Способ получения производных 9-аминоалкилфлуоренов или их солей

 

Способ получения производных 9г-аминоалкилфлуоренов общей формулы -и, () №)« 5i if R, кГ CONH R-, где 2 целое число 3, п R2 и RJ водород, С -С 4 алкил или взятыевместе с соседним атомом азота образуют пиперидиногруппу, которая мбжет быть замещена в поло .женин 2,6 алкилом, R ,Ry- водород,. или их фармацевтически приемпег лх , отличающийся тем, что -гидрслизуют соединение форСО мулы (Г), в котором R-, представляет собой цианогруппу, в кислой среде при с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

СОЮЗ СОЮТСНИМ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (21), 2892805/3229055/23-04 (22) 15.01.81 (23) 12.03.80 (31) 019533 (32) 12.03.79

:(33) СшА (46) 30.04.83. Бюл. Р 16 (72) Вильям.Байант Лейсфнлд и Ричард,Ли Саймон (CttIA) (71) Эли Лилли Энд компани (США) (53) 547.796.1.07(088.8) (56) 1. J. Org. Chem. 26, 2383-92, 1961.

2. Авторское свидетельство СССР

В 479760, кл. С 07 С 102/08, 26.07м73. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЩ

9-АМИНОАЛКИЛФЛУОРЕНОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных

9-.аминоалкилфлуоренов общей формулы

„.Я0„„015 20 A

3(И1 С 07 С 103/28; С 07 С 87/458 .А 61 К 31/13; А 61 К 31/16

3f з .у где R. СОЙН 2, n .. - -целое число 3, R2 н Кз водоРодр С g С q алкил или взятые вместе с соседним атомом азота образуют пиперидиногруппу, которая мОжет быть замещена в поло.жении 2,6 С. -С алкилом, водород,. или их фармацевтически приемлемых солей,отлнчнмннйснф тем, что тнлролннумт соединение формуле (Т I, в котором R z средстнвлнет собой цианогруппу, в кислой среде при

100 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1015820

Изобретение относится к способу получения новых производных 9-аминоалкилфлуоренов общей формулы юг)л 1

3Т л в, 10 где R „- CONH 2, n - целое число 3, водород, С - С = или вэятйе вместе с соседним ато мом азота образуют пиперидиногруппу, которая может быть замещена С„-С@ =алкилом в положении 2,6,, R и R> — водородк

20 или их фармацявтически приемлемых солей, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в качестве противоаритмических агентов.

Известны производные 9-диалкиламинопропил-9-оксифлуоренов, обладающие успокаивающими свойствами. Про тивоаритмическая активность указанных соединений не указана (1 ).

Известен способ получения амидов 30 карбоновых кислот, который заключается в гидролизе соответствующего нитрила в присутствии серной кислоты при нагревании до 50-110 С в среде органического растворителя (2 g. 35

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих биологической активностью.

Поставленная цель достигается,. 40 тем, что согласно предлагаемому способу гидролизуют - соединение общей формулы (1 ), в котором R1 представляет собой цианогруппу, в кислой среде при 100ОС с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 9-(2-Диметиламинопропил )-9-цианофлуорен.

К перемешиваемому раствору 2,6 г 50 амида натрия в 200 мл тетрагидрофу рана добавляют по каплям в течение

30 мин раствор 12,7 г 9-цианофлуорена в 300 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. При перемешивании реакционной смеси при комнатной температуре на протяжении часа по каплям добавляют раствор 14,2 г 3-диметиламинопропилхлори-60 да в 500.,мл тетрагидрофурана. Далее реакционную смесь снова нагревают . до кипения и перемешивают в течение

16 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры добавляют 500 мл 65 воды. Продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, и эфирные экстракты объвдиняют, промывают водой и сушат.

Далее удаляют растворитель упариванием при пониженном давлении, после перегонки. получают 2,3 г 9-(3-диметил- аминопропил )-8-цианофлуорена. T. кий.

195-201 С при 0,1 торр (0,1 мм рт.ст.), Пример ы 2-5. Другие производные 9-аминоалкил-9"цианофлуоре-, нов приготавливают по реакции 9-цианофлуорена с соответствующим аминоалкилгалогенидом согласно примеру 1.

Таким образом, получают 9-(3-пиперидинопропил)-9-цианофлуорен, т. кип. 200-208оС при 0,18 торр, 9-(3-диэтиламинопропил)-9-цианофлуорен, т. кип, 182-195 С при 0,18 торр, 9"(3-Я-бензил-N-иэопропиламинопропил).вЂ

-.9-цианофлуорен, т. кип. 220-245 С при 0,18 торр, 9-(3-иэопропиламинопропил )-9-цианофлуорен.

Пример б. 9-(3-Изопропиламино пропил)-9-аминокарбонилфлуорен.

Раствор 2,5 r 9- (3-изопропиламинопропил )-9-цианофлуорена в 20 мл концентрированной серной кислоты и

8 мл воды нагревают при 1000Ñ в .течение 45 мин. Реакционную смесь затем добавляют к 50 r льда и добавляют

10%-ную водную гидроокись натрия до, рН 10. Щелочную смесь экстрагируют . несколько раз диэтиловым эфиром.

Эфирные экстракты объединяют, промывают водой и сушат. Удаление растворителя упариванием при пониженном давлении дает белое твердое вещество, которое после кристаллизации из Skelly В дает 1,2 r 9-(3-изопропиламинопропил)- -9-аминокарбонилфлуорена. Т. пл. 94-95 С.

Вычислено,Ъ: С 77,89; Н 7,84;

N 9,08.

С20 24 2

Найдено,%: С 78,17, Н-7,65, N 9,00

Пример ы 7-10. Аналогично получают кислотным гидролиэом соответствующих флуорен-нитрилов следующие соединения.

9-(3-Пиперидинопропил -)-9-аминокарбонилфлуорен, т. пл. 155-156,5 С.

Вычислено,Ъ! С 79,00; Н 7,84;

N 8,38

Р2ЬЫ,О айдено,В: С 78,73; Н 7,70;

N 8,14

9- (3-Диметиламинопропил J-9-аминокарбонилфлуорен, т. пл. 91-92ОС.

Вычислено,%: С 77,52, Н 7,53;

N 9,52

С„,Н22 2 Р

Найдено,Ъ: С 77,51; Н 7,50, N 9,29

9-(3-Диэтиламинопропил )-9-аминокарбонилфлуорен, т. пл. 78-79 С.

Вычислено,%: С 78,22, Н 8,13, N 8,69

C2OQ6N 20

1015820

225

«Чайдейо,%; С 78,43, H 8,11, N 8,59

Я-(3-N-Бензил-I4-изопропиламинопропил )-9-аминокарбонилфлуорен.

П р и м е. р 11. 9-(3-(2,6-Диметилпиперидино)пропил)-9-цианофлуорен. 5

2,6 Диметил-1- (З-хлорпропил.)пиперидин, гидрохлорид.

2,6-Диметилпиперидин (169,5 г, 1,5 моль ) водят в реакцию в атмосфере азота с 3-Сромпропанолом (195 г, 10

1,4 моль ) в 800 мл сухого тетрагндрофураиа в качестве. растворителя, получая 2,6-диметил-1- (3-оксипропил)пиперидин. Данную жидкость (95,2 r, 0,55 мОль) затем .хлорируют тионилхлоридом.(178,5 г, 1,5 моль) с использованием хлороформа {1 л) в качестве растворителя и в присутствии газообразного НСЬ, получая названный продукт в виде серых кристаллов (67,8 г), т. пл.(169-1710C. 20 . 9- (3- (2, б-Диметилпиперидино ) пропил3-9-цианофлуорен, 9-Цианофлуорен (19,1 г, 0,1 моль ) и амид натрия (4,7 r, 0,12 моль) нагревают с обратным холодильником в 25 сухом толуоле в однолитровой . трехгорлой колбе s течение 2 ч, 2,6-диметил-1-(3-хлорпропил)пиперидин (22,7 r., 0,12 моль) также в сухом толуоле добавляют в колбу, и смесь 30 нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь . охлаждают и добавляют по каплям воду, затем смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. 35

После дальнейшей обработки и перекристаллизации из Skelly. В получают светло-коричневые кристаллы названного продукта (22,2"r ), т. пл.

78-81 С.. 40

Пример 12. 9--(3- (2,6-Диметиопипериди но ) пропил )-9- ами но к ар 6онилфлуорен . соль малеиновой кислоты.

Нитрил (5,0 г )примера 11 добавпяют в столитровую круглодонную 45 колбу. Серную кислоту (90%, 20 r ) охлаждают и медленно добавляют к нитрилу в колбе. Смесь затем. нагревают на паровом конусе в течение 45 мин.

Раствор, полученный таким образом. 30 добавляют к ледяной воде и подщелачивают водной гидроокисью натрия (10% ). Затем данное вещество экстрагируют этилацетатом и диэтиловым эфиром, и экстракты промывают водой.

После сушки над сульфатом натрия полученный таким образом амид (5,4 г, 0,015 моль.)вводят в реакцию с малеиновой кислотой (1,7 r, 0,015 моль.) в этилацетате (150 мл ) и этаноле ),25 мп ) в одногорлой круг- 60 лодонной колбе объемом 5ОО мл;

Полученную таким образом соль перекристаллизовывают из этанола и этилацетата, выход 1,3 г, т. пл.

182-184 С. 65

Прнмер13.

Ингредиенты, Содержание,мгв, 9-(3-Изопропиламинопропил )-9-аминокарбонилфлуорен, гидрохлорид 20

Крахмал 240

Сахароза 240

Указанные ингредиенты тщательно смешивают со смазочным веществом, и смесь формуют в таблетки.

Пример 14. Готовая форма, пригодная для внутривенного назначения, содержащая ингредиентыг

9-(3-Изопропнламинопропил )-9-аминокарбо- нилфлуорен, гидрохлорид, мг

Изотонический физиологический раствор,мг 450

10%-ная водная глюкоза, мп 450

Указанные ингредиенты смешивают с образованием раствора, который может вливаться пациенту, страдающему аритмией.

Производные 9-аминоалкилфлуоренов являются полезными в качестве противоаритмических агентов, что подтверж-. дают биологические испытания. Один из таких анализов включает введение соединения с неизвестной биологичес кой активностью собакам, страдающим вызванной экспериментально сердечной аритмией, и наблюдение за его влиянием на приведение аритмии к нормальному ритму синуса и за продолжительностью этого процесса.

В типичном 8пыте по определению: активности предлагаемых соединений одну или более нечистокровных собак любого пола анестезируют пентобарбиталом натрия. Иглу для инъекций

Butterfly размера 23 помещают в радиальную вену для введения собаке достаточного количества оуабаина(для того, чтобы вызвать аритмию ) и испытываемого соединения. За каждой собакой постоянно наблюдают в те.— чение эксперимента со снятием электрокардиограммы. После того, как вызванная оуабаином аритмия продолжается в течение 30 мин, вводят соединение формулы l с помощью иглы для инъекций Butterfly в дозе 20 мкг на кг веса тела собаки в,минуту °

Если аритмия не проводится к нормальному ритму синуса в течение 10 мин от начала введения испытываемого соединения, что исследуют с помощью электрокардиограммы, степень введения испытываемого соединения увеличивают до 500 мкг на кг в минуту.

Количество испытываемого соединения., необходимое для приведения аритмии

1015820

Продолжительность мин

Лечебная доза, мг/кг веса животного

Чн сло собак

0,7

120

cow2

Изопролил

104

2,1 оН

3,2

СН3

coNH " 2 /

1,9

ОН

Составитель Н. Анищенко

Редактор Л. Филь Техред Л.Пекарь Корректор A,Èëüèí

Заказ 3237/52 Тираж 418 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 к нормальному ритму синуса, регист рируют в качестве лечебной дозы. После окончания введения испытываемого соединения сердце собаки проверяют путем снятия электрокардиограммы до тех пор, пока аритмия не появляет- 5 ся снова, или в течение масимального периода времени 2 ч, после чего эксперимент заканчивается. Продол жительность нормального ритма регистрируют в минутах.

Соединения формулы (1 ) могут применятся для лечения кардиальной аритмии животных. Соединения являются эффективными в качестве противоарит- 35 мических агентов при. введении их животному в сердечно-сосудистую систему. Парэнтеральное введение соединений может достигаться с помощью внутрибрюшинного, подвижного или 4О внутривенного способа инъекций. Соединения могут назначаться орально в виде таблеток, капсул, эликсиров, сиропов, буккальных герметических препаратов и др. Возможна фармацевтическая готовая форма препарата, которая включает соединение формулы (1 1 или аналога его, в котором

В таблице приведены результаты экспериментов. представляет собой CO>R8, где 9 водород или алкил с 1-4 атомами угле", рода, или его фармацевтически приемлемую соль в сочетанйи с фармацевтически приемпемым носителем для него.

Аминоалкилфлуорены обладают хорошей противоаритмической активностью как в терапевтическом отношении, например, при назначении животным, страдающим аритмией и нуждающимся в лечении, и в профилактическом отношении при назначении животным, подозреваемым в развитии у них аритмии, и предназначены для защиты животных от возникновения у них или повторения

)аритмии.

Способ получения производных 9-аминоалкилфлуоренов или их солей Способ получения производных 9-аминоалкилфлуоренов или их солей Способ получения производных 9-аминоалкилфлуоренов или их солей Способ получения производных 9-аминоалкилфлуоренов или их солей 

 

Похожие патенты:
Наверх