Найдено,4: С 59,5; Н 4,8; М 3,4;

Сб 8,5

С о Н 8 С МОь

Вычислено,l: С 59,5; Н 4 5; 1 3>5>

С 8,8 °

ЯИР-спектр подтвердил получение названного соединения. (Ь). 6-Хлор-4-оксо-10-пропил-4Н-. пирано(3,2- 1)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.

Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-ц)хинолин-2-карбоксилат (1,313 г) суспенди-. руют в нагреваемом с обратным холодильником метаноле (300 мл) и добавляют по каплям при перемешивании

0,1 M раствор гидрата окиси натрия (65 мл). Всю смесь нагревают с обратным холодильником в течение десяти минут, охлаждают, выливают в воду и подкисляют. Осажденный продукт экстрагируют в эгилацетат, промывают водой, высушивают сульфатом магния, отфильтровывают и летучие вещества удаляют под вакуумом, получив 1,05 г неочищенного целевого. соединения в виде желтого твердого вещества. Это твердое вещество растворяют в растворе бикарбоната натрия, отфильтровывают .и фильтрат подкисляют. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают, получив

0,77 г названного соединения.

T. пл. 340ОС.

Элементный анализ.

Найдено, : С 56,0; H 3,7; N 3,87

Вычислено,:: С 56,4; H 3,3; N Зф87

ЯМР-спектроскопия подтвердила по" лучение названного соединения. (<). Динатрий-б-хлоро-4-оксо-10-пропил"4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8" дикарЬоксилат. S б-Хлоро-4-оксо-10- пропил-4Н- пирано(3,2-ц)хинолин-2,8-дикарбоновую кислоту (0,62 r), суспендированную в воде, обрабатывают бикарбонатом натрия (0,292 r) и перемешивают до полного растворения. Раствор отфильтровывают, а затем обрабатывают ацетоном.

Осажденный продукт собирают фильтро" ванием и высушивают. Получают 0,6 r названного соединения.

Элементный анализ.

Найдено,Ф: С 46,6; Н 2,9; N 3,0; Л 0,2

С„„ Н„ СЕИа О 7,4 Н,о

Вычислено,< С 46,6; Н 3,1; М 3,1; о се 7, 1.

ЯМР-спектроскопия подтвердила Ro лучение названного соединения.

Пример 2. Динатрий"6-метоксиИ

-4-оксо- 10-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат. (0). Этил-6-метокси-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-0)хинолин-2-карбоксилат.

0,053 г гидрида натрия (503-ная дисперсия в масле) суспендируют в безводном эфире, а затем в безводном диметилформамиде (10 мл) в атмосфере сухого азота. Этил-8-метоксикарбонил" з

-4,6-диоксо-10-пропил-4Н, 6Н-пирано (3,2-у)хинолин-2-карбоксилат (0,39 г) растворяют в безводном диметилформамиде (20 мл), а затем добавляют по каплям при перемешивании к указанной суспензии гидрида натрия, Всю смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение двух часов, добавляют по каплям йодометан (0,23 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение еще двух часов. Всю смесь затем выливают в воду, экстрагируют B этилацетат, высушивают сульфатом магния, отфильтровывают и летучие вещества удаляют под вакуумом, выделив желтое твердое вещество, которое затем перекристаллизовывают из смеси циклогексан/дихлорэтан, получив 0,2 г названного соединения. Т.пл. 180182 С. (Ь) 6-Метокси-4-оксо-10-прэпил-4Н-пирано(3,2-ц)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота °

476 6

Продукт стадии 0 (2,355 г) суспендируют в метаноле (400 мл) при перемешивании и кипячении с обратным холодильником, и по каплям добавляют

10 М раствор гидрата окиси натрия (122 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником еще в течение 5 минут после добавления, охлаждают, а затем выливают в воду (500 мл) и подкисляют. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают. Получают 1,7 г А с-кислоты, которую суспендируют в воде (100 мл) и обрабатывают бикарбонатом натрия (0,8 г). Раствор отфильтровывают и фильтрат высушивают вымораживанием, получив 1,2 r натриевой соли. Соль очищают с помощью жидкост„ ной хроматографии высокого давления с обратной фазой, используя в качестве элюанта смесь метанол/водный ацетат аммония. Продукт, полученный в виде раствора аммониевой соли, обра" батывают соляной кислотой и осажденную дис- кислоту собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают, получив 0,488 г целевого продукта.

Т.пл. 273 С (с разложением). (c). Динатрий-6-метокси-4-оксо-1О-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

0,408 г продукта стадии 4 растворяют в воде (80 мл), содержащей бикарбонат натрия (0,192 r) Раствор отфильтровывают и фильтрат высушивают вымораживанием, Получают 0,425 г названного продукта.

Элементный анализ, Найдено,i: С 46,1; Н 4,59; и 2,5

ф ̈́, На НО, 14,63 Н О

Вычислено,i: С 46,1; Н 4,4; N 3 0.

Пример 3. 6-Метиламино- 4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-a)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. (а), Диметил 1-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенил)-аминофумарат.

4-Амино-2-окси-3-пропилацетофенон (19 г) и диметилацетйленкарбоксилат (14,5 мл, 16,8 г) в этаноле (200 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 7 ч. Растворитель удаляют выпариванием, чтоЬы получить 36,4 r продукта в виде масла. Структура подтвержденаЯМР- имасс-спектрометрически. (8) . Метил-6-ацетил-7-окси-8 пропил-4-оксо-4Н "хинолин-2-карбоксилат.

30 г продукта стадии O. добавляют к дифениловому простому эфиру (300 мл) 1п144

7 нагревают с обратным холодильником в течение еще 5 минут после добавления, охлаждают и выливают в большой объем петролейного эфира при 60-80 С.. Осажденный продукт собирают фильтрованием,5 промывают петролейным эфиром и высушивают, получив 20 r коричневого твердого вещества ° Перекристаллизация из большого объема циклогексана дает матер .ал, имеющий т. пл. 169-170О С.

10 (с ) . Метил-6-ацетил-4-хлор-7-окси-8-пропил-хинолин-2-карбоксилат.

3 г, 0,0099 моль продукта стадии растворяют в безводном бензоле (50 мЛ), обрабатывают хлористым фосфо >5 рилом (2,5 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и экстрагируют простым эфиром, который затем промывают водой и высу- 20 шивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают; остается 2,8 r желтовато-коричневого твердого вещества. Перекристаллизация из циклогексана дает желтые иглы, имеющие т.пл. 16325

164 С. (d). 6-Ацетил-7-окси-4-метиламино-8-пропилхинолин-2-карбоновая кислота.

8,9г продуктастадии обрабатывают

333-ным (вес/аес) растворомметиламина З0 в этаноле (100 мл) и нагревают s авто" клаве при 100 С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь воды и этилацетата. Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают. Получают 9,0 r N-метил-7-окси-4-метиламино-6-((1-метилимино)-этил -8-пропилхинолин-2-карбоксамида.

Имид (7,0 г) обрабатывают 70 -ной серной кислотой (350 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение

3/4 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавляют водный аммиак при ледяном 45 охлаждении до рН 7. Желатинообразный продукт собирают фильтрованием, хорошо промывают водой и высушивают. Получают 6,4 г названного соединения. (Я). Этил-6-ацетил-7-окси-5-метил50 амино"8-пропилхинолин-2-карбоксилат.

6,4 r неочищенного продукта стадии с1 в этаноле (500 мл), который предварительно насыщают газообразным хлористым водородом, нагревают с обратным холодильником в

55 течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают нашатырным спиртом и экстрагируют этилацетатом, пос76 8 ле чего ее промывают водой и высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют выпариванием. Получают

8,0 г остаточного желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,8 г Желтых игл, имеющих т.пл. 219-220 С. ($). Диэтил-6-метиламино-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

3,6 г продукта стадии 8 и диэтилоксалат (1,4 r), растворенный в безводном диметилформамиде (150 мл), добавляют при перемешивании в атмосфере азота к промытому эфиром 504-ному гидриду натрия в масле (2,3 r), суспендированному в безводном диметилформамиде (120 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, а затем выливают в воду, подкисляют ледяной уксусной кислотой и экстрагируют этилацетатом, который затем промывают водой и высушивают. Растворитель выпаривают, получив масло, которое растворяют в этаноле (300 мл), предварительно насыщенным газообразным хлористым водородом, а затем нагревают с обратным холодильником 15 мин. Реакционную смесь охлаждают, подщелачивают водным аммиаком и осажденное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают.

Получают 4,1 r продукта. Перекристаллизация из этанола дает 2,9 г кристаллического продукта, имеющего т.пл. 235-237 " . (g). динатрий-6-метиламино-4-оксс-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

1,932 r продукта стадии f перемешивают в метаноле (200 мл) с обратным холодильником при добавлении по каплям 1 И раствора гидрата окиси натрия (9,38 мл). Реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником еще 2 ч, охлаждают, отфильтровывают и выпаривают фильрат досуха. Остаток растворяют в воде (100 мл), отфильтровывают и фильтрат обрабатывают большим объемом ацетона чо завершения осаждения,до с -натриевую соль собирают фильтрованием и высушивают. Получают 1,55 г продукта.

Элементный анализ.

Найдено,б: С 49,7; Н 4, >, N 6,4

С В Н1 NdpNy0r» 0» 0; Н О

Вычислено .: С 49, Н 4 1; N 64

1014

Пример 4. 6-Этилтио-4-оксо-1О-пропил-4Н-пирано(3,2-0)хинолин"2,8-дикарбоновая кислота. (д ). Метил-6-ацетил-4-этилтио-7-окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат.

Метил-6-ацетил-4-хлоро-7-окси- 8-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 r) в безводном диметилформамиде (50 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору тиоэтилата натрия, приготовленного путем добавления этантиола (0,773 г) к 50 ь-ному гидриду натрия в масле (0,6 г) в безводном диметилформамиде (30 мл) в атмосфере азота. Пурпурный раствор перемешивают в течение 2 ч, выливают в этилацетат и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Органический слой отделяют, промывают водой, раствором бикарбоната натрия, а затем высушивают. Выпаривание растворителя дает

0,8 г целевого продукта, который перекристаллизовывают из циклогексана, получают 0,52 r желтых игл, имеющих т.пл. 193-195 С °

25 (13). Этил-б-этилтио-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2"g )хинолин-2-карбоксилат.

2,7 г продукта стадии Ct превращают в названное соединение - бледно-желтое твердое вещество (2,35 г) - способом примера 3 f. Структура подтвержденная ЯМР- и масс-спектрометрически. (C). Динатрий-7-этилтио-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-ц )хинолин" з5

-2,8-дикарбоксилат.

1,958 r продукта стадии t) превращаютв-названное соединение (1,3 r) по способу примера 3 q.

Элементный анализ. . „ 40

Найдено,З: С 51,1; Н 4,1; N 2,9;

6,9

С1 Н,5 Na

Вычислено,3: С 50,8; Н 3,8; N 3,1;

Пример 5. Диэтил-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Метил-6-ацетил-4-хлоро-7-окси-350

-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г) и диэтилоксалат (3,7 мл) в безводном диметилформамиде (25 мл) добавляют к промытому эфиром 50 -ному гидриду натрия (0,65 г), суспендированному в безводном диметилформамиде (25 мл) в атмосфере азота пои перемейивании.

Реакционную смесь перемешивают в те-. чение 5 ч при комнатной температуре, 476 E0 выливают в этилацетат, добавляют водную уксусную кислоту и отделяют органический слой, который хорошо промывают водой и высушивают. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в безводном диоксане (100 мл). Затем через раствор в течение 20 мин пропускают газообразный безводный хлористый водород. Реакционную смесь выливают в этилацетат, хорошо промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, а затем снова . водой и высушивают. Растворитель выпаривают, а остаток растворяют с на-. гретым до 40-60 С петролейным эфиром.

Получают 0,9 r названного продукта.

Структура подтверждается ЯМР- и массспектрами. Продукт превращают в свободную кислоту и двунатриевую соль, используя способы примеров 1 Ь и С

Пример 6. 6-Бромо-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-ц)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.

Названную кислоту получают по спо-, собу примера 2с

Найдено,Ф: С 49,1; Н 3,15; N 3,37

С1 Н ВгНОь « Н2.0

Вычислено,б: С 49,0; Н 3,4; N 3,05

Пример 7. Динатрий-6-метил--4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат. (С1). 2-(4-Ацетил-3-окси-2-пропил) -фениламино-4-оксо-пентановая кислота.

4-Амино-4-окси-3-пропил-фенилэтанон (37,2 r) расплавляют на паровой бане и добавляют к нему Е-4-оксопент-2-енойной кислоты (20,0 г). Затем смесь нагревают на паровой бане в те" .чение t5 мин. Выделяют неочищенное названное соединение (53 г), 1-граммовый образец которого перекристаллизовывают из .этилацетата и высушивают при пониженном давлении и 70 С в течение пяти часов. Выделяют 0,2 г названного соединения, имеющего т.пл. 146-148 С. (3). 6-Ацетил-7-окси-4-метил-8-нропилхинолин-2-карбоновая кислота.

К 50,0 r мелкоизмельченного продукта стадии с добавляют при интенсивном перемешивании полифосфорную кислоту (500 мл). Смесь нагревают на паровой бане в течение пятнадцати минут, затем выливают в смесь ледяной воды/этилацетата и перемешивают в течение одного часа. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, а затем промывают насыщенным раствором би11 1014476 карбоната натрия. Бикарбонатный раст- см вор подкисляют и экстрагируют в этил- ле ацетат, высушивают сульфатом магния, че отфильтровывают и летучий материал ра удаляют под вакуумом, выделив 16,5 г > из неочищенного названного соединения. 80

1-граммовый образец перекристаллизо- со вывают из этанола. Получают 0,7 г чистого названного соединения в виде -и оранжевых игл, имеющих т.пл. .125127 С. (С). Этил-6-ацетил-7-окси-4-метил-8-пропилхинолин-2-карбоксилат.

6,5 г продукта стадии Ъ растворяют 15 в безводном этаноле (500 мл). Затем в этот раствор барботируют безводный газообразный хлористый водород до тех пор, пока раствор не станет насыщенным. Этот раствор нагревают на паро- 2о вой бане l 5 ч. Смесь выливают в воду и экстрагируют в эфир. Эфирный слой промывают водой, .насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают сульфатом магния и отфильтровывают.. При ?5 частичном удалении растворителя из раствора выкристаллизовывается желтое твердое вещество, которое отфильтровывают. Получают 1,1 г названного соединения, имеющего т.пл. 150-!51 С. Зо (д). Диэтил-6-метил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Металлический натрий 40,8 г) добавляют к безводному этанолу (100 мл)

35 и затем нагревают на паровой бане до тех пор, пока реакция не закончится, Суспензию 4,9 г продукта стадии и диэтилоксилат (8,5 мл) в безводном этаноле (250 мл) быстро добавляют к полученному раствору этилата натрия, Нагревание продолжают 15 мин, затем смесь выливают в воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой, высушивают сульфатом магния отфильтроt 45 вывают и удаляют под вакуумом летучий материал, получив масло.

Насыщенный раствор этанольного хлористого водорода (250 мл) добавляют к маслу и смесь нагревают с обратным

50 холодильником в течение тридцати минут, затем ее выливают в воду, экстрагируют в этилацетат, высушивают с помощью сульфата магния, отфильтровывают и удаляют летучий материал под вакуумом. Получают оранжево-коричнеSS все твердое вещество, которое очищают хроматографически, используя силикагель в качестве неподвижной фазы и

12 есь 1:1 нагретых до 40-60"С петройного и диэтилового эфиров в кастве элюента. Полученный таким обзом продукт перекристаллизовывают петролейного эфира, нагретого до

-100 С. Получают 0,8 r названного единения, имеющего т.пл. 165-168 С. (Р). 6-Метил-4-оксо-1О-пропил-4Нирано(3,2-а)хинолин-2,8-дикарбоноя кислота.

К перемешиваемому раствору 0,9472 г продукта стадии с в этаноле (200 мл) на паровой бане добавляют 0 105 M

МаОН (48,8 мл). Нагревание продолжают в течение 1,5 ч. Затем смесь отфильтровывают и летучий материал удаляют под пониженным давлением. Полученное масло растворяют в дистиллированной воде (50 мл) и добавляют избыток ацетона, что приводит к осаждению с3ос-натриевой соли. Соль растворяют в воде, подкисляют и экстрагируют в этилацетат, высушивают с помощью сульфата магния, отфильтровы" вают и удаляют летучие вещества под пониженным давлением. Получают 0,3 г чистого названного соединения, имею" щего т.пл. 252-254 С. (Х ). Динатрий-6-метил-4-оксо- 10-пропил-4Н-пирано(3,2-у)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

1,0 г продукта стадии с превращают в 0,75 г названного соединения способом примера

Элементный анализ.

Найдено,Ф: С 52,4; H 3,9; N 3,4

С18 Н„г ййа Ое 1,5. моль Н О (6,63)

Вычислено,/: С 52,4; Н 3,9; и 3,4

ЯМР-спектр подтвердил образование названного соединения.

Пример 8. 4,6-Диоксо-10-пропил-4Н, 6Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,7дикарбоновая кислота. (a ) . Диэтил-4,6-диоксо-пропил-4Н, 6Н-пирано(3,2-а)хинолин-2,7-дикарбоксилат.

Смесь этил-7-амино-4-оксо-8-пропил-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилата (1,5 г., 0,00545 моль), диэтилэтоксиметиленмалоната (1,17 г, 1,1 мл, 0,00545 моль) и безводного толуола (20 мл) - еремешивают и нагревают на паровой бане в теченйе 16 ч. Затем добавляют следующую равную порцию диэтилэтоксиметиленмалоната (0,5 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение

20 ч. Летучие компоненты удаляют выпариванием и остаток добавляют в те13 10144 чение 5 мин к предварительно нагретому дифениловому эфиру (40 мл) при

25 С. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, оставляют остывать и выливают в 40-60 С

Ф петролейный эфир. Нерастворимый материал отфильтровывают, промывают 4060 С петролейным эфиром, кипятят с эфиром и закристаллизовывают из этанола. Получают названное соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (0,38 г), имеющего т.пл. 232-234 С. (Ц. 4,6-Диоксо-10-пропил-4Н,6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,7-дикарбоновая кислота.

2,95 г, 0,0074 моль раствора продукта стадии с1 и 473-ной водной бромистоводородной кислоты (25 мл) в ледяной уксусной кислоте (100 мл) на- гревают с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем оставляют остывать, чтобы получить целевой продукт двумя порциями в виде желтовато-коричневого твердого вещества (2,29 r)

25 которое сушат под вакуумом, чтобы удалить оставшуюся уксусную кислоту.

ЯМР- и масс-спектроскопия подтверждают структуру продукта. (с ). Динатрий-4,6-диоксо-!О-пропил

-4Н,6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,7-дикарбоксилат.

1,5 r, 0,00437 моль продукта дикислоты стадии b превращают в двунатриевую соль в виде желтовато- 35 коричневого порошка 1,22 г способом примера 1с.

Элементный анализ.

Найдено,1: С 50,0 ; Н 3,7;. N 3,2

Вычислено,4: С 50,0; Н 3,3; и 3,4

Пример 9. Динатрий"6-хлоро-4-оксо-7,10-дипропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат. (С!). .Диэтил-4,6-диоксо-10-пропил-4Н,6Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксипат.

4,6-Диоксо-10-пропил-4Н,6Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновую кислоту (3,9 r) превращают в 3,0 г названного соединения в виде желтого порошка (т.пл. 211-213 C) по способу примера 60, используя этанол. (Ь), Диэтил-4-оксо-6-(проп-2-енилокси)-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g)xuS5 нолин-2, 8-дикарбоксилат.

Продукт стадии > (3,0 г), безводный карбонат калия (Y,6 г) и бромис76 14 тый аллил (1,26 г, 0,902 мл) в безводном диметилформамиде перемешивают в течение 17 ч. Реакционную смесь выливают в воду, осажденный продукт собирают фильтрованием и сушат, чтобы получить 3,0 r бледно-желтого продукта, имеющего т.пл. 151-153 С. (С). Диэтил-4,6 -диоксо-7-(2-пропенил)-10-пропил-4Н,6Н-пирано(3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Продукт стадии Ь (0,5 г) в диэтиланилине (5 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 1/2 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 60-80 С петролейный эфир, осажденный продукт собирают фильтрованием, хорошо промывают петролейным эфиром и сушат, Перекристаллизация из этанола дает 0,14 r желтых кристаллов, имеющих т.пл. 137-139 С. ((3). Диэтил-4,6-диоксо-7,10-дипропил-4Н,6Н, пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Продукт стадии С (0,5 г) раство- . ряют в этаноле (50 мл)обрабатывают

Я-ным Pd /С (0,1 r) и гидрогенизуют при давлении 3 атм до тех пор, пока не прекратилось поглощение водорода. Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха.

Получают 0,4 г целевого продукта. Перекристаллизация из водного этанола дает материал, имеющий т,пл. 127130 С. (e). Диэтил-б-хлоро-4-оксо-7,10-дипропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин2,8-дикарбоксилат.

Продукт стадии с (1,8 г)в безводном бензоле (100 мл) обрабатывают хлорокисью фосфора (1,12 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, обрабатывают этилацетатом и хорошо промывают водой. Органический слой отделяют, высушивают и выпаривают растворитель, получив 1,7 r остатка, Перекристаллизация из 60-80 С петролейного эфира дает 1,16 г целевого о продукта, имеющего т,пл. 145-!47 С. (Х). 6-Хлор-4-оксо-7,10-дипропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.

0,1 г раствор гидрата окиси натрия (28,9 мл) добавляют при перемешивании в течение 15 мин по каплям к диэфирному продукту стадии (0,646 г) в кипящем. с флегмой метаноле (100 мл). Реакционную смесь на30

15 1014 гревают с обратным холодильником .и перемешивают еще в течение 3 ч, раствор отфильтровывают и выпаривают.

Остаток растворяют в воде .(100.мл). и подкисляют. Осажденную кислоту со- S бирают фильтрованием, промывают водой и высушивают. Получают 0,4 r целевого продукта. Пврекристаллизация из этилацетата дает 0,24 г. Т.пл. 204 С (с разложением).

1О (g). Динатрий 6-хлоро-4-оксо-7,10-дипропил-4Н-пирано(3,2- )хинолин-2,8-дикарбоксилат

Продукт стадии Х превращают в

0,668 г целевого продукта способом примера 3g

Элементный анализ.

Найдено,ь: С 49,08; k 4,27; и 2,96; се 7,24

С2оН„БСРМИа20ь 8,533 Н О ло

Вычислено,4: С 49,03; H 4,22;

N 2,86; СВ 7,25

Продукты стадий Ь, с и d можно гидролизовать в свободные кислоты.

Пример 10.7-Хлоро-5-метокси- 25

-4-оксо-4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,9"дикарбановая кислота.

Названную кислоту и ее двунатриевую соль получают по способу примера 1.

Элементный анализ.

Найдено,б: С 43,3; Н 2,04; М 3,2; се 8,4 с„н„сец,но, 5,26æ H o

Вычислено,4: С 43,3; Н 2,1; N 3,4;

СЕ 8,5. 33

ЯМР-спектроскопия подтвердила по.лучение названного соединения.

Il р и м е р 11. 6-Хлоро-4-оксо-10-(проп-2-енил)4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2,8"дикарбоновой кислоты. 0

Названную кислоту и ее двунатриевуюсоль получаютпо способупримера 1.

Элементный анализ.

Найдено,4: С 48,53; Н 2;44; l4 3,04 се 8,4 с1 н се t4Na 2 О 6 3, 994 н20

Вычислено,r: С 48,59; Н 2,34;

N33; се 8,7.

ЯМР-спектроскопия подтвердила наИ личие названного соединения.

Пример 12. 4-Хлоро-10-оксо"10Н-пирано(2,3-п)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.

Эту кислоту и ее двунатриевую соль получают по способу примера 1.

Теоретически для 9,753 Н О:

Найдено,4: С 40,4; Н 2,75; N 2,7;

СЕ 7,2

476 . 16

Вычислено : 40,8; H 2,48; N 2,75;

Се 7,3.

Пример 13. N-(2-Окси-2-(4-окси-3-оксиметилфенил)-этил)-1,1-диметилэтиламмонийнатрий-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-ц)хинолин-2-,8-дикарбоксилат.

N- (2-Окси-2-/ 4-окси-3-оксиметил-, фенил/-атил) -1, 1-диметиламин (0,284 r), чистый бикарбонат натрия (0,0997 г) и 6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-g)xHHQJlHH-2,8-дикарбоновую кислоту, содержащую 5,24 воды (0,452 г), смешивают в фармацевтически чистой воде (20 мл) и перемешивают до полу" чения полного растворения. Раствор отфильтровывают и высушивают вымораживанием, чтобы выделить названное соединение в виде желтого твердого вещества (0,6 г).

Элементный анализ.

Найдено,4: С 54,27; Н 5,72;

N 4,63; СЕ 6,0 с э Й+2се и2 N àÎ 9 6, 47 н2 О

Вйчислено,1: С 54,3; Н 5,27>

N 4,22; се 5,4

Пример 14. Кальция 6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Динатрий-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-у)хинолин-2,8-дикарбоксилат (0,5 г) растворяют в воде (1-мл) и добавляют раствор безводного нитрата кальция (0,05 г) в метаноле (5 мл). После перемешивания в течение одного часа осадок собирают и хорошо промывают водой . Сушка в вакууме при 50 С дает названное соединение (0,27 г) в виде желтого твердого вещества. !

Элементный анализ.

Найдено,g: С 41,57; H 4,03; N 3,13;

СЕ 7,1., С„, Н, СаСЕИО 5 Н О

Вычислено,i: С 41,57; Н 4,12;

И 2 85; СЕ 7 2.

Пример 15. 6-Этилсульфинил (и 6-этилсульфонил)-4-оксо-1О-пропил-4Н-пирано(3,2-ц)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. (o ).. Этил-6-этилтио-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2-карбоксилат (0,9 г) экстрагируют в дихлорметан (50 мл) .и обрабатывают метахлоробензойной кислотой (2,5 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней суспендированные твердые вещества

1014476 18

30 удаляют фильтрованием и раствор хоро" шо промывают насыщенным раствором бисульфита натрия, сушат и выпаривают, чтобы получить коричневый оста" ток (0,68 r), который разделяют на компоненты жидкостной хроматографией высокого давления. Выделяют две основные фракции: (i) сульфоксид (0,38 г); (Й ) сульфон (0,22 г).

Два материала идентифицированы с помощью ЯМР- и масс-спектрометрии. (Ь). Динатрий-.б-этилсульфинил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3 (-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Продукт 1 стадии с1 (0,36 г) гидро лизуют способом примера 3с чтобы выделить названное соединение (0,18 г)..

Структура подтверждена с помощью

ЯМР- и ИК-спектроскопии. (с-). Динатрий-6-этилсульфонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3;2-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Продукт н указанной части сг гидролизуют таким же образом, как и в Ь, чтобы выделить названное соединение (0,12 г). Структура представлена с помощью ЯИР- и ИК-спектроскопии.

Пример 16, 2-Окси-9-оксо-5"

-пропио-9Н-пирано(3,2-д)хиноксалин-3,7-дикарбоновая кислота. (С1). 1-(4-Яцетиламино-2-окси-5-нитро-3-пропилфенил)-этанол.

1-(4-Ацетиламино-2-окси-3-пропилфенил)-этанол (58,75 r) суспендируют в ледяной уксусной кислоте (750 мл) 35 и суспензию обрабатывают смесью ледяной .уксусной кислоты (250 мл), уксусного ангидрида (48 мл) и концентрированной азотной кислоты (19,2 мл) при интенсивном перемешивании. Че- 40 рез 18 ч нерастворимый материал собирают и сушат под вакуумом, чтобы выделить названное соединение (29,1 г)

Структура подтверждена с помощью

ЯИР- и масс-спектрометрии. 4S ($) ° Метил-7-амино-6-нитро-4-оксо-8-пропил-4Н-1-бензопиран-2-карбоксилат.

Натрий (11,5 г) растворяют в этаноле (500 мл). К нему добавляют продукт указанной стадии а (28 r), а затем после перемешивания в течение

5 мин вводят диэтилоксалат (31,5 г), Реакционную смесь нагревают в течение

3 ч с обратным холодильником, затем охлаждают и выливают в интенсивно перемешиваемую смесь хлороформа (2 л), воды (400 мл) и концентрированной соляной кислоты (100 мл). Органический раствор сушат и выпаривают, а остаток экстрагируют в этанол (400 мл), содержащий концентрированную соляную кислоту (4 мл). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем добавляют 100 мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят еще в течение 18 ч. Этанол удаляют под вакуумом и остаток нагревают в .смеси ледяной уксусной кислоты (150 мл), концентрированной соляной кислоты (200 мл) и воды (150 мл) с обратным холодильни" ком в течение- 3 ч.

После охлаждения осадок собирают и сушат, затем суспендируют в безводном метаноле (500 мл). Эту суспензию нагревают с обратным холодильником в течение одного .часа, пока пропускают газообразный хлористый водород.

Растворитель удаляют под вакуумом, остаток экстрагируют в этилацетат и сушат над карбонатом калия. Удаление растворителя дает целевой материал (15,l r). Кристаллизация из метанола дает желтое твердое вещество, l 60 1 614 C. (с ), Метил-.6, 7-диамино" оксо-8-пропил-4Н-1-бензопиран 2-карбоксилат, Продукт указанной стадии (0,5 г) растворяют в этилацетате (150 мл), содержащем ледяную уксусную кислоту (5 мл). Смесь гидрогенизируют над 54

Pd/С (0,1 г) при давлении 3 атм. Катализатор удаляют фильтрованием через бумагу из стекловолокна в атмосфере азота, Растворитель удаляют сначала при 40 С, а потом при 50 С. Остаток растворяют с хлористым метиленом, нерастворимое твердое вещество собирают и сушат. Получают коричневое твердое вещество (0,125 r), имеющее т.пл. й21222 С.

ЯМР- и масс-спектрометрия подтвердили получение названного соединения. (j3 ). Этил-2-окси-7"метоксикарбонил-9-оксо-5-пропил-9Н-пирано(3,2-g) хиноксалин-8-карбоксилат.

Продукт указанной стадии С (0,6 г) суспендируют в этаноле (25 мл) и добавляют диэтилкетомалонат (0,328 г).

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч полученный осадок собирают (0,29 г) и идентифицируют как названное соединение с помощью ЯИР- и масс-спектрометпии.

10144

19

« дмсо: 1,0 (ЗН, t); 1 4(3Н, с) i

1,6(гн, m); 3,0(гн, t); 4,0(3H, s);

4,4(2Н, g); 6,95(1H, S); 8,2(1Н, S);

М+2 386, ВР 283. (6). Динатрий-2-окси-9-оксо-5-пропил-9Н-пирано(3,2-ц)хинолин-3,7-дикарбоксилат.

Продукт указанной стадии «3(0,498 г) . суспендируют в перемешиваемом, нагреваемом с обратным холодильником ме 1 таноле (200 мл). К нему по каплям добавляют 11/10 М раствор NaOH (25,8 мл). Через 18 ч метанол удаляют под вакуумом и водный остаток охлаждают во льду. Полученный осадок удаляют. Водный раствор разбавляют ацетоном (200 мл), появившийся осадок собирают и сушат. Затем его повторно растворяют в небольшом количестве воды и сушат вымораживанием, чтобы выделить красно"коричневый порошок (0,25 r).

Элементный анализ.

Найдено,3: С 42,85; Н 3,65; N 5,81

С„6 Н„N

Вычислено,3: С 42,85; Н 3,74;

М 6,25.

ЯМР-спектр подтвердил структуру названного соединения.

Пример 17. 10-Хлор-1-оксо- ЭO

-1Н"пирано(3,2-т)хинолин-3,8-дикарбоновая кислота. (Разложение 253 С), ЯМР (d+ ДМСО)

К 8,48; 8.,13; (AB квартет, 3 = 9Н),8,33 (S, 1Н), 7,2 (S, 1Н). Получена способом примера 1.

Пример 18. 10-Хлор-4-оксо.-4Н-пирано(2,3-т)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота и ее двунатриевая соль полУчены способом примера 1. Структу- 4в ра подтверждена ЯМР- и элементным анализом.

Найдено,4: Се 8,57; С 41,12;

Н 2,46; М 3,19

С 4 H CPNNa<0g 21/2 Н О ю

Вычислено,Ж: СЕ 8,67; С 41,14; н г,гг; н 3,43.

R р и м е р 19. Динатрий-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-д) хинолин-2,8-дикарбоксилат. (б). Метил-6-ацетил-7-окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат.

Метил-6-ацетил-4-этилтио-7-окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г) добавляют к никелю Ренея (16 г чистого веса, предварительно промытого этанолом) в безводном этаноле (100 мл) и нагревают с обратным

76 2.0 холодильником в течение 1 1/2 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растирают с 40-60 С петролейным эфиром и желтое твердое вещество собирают фильтрованием, получив 0,6 г названного продукта. Перекристаллизация иэ этанола дает 0,2 r соединения с т.пл. 110-111« С. (Ь). Диэтил-4-оксо-10-пропил-4Нпирано(3 2-g)хинолин-2,8-карбоксилат.

Продукт стадии и (1,75 г) и ди этилоксалат (4,38 г), растворенный в безводном этаноле (50 мл), добавляют при перемешивании к раствору этилата натрия, полученного путем добавления натрия (0,35 г) к безводному этанолу (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают, выливают в этилацетат и в разбавленную соляную кислоту. Органический слой отделяю, хорошо промывают водой и сушат. Растворитель выпаривают, остаток отрабатывают этанолом, насыщенным газообразным хлористым водородом (100 мл), и нагревают с обратным холодильником в течение -1О мин.

Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и осажденный продукт собирают фильтрованием, хорошо промывают водой и сушат, получив 2,5 г продукта. Перекристаллизация из этанола дает 1,25 r, т.пл. 168-171 С. (С). 4-Оксо-10-пропил-4Н-пирано (3, 2-9) xHHQJlHH-2, 8-дикарбоновая кислота.

Продукт стадии Ъ (1, 118 г) суспендируют в метаноле (100 мл) и нагревают при перемешивании с обратным холодильником при добавлении по каплям

11/10 раствора гидрата окиси натрия (58,37 мгф.. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником еще 15 мин, охлаждают, отфильтровывают и подкисляют. Осажден-. ный продукт собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получив

0,852 г, т.пл. 252 - С (с разложением). (d). Динатрий-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Продукт стадии с «полу гид рат

0,629 r) и бикарбонат натрия

<0,3145 r ) перемешивают в воде (70 мл 1 до полного растворения. Раствор отфильтровывают и фильтрат .сушат вымораживанием, чтобы получить 0,658 г целевой соли.

1О14

21

Элементный анализ.

Найдено,k: С 48,3; Н 4,1; и 3,05

С Н„ ййа О ь 3 Н О

Вычислено,g: С 48,0; Н 4,0; N 3,29, Пример 20. 4-Оксо-6-фенокси- $

-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. (О). Метил-6-ацетил-7-окси-4-фенокси-8-пропил-хинолин-2-карбоксилат.

Фенол (10,0 r 1, измельченный в ступке пестиком, добавляют к измельченному гидрату окиси калия (0,36 r) в колбу, которая погружена в масляную баню. Смесь перемешивают при 6065ОС в течение 5 мин до добавления метил-6-ацетил-4-хлор-7-окси-8-пропил-хинолин-2-карбоксилата (1,0 r).

Всю смесь перемешивают при 60-65 С в течение 1,5 ч и затем фенол удаляют перегонкой с паром. го

Целевой продукт выделяют из оставшейся смеси фильтрованием и сушат.

Получают 0,81 г названного соединения в виде желтых кристаллов, имеющих т.пл. 195-196 C. (® . Диэтил-4-оксо-6-фенокси-1О-пропил-4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Натрий (0,25 г) растворяют при пе 30 ремешивании- в безводно этаноле (50 см ) и когда получают раствор, добавляют продукт стадии q (1,0 г) вместе с диэтилоксалатом (2,69 г) и безводным этанолом (30 см ). Всю смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревают с обратным холодильником в течение

1,5 ч. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 5. Продукт экстрагируют в этилацетат, который промывают и сушат. Растворитель удаляют выпариванием, получив красное масло, которое растворя; т в диоксане (50 мл) ° Через него барботируют в течение 15 мин безводный хлористый водород. Всю смесь выливают в,этилацетат, промывают водой и раствором бикарбоната натрия и сушат. Раствори50 тель удаляют выпариванием, получив в остатке темно-красное масло. Его перекристаллизовывают из 40-60 C петролейного эфира и сушат, получив

0,6 г неочищенного названного соединения. его перекристаллизовывают из этанола, получив 0,2 г названного

r. соединения, 173-178 С (частично плавится при 161"Г).

476

Пример 21. N N-Дифенил-6хлор-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-g)хинолин-2,8-дикарбоксамид.

Суспензию динатрий-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-(3,2-g)-пиранохинолин-2,8-дикарбоксилата (3 г) в 1,2-дихлорэтане (80 г) перемешивают и obpaбатывают по каплям концентрированной серной кислотой (0,5 мл). Затем добавляют хлористый тионил (15 мл), а затем N,N-диметилформамид (2 капли).

Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч, затем раствор отделяют от сульфатной соли и выпаривают. Остаток повторно растворяют в 1,2-дихлорэтане (30 мл) и добавляют к перемешиваемому раствору анилина (20 г) в 1,2-дихлорэтане (80 мл). Эту смесь оставляют стоять в течение 0,5 ч, затем осажденный материал отфильтровывают и промывают

40-60 С петролейным эфиром, Следы растворителя удаляют под вакуумом при

50 C и оставшийся порошок тщательно растворяют с.водой, затем снова сушат под вакуумом при 50 С, чтобы осталось названное соединение в виде желтого порошка (2,65 г), т.пл. свыше 315 C

Получают удовлетворительные данные ядерного магнитного резонанса и массспектрометрии.

Пример 22. 1,10-Диоксо-1Н, 10Н-тиопирано(3,2-т)хинолин-3,8-дикарбоновая кислота.

22 (с ) . Динатрий-4-оксо-6-фенокси-10-пропил-4Н-пирано(3,2-п)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Продукт стади Ь (0,4162г) перемешивают в метаноле (50 см ) с обратным холодильником и по каплям обрабатывают 0,1 М раствором гидрата окиси натрия (17,5 см ). Всю смесь перемешивают и нагреваю@ с обратным холодильником в течение 15 мин после добавления, охлаждают, отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Добавляют воду (30 см ). Раствор обраба3 тывают ацетоном до получения полного осаждения. Продукт собирают фильтрованием и сушат. Получают 0,22 г названного соединения.

Элементный анализ.

Найдено,4: С 55,85; Н 3,8; N. 2,69

Cgg Hqy NNB@0g 6р 34 Н О

Вычислено,б: С 55,85; Н 3,7; N 2,8.

-ЯМР-спектроскопия подтвердила наличие названного соединения, 10144?6

23 (0) . Этил-6-амино-4-оксо-4Н-1-бензотиопиран-2-карбоксилат гидрохлорид.

4-Ацетамидотиофенол (16,7 r) добавляют к раствору гидрата окиси калия (16,8 г) и монокалиевой соли ацетиленкарбоновой кислоты (16,7 г) в воде (20Омл). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают и раствор дважды про- . мывают этилацетатом. Смесь обрабатывают концентрированной соляной кислотой (35 мл) и экстрагируют в этил= ацетат. Сушка и выпаривание дает желтое твердое вещество (7 г), которое интенсивно суспендирует в перемешиваемой тетрафосфорной .кислоте (50мл), нагреваемой на паровой бане. Через один час реакционную смесь выливают в большой объем ледяной воды и собирают осадок. Осадок растворяют в насыщенном растворе бикарбоната натрия, отфильтровывают и повторно подкисляют.

Полученную суспензию отфильтровывают и твердый продукт сушат под вакуумом, а затем суспендируют в безводном этаноле (l00 мл). Суспензию насыщают газообразным хлористым водородом при одновременном нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. При охлаждении получают осадок, который собирают и сушат на воздухе, чтобы выделить названное соединение (1,2 г) в виде серого порошка. Структура подтверждена спектром ЯИР. 3S (Ф). 1,10-Диоксо-1Н,10н-тиолирано (3,2-1 )хинЬлин-3,8-дикарбоновой кислоты, метилэтиловый и диэтиловый сложные эфиры.

Амингидрохлоридный продукт стадии

0 (0,71 г) суспендируют в этанопе (25 мп) и обрабатывают бикарбонатом натрия (21 мг), диметилацетилендикарбоксилатом (0,355 r) и триэтиламином (2 капли). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, а затем добавляют еще 0,2 мл диметилацетилендикарбоксилата. Спустя еще 3 ч при кипячении с обратным холодильником

so смесь охлаждают, выливают в хлороформ (100 мл) и хорошо промывают водой.

Органический слой сушат и выпаривают.

Повторная экстракция остатка горячим

100/120 С петропейным эфиром дает желто-оранжевое масло (1,3 r), Часть этого масла (1 г) растворяют в небольшом количестве дифенилового простого эфира и этот раствор добав24 ляют к нагреваемому с обратным холодильником дифениповому простому эфиру (20 мп). Через пять минут смесь резко охлаждают и разбавляют большим объемом 60/80 С петропейного эфира. Осадок, который появился, собирают и ки" пятят с 100/120 С петропейным эфиром.

Твердый остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила, чтобы выделить ворсистое желтое твердое вещество (0,23 г).

IДанные ЯМР- и масс-спектрометрии подтвердили получение материала, представляющего собой смесь метилэтилового и диэтилового сложных эфи-. ров в соотношении 7:2. (с). Динатрий-1,10-диоксо-7н,lOH-тиопирано(3,2-т)хинопин-3,8-дикарб" оксилат.

Смешанные, сложные эфиры, полученные в стадии b, суспендируют в безводном метаноле (50 мп) и нагреваютс обратным холодильником при интен сивном перемешивании и добавлении по каплям й/10 раствора NaOH. Нагре" вание продолжают еще в течение 30 мин после добавления, затем смесь охлаждают, отфильтровывают и выпаривают °

Добавляют воду (20 мп), чтобы растворить остаток, а затем добавляют большой объем ацетона, чтобы получить осадок. Твердое вещество собирают фильтрованием через стекловолокнистый фильтр, сразу же после этого по" вторно растворяют в минимальном количестве воды и сушат. вымораживанием.

Таким образом получают названное соединение {150 мг),.

Элементный анализ.

Найдено,4: С 41,05; H 2,47; N 3,77

C gH Na NOg 11 9 Н О

Вычислено,4: С 41,01; Н 2,6; N 4

Пример 23. 4-Оксо-10-пропил-6-(1-пирролидино)-4Н-пирано(3,2-g)- хинопин-2,8-дикарбоновой .кислоты.

Названное соединение и его динат" риевую соль получают по способу примера 3(с);Структура подтверждена данными ЯИР- и масс-спектрометрии. ддмсо: 0,9 (3Н, t); 1,6 (4Н, m);

1,8 (2Н, m); 2,8 (4Н, m); 3,6 (гН, t);

7,3 (1H, S); 7,5 (1H, S); 8,7 (1H, S).

Пример 24. 10-Хлор-1-оксо-1Н-тиопирано(3,2-т)хинолин-3,8-дикарбоновая кислота.

Это соединение и его динатриевую соль получают по способу примера

1014,25

Элементный анализ.

Найдено,л: С 37,46; Н 2,72; и 2,03;

c, H,,ñå I1 î, i5,4Æ н О

Вычислено,Ф: С 37,46; Н 2,12; М 2,6

Пример 25. 6-Хлоро-10-метил- 5

-4-оксо-4Н-пирано(3,2-д)хинолин"2,8-дикарбоноваг, кислота.

Коричневое твердое вещество, т.пл. 320 С (с разложением). Полуео чают по способу примера 1.

rI р и м е р 26, 6-Этиламино-4-ок . со-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.

Эту кислоту и ее двунатриевую соль

15 получают пп способу примера 3.

ЯМР дмсо: 1 0 (3H> «) 1ю3 (3Н «)

1,85 (2Н, m); 3,7 (2Н, t); 4,6(2Н, д), 7 15 (7Н1.6) р 8,2 (7Нрб) ю 9 1 (7Н, S).

Пример 27. б-Диметиламино-4-оксо-)0-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.

Названную кислоту и ее двунатриевую соль получают -способом примера 3. у5 дАмсо: 1,0 (Зн, «); 1,8 (гн, и);

3 1 (6Н, S); 3,5 (2Н, t); 7 1(lH, S);

7,5 (lн, S); 8Р8 (lH, S).

Пример 28. 4,6-Диоксо-4Н,6Н-пирано(3,2-д)хиназолин-2,8-дикарбоновая кислота. (g). Этил-б-ацетил-3,4-дигидро-7-окси-4"оксо-хиназолин-2-карбоксилат.

Смесь метил"3-ацетил-4-окси-6-аминобензоата (5 г, 23,9 ммоль), этилцианоформата (2,4 r, 24,2 ммоль), 35 концентрированной соляной кислоты (2,4 мл) и ледяной уксусной кислоты (31,9 мл) нагревают на предварительно нагретой масляной бане (120 С) в те- чение 3 ч, Смесь охлаждают. Получают белое твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают ледяной охлажденной водой, а затем сушат под вакуумом при 70РС над Р, О - в течение

24 ч. Спектр ЯМР и масс-сйектр подтвердили получение требуемой структуры.

Элементный анализ.

Найдено,4: С 56,45; Н 4,52; N 9,98

Вычислено,3: С 56,52; Н 4,38; и 10,14

{Ь). Диэтил-4,6-диоксо-4H,бн-,пи рано(3,2-д)хиназолин-2,8-дикарбоксилат.

Смесь диэтилоксалата (4,4 мл) и продукта стадии с1 (1,1 г, 3,98 ммоль) в этаноле (50 мл) медленно добавляют к свежеприготовленному раствору этила476 26 та натрия (0,68 г, 9,9 ммоль) в этаноле (80 мл), при этом быстро образовывается желтая суспензия. После добавления смесь нагревают с обратным холодильником на паровой бане в течение получаса, получив коричневую суспензию. Смесь охлаждают и нейтрализуют разбавленной соляной кислотой, получив ярко-оранжевый осадок. Этот осадок экстрагируют в хлороформ, сушат и выпаривают. Получают ярко-оранжевое твердое вещество, которое повторно растворяют в этанольном хлористом водороде. Раствор нагревают с обратным холодильником на паровой бане в течение 3 ч. Смесь охлаждают и обрабатывают водой. После концентрирования смесь экстрагируют в хлороформ. Органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, получив коричневое твердое вещество (0,95 г, 734), структура которого подтверждена спектром ЯИР- и масс-спектром. (C). Динатрий-4,6-диоксо-4Н,бн-пирано(3,2-д)хиназолин-2,8-дикарбоксидат.

Продукт стадии о превращают в названное соединение по способу примера 3с дд ч о . 1,0 (3Н, «); 1,6 (2Н, m);

3,ã (гн, t); 6,9 (1н, s); 8,5(1н, s).

Пример 29. 4-Оксо-6-фениламино-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2,8-дикарбоновая кислота и ее двунатриевая соль. ддмсо : 0 95 (3Н, t); 1 75 (2Н, m);

3,7 (2Н, «); 6 95 (1Н, 3 ); 7,8(5H,m);

8,3 (1н, s); 8,75 (1н, s).

" p и м е р 30. 5-Оксо-6-фенилтио-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин2,8-дикарбоновая кислота и ее дву-натрлевая соль. дд лсо : 1,0 (3Н, t); 1,82 (2Н, m);

3 7 (2Н, t), 7,05 (1H, 5 ); 7,6(5H, m);

8 4 (1Н, S ); 8 9 (1Н, S ).

Пример 31. Динатрий-N-карбамоил"6-амино-4-оксо"10-пропил-4Н-пирано (3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат. (CI). й-Карбамоил-6-амино-4-оксо-10-пропил-4Н"пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота.

Диэтил-6-хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8-дикарбоксилат (1 г) и мочевину (50 г) сплавляют вместе при 175 С в течение 6 ч.

Твердое вещество после охлаждения добавляют в 703-ную серную кислоту (200 мл) и нагревают на паровой бане

10144

27 в течение 8 ч. Смесь выливают в ледяную воду (2 л) и осадок собирают и хорошо промывают водой, чтобы выделить названное соединение (0,15 г), которое идентифицируют по спектру

ЯИР. (Ь). Динатрий-й-карбамоил-6-амино-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Продукт стадии с1 превращают в названное соединение способом примера 2с.

ЯИР д: 0,9 (3Н, t); 1,7 (2Н, ш);

3,6 (2H, t) 6,9 (1H, S); 8,3(1H, S); 9,0 (1H, S); ll,l (2Й, широкая).

Il р и м е р 32. 6-Этокси-4-оксо-10"пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоновая кислота. (С1). Диэтил-6-этокси-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Иетил 6-ацетил-4-хлоро-7-окси-8-пропилхинолин-2-карбоксилат (1,0 г) и диэтилоксалат (3,7 мл) добавляют к промытому эфиром гидриду натрия (0,65 г) в безводном диметилформамиде . (20 мл )при комнатной температуре.

После перемешивания в течение пяти часов, всю смесь выливают в этилацетат и обрабатывают водной уксусной кислотой. Органический слой промывают водой, сушат и выпаривают.

Остаток экстрагируют в насыщенный

- этанольный раствор хлористого водо" рода,(50 мл) и нагревают с обратным з5 холодильником в течение 15 мин. Этот

\ раствор выливают и этилацетат и промывают раствором бикарбоната натрия.

Сушка и выпаривание дают твердое вещество, которое растирают с легким 4в петролейным эфиром, чтобы получить твердое вещество (1 г) которое было отождествлено с названным материалом по ЯИР- и масс-спектрам.

45 (Ь) ° Динатрий-6-этокси-4-оксо-l0-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

О, 1 н. раствор гидрата окиси натрия (56,2 мл) добавляют по каплям к

50 нагреваемой с обратным холодильником суспензии продукта указанной стадии с1(1,2 г) в метаноле (50 мл) в течение 30 мин. Нагревание продолжают в течение 30 мин после окончания добавления, затем смесь охлаждают, от55 фильтровывают и весь растворитель удаляют под вакуумом. Остаток экстрагируют в воду и заливают ацетоном.

76 28

Осадок собирают и сушат. Получают 1 г названного материала.

Найдено,З: С 51,25; Н 3,86; и 3,02

С Н Нйа О т. 1, 5 Н О

Вычислено,4: С 51,5; Н 3,73; и 3,16

Il р и м е р 33. 6-Хлоро-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин2,8-дикарбоновая кислота. (Q ). 6-Хлоро-4-оксо-10-пропил"4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8-дикарбонилхлорид (1,31 г) растворяют в дихлорометане (50 мл) и добавляют по каплям при интенсивном перемешивании в воде (100 мл) при 5ОС, После окончания до" бавления перемешивание продолжают в течение одного часа. Дихлорметан удаляют отгонкой под вакуумом и названное соединение (1,1 г) собирают фильтрованием, т.пл. 340 С. (К . 6-Хлоро-8-формил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2-карбоновую кислоту (0,23 г) в ацетоне (20 мл) обрабатывают реагентом

Йонаса (0,8 мл), оставляют на 20 мин при 0 С, затем разбавляют насыщенным водным раствором хлористого натрия и экстрагируют 1Or, -ным бикарбонатом натрия. Подкисление 2 н, соляной кислотой дает названное соединение (200 мг), т.пл. 340ОС.

П р,и м е р 34. Этил-6-хлоро-6"

-метоксикарбонил-4"оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2-карбокси.-: лат.

Диметил-(2-этоксикарбонил-3-пропил-4-оксо-4Н-1-бензопиран-7-иламино)-транс-бутеноат (4,17 r) растворяют в безводном дихлорометане (40 мл) и добавляют свежеперегнанный, свободный от НО, хлористый фосфорил (1,5 мл).

Раствор нагревают с обратным холодильником в течение одного часа, чтобы получить при охлаждении названное соединение (1,4 c) в виде бледножелтого твердого вещества, т.пл.184"

186 С.

Пример 35. Диэтил-6-этокси-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3, 2-g) хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Этил-б-хлоро-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2-карбоксилат (4,0 г) суспендируют в этаноле (200 мл) и через раствор барботируют газообразный НС, поддерживая образование флегмы. Через 30 мин пропускание газа прекращают и всю смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч.

1014

Этанол затем удаляют путем перегонки под вакуумом и полученное масло хроматографируют, чтобы получить названное соединение (1,2 г) при кристаллизации из эганола, т.пл. 190192 С.

Пример 36. Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3 2-ц) хинолин-2-карбоксиУ

1О лат.

Этил-б-хлоро-2,3-ди гидро-8-метоксикарбонил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-g)хинолин-2-карбоксилат (0,405 r) суспендируют в кумоле (10 мл) и на" гревают с обратным холодильником вмес-.

1$ те с Pd/Ñ (53, О, 0200 г) в течение

10 ч. Всю смесь отфильтровывают горячей, чтобы удалить катализатор, охлаждают, выливают в петролейный эфир (40-60 С, 40 мл), чтобы получить бледно-желто-коричневое твердое вещество, которое хроматографируют на двуокиси кремния, Получают названное соединение (0,027 г), т.пл. 174176 С.

2$

Пример 37. Диэтил-6-метиламино-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано (3,2-ц)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Диэтил-6-амино-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-ц)хинолин-2,8-дикарбоксилат (0,4 г)растворяют в безводном диметилформамиде (15 мл) и добавляют по каплям при перемешивании к суспензии гидрида натрия (503, 0,053 г), промытой безводным эфиром, в безвод- .М ном диметилформамиде (10 мл) в атмосфере сухого азота. Примерно через

30 мин перемешивания при окружающей температуре, после появления насыщенной красной окраски по каплям добав- 40 ляют йодометан (0,23 мл) и перемешивание продолжают при комнатной температуре еще в течение пяти часов. Затем смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом. Органичес- 4$ кие экстракты смешивают, сушат над сульфатом магния, выпаривают под вакуумом и полученное масло хроматографируют нз окиси алюминия, Получают названное соединение (0,11 г), $o т.пл. 235-237 С (из этанола).

Пример 38. Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-4-оксо- 10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2-карбоксилат.

$$

Этил-6-хлоро-8-метоксикарбонил-10-пропил-4-тиоксо-4Н-пирано(3,2-g) хинолин-2-карбоксилат (0,030 г) в

476 30 ацетоне (10 мл), содержащем воду (0,2 мл) и метилйодид (0,1 мл), перемешивают в темноте при комнатной .температуре в течение 2 дней. Концентрирование реакционной смеси дает

câåòëo-желто-коричневое твердое вещество, которое после перекристаллизации из этанола дает названное соединение (0,015 г), т.пл. 176-179 С.

Пример 39. Диэтил-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-g)хинолин-2,8-дикарбоксилат.

Этил-6-этилтио-4-оксо-10-пропил-4Н-пирано(3,2-д)хинолин-2,8-дикарбоксилат (2,85. г) растворяют в этаноле (200 мл) и осторожно добавляют промытый этанолом никель Ренея (20 r, влажный). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 1/2 ч, отфильтровывают,чтобы удалить катализатор, и концентрируют. Получают при охлаждении названное соединение (1,75 г), т. пл. 168-171 С.

Соединения формулы I или их соли полезны, так как они обладают фармакологической активностью (при опытах на животных); в частности, они подав.ляют выделение и/или действие фармакологических медиаторов, которое происходит из-за соединения in vivo некоторых типов антител и определенных антигенов, например из-за соединения реагинического антитела с определенным антигеном. Соединения формулы I подавляют дегрануляцию клеток хозяина и влияют на рефлекторные проводящие пути у подопытных животных и человека, в частности, влияют на те рефлексы, которые связаны с функцией легких. У человека после предварительного введения новых соединений подавляются как субъективные, так и объективные изменения, происходящие от вдыхания определенного антигена у аллергика. Таким образом, новые соединения полезны при лечении обратимых нарушений дыхательных путей и/или при предотвращении выделения избытка слизи. Соединения формулы 1 таким образом, полезны при лечении аллергической астмы, т.н. "внутренней" астмы,(когда не проявляется чувствительность к внешнему антигену, например. астма, вызванная физическими упражнениями), болезней любителей птиц, бронхитов, кашля (включая коклюш) и носовых и бронхиальных нарушений, вызванных общим охлаждениСоставитель Т. Якунина

Редактор Н. Егорова Техред К.Иыцьо Корректор Г.Решетник

» «° Ю ° Ю М

Тираж 416 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3044/68

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

31 10 ем. Новые соединения также полезны для лечений других состояний, при которых реакции антиген-антитело или вйделение избыточной слизи вызваны или сопровождаются болезнью.

Таким образом соединения форм улы 1 полезны при лечении обширного многообразия болезней у людей (и в соответствующих случаях - других животных, например крупного рогато. го скота, лощадей, кошек или собак}.

Для указанных применений вводимая доза, конечно, зависит ат используемого соединения, вида введения и от необходимого лечения. Удовлетворительные .результаты получают при вве14476- 32 денни соединения в дозах от 0,001 до 50 мг на кг живого веса. Для человека указанная полная ежедневная доза составляет 0,001-2000 мг, предз почтительно от 0,001-1000 мг, более предпочтительно 0,01-200 мг и на-, иболее предпочтительно 0,1-60 мг/кг, которую можно вводить отдельными дозами 1"6 раз в день либо в форме непрерывного введения. Таким образом, формы единичной дозировки, пригодные для введения путем ингаляции или глЪтания, содержат 0,001-200 мг, предпочтительно 0,001-50 мг, более пред" почтительно 0,01-20 мг и наиболее предпочтительно .0,01-10мг соединения.