S-/2-(1-адамантилкарбоксамидо)этил/изотиуроний бромид, обладающий антиаритмической активностью

Авторы патента:

C07C335 - Ациклические и карбоциклические соединения

A61K31/17 - имеющие группу >N-C(O)-N< или >N-C(S)-N< ,например мочевина, тиомочевина, кармустин (изомочевины, изотиомочевины A61K 31/155; сульфонилмочевины A61K 31/64)

S-[2-(1-Адамантилкарбоксамидо)этил]изотиуроний бромид формулы обладающий антиаритмической активностью.

Изобретение относится к новому замещенному адамантана, к S-[2-(1-адамантилкарбоксамидо)этил] изотиуроний бромиду, обладающему антиаримтической активностью, который за счет этого может быть использован в фармакологических препаратах. Известный S-(1-адамантилкарбомоилметил)изотиуроний хлорид при биологических испытаниях показывает антивирусную активность [1] Среди замещенных адамантана не известны соединения, проявляющие антиаритмическую активность. В медицинской практике известно использование в качестве антиаритмического средства новокаинамида [2] Однако его активность не является достаточной. Целью изобретения является выявление в ряду тиурониевых соединений замещенного адамантана веществ с лучшей антиаритмической активностью. Поставленная цель достигается новым S-[2-(1-адамантилкарбоксамидо)этил] изотиуроний бромидом формулы обладающим антиаритмической активностью. Получение указанного соединения ведут известным взаимодействием алкилгалогенидов с тиомочевиной в среде спирта. Пример. Смесь 5,0 г (0,0175 моль) N-(2-бромэтил)-1-адамантилкарбоксамида и 1,3 г (0,0170 моль) тиомочевины кипятят в 200 мл изопропилового спирта 8 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 6,3 г (99%) S-[2-(1-адамантилкарбоксамидо)этил]изотиуроний бромида с т.пл. 175-177^oС. Найдено, С 46,4, 46,6; Н 6,6, 6,7; N 11,8 11,4. С₁₄H₂₄BrN₃OS. Вычислено, С 46,41; Н 6,68; N 11,60. ИК-спектр подтверждает структуру полученного соединения. Противоаритмическую активность определяли на крысах с использованием хлоркальциевой и аконитовой моделей нарушений сердечного ритма. Новое вещество вводили в дозе 5% ЛД₅₀. Результаты сравнивали с аналогичным эффектом новокаинамида. Статическую обработку результатов проводили при использовании критерия "хи-квадрат". Токсичность определяли при однократном внутрибрюшинном введении на беспородных белых мышах. Показатели определяли по методу наименьших квадратов. Для нового соединения ЛД₅₀ составляет 181,6 мг/кг, ЛД₁₆ 153,7 мг/кг, ЛД₈₄ 209,6 мг/кг. В опыте по изучению антиаритмической активности на хлоркальциевой модели использовали 7 крыс, аритмия не возникла при введении нового соединения у 4 животных (р < 0,01), выжило 4 животных (р < 0,01). При использовании новокаинамида из 12 крыс аритмия не возникла у одной крысы (р < 0,05), а выжило 3 крысы (р < 0,05). При изучении активности на аконитовой модели из 10 крыс при использовании нового соединения наблюдалось кратковременное устранение аритмии у 2 животных (р < 0,1), а с новокаинамидом аналогичный эффект был у 4 животных (р < 0,02). Из этих данных видно, что новое соединение превосходит известный новокаинамид по антиаритмической активности.