Производные 1-арил-2-метоксикарбонил-3-метил-1,4-дигидро- бензотиено(3,2- @ )-пиридин-9,9-диоксида,обладающие коронародилатирующей активностью
Производные 1-арил-2-метоксикарбонил-З-метил-1 ,4-дигидробензотиено
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
I 1Д
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.
К АВТОРСКОМ У СВИДЕТЕЛЬСТВУ
0 0
% // СН,Х
0С 3 сн
Н
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3303708/23-04 (22) 19.06.81 (46) 15.01.86. Бюл. N- 2 (71) Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза
АН ЛатвССР (72) Р.Р. Дубуре, P.Î. Витрлиня, Я.-В.Я. Озолс, Г.Я. Дубур, А.А. Кименис и Г.В. Зариньш
453) 547.822.! (088.8) (56) Авторское свидетельство СССР
9 794006, кл, С 07 D 221/06, 1981, (54) ПРОИЗВОДНЬЕ 1 -АРИЛ-2- МЕТОКСИКАРБОНИЛ-З-МЕТИЛ-1,4-ДИГИДРОБЕНЗОТИЕНО(3,2-Ь)ПИРИДИН-9,9-ДИОКСИДА, ОБЛАДАЮЩИЕ КОРОНАРОДИЛАТИРУЮЩЕИ АКТИВНОСТЬЮ.
„, SU„, 1018396 A (57) Производные 1-арил-2-метоксикарбонил-3-метил-1,4-дигидробензотиено(3,2-Ь)пиридин-9,9-диоксида общей формулы где X =Н, NO<, Вг обладающие коронародилатирующей активностью.
1018396
Изобретение Относится к Hof«f!,ff f химическим с:оединениям, конкретно к производным 1-арил-2-метоксикарбонил-3-метил — 1, 4-дигидробеи з тиено (3, 2-Ь) пиридин — 9, 9-диокс ида общей формулы
О О н с их
Q где Х =Н, NO, Вг, обладающим коронародипа тирующей активностью.
Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их в медицине.
Известны близкие по структуре производные 2-метил †-алкил- {яралкил)—
-тиокарбонил-4-арил-5-оксо-),4-дигидроиндено(1,2-1«)пиридина, обладающие коронародилатирующей активностью.
Цель изобретения — расширение имеющегося арсенала средств на живой организм.
Г!Оставленная цель достигае -ся
1-арил-2-метоксикарбонил-3-метил— †!,4 — дигидробензотиено(3,2-ь)пиридин-9,9-,диоксидами вышеуказанной формулы, которые получают конденсацией
2 — арилиден-1-тионафтенон-2 †диоксипа— 1,1 с метиловым эфиром P †аминокротоновой кислоты в среде уксусной кислоты при нагревании.
Пример 1. 1-Фенил-2 †метоксикарбонил вЂ) †мет-!,4-дигидробензотfloно-(3,2- Ь)пиридин-9,9-диоксид (сое— динение 1).
1,35 г (0,005 моль) 2-бензилиден— 1-тионафтенон-3-диоксида вЂ,! растворяют в 15 мл ледяной уксусной кислоты и добавляют 0,6 г (0,005 моль) метилового эфира Р -аминокротоновой кислоты. Кипятят 20 мин, охлаждают выпавший желтый осадок. Разбав IBHHPM фильтрата водой получают дополнитель. ное количество вещества, общий выход 1,5 г (82%}, т,пл, 289-292 С (и этанола) .
Найдено, % С 66,0, Н 4,8; 1! 3 6,:
8 9,2
СЮН, NO S
Выпн.т fff), %: C 64„4 Н 4,7;
N 3,8; 8 8,7!
)P -спект!« «с.м : !! 50 (SO,,), 1705 (С =43), 3335 (N-Н) р и z e р 2 . 1 - { 2-1!Итрофс«нил —
-2-Mc TQKO икарбонил — 3 — ме TkfJI-) „4-ди
5 гидробензотиено(3.,2-)) пиридин-9,9-диоксид (соединение 2),.
Синтез проводят аналогично примеру 1, Из 1,55 г (0,005 моль) 2г-/ — -нитробенз ллиден) -1 -":иопафтенон— 3-диоксида вЂ,1 и 0,6 г (0,005 моль) метилового эфира 1« -аминокротоновой кислоты получают 1,5 г (73%) желтого вен«ества с т.гл. 285-290 С (из « этанола .
)5 Найдено, %: С 57,7; Н 4,0;
N 7,0; S 7,!
Р> ис.«ено, % С 58, 2; Н 3, 9 „
N 6,8; S 7,8
20 ИК сгектр см ) -5 (SOã), 1688 (С=О), 3345 (N-Н) .
Пример 3. 1-{4 -Бромфенил/ —
-2 — ме такс икарбоп -.л-3-ме:: ил-!,4 — дигидробензотиено(3,2- )пиридин-9,925 -диоксид (соединение 3), Синтез проводят аналогично примеру 1« кипятят 2 ч. Из 1,75 г
I (0,005 моль) ?-(4 -бромбензилицен)—
° ио афтено«« 3 диокслдд .! «« ь0 0,6 г (0,005 моль) метиловогo эфира
P — аминокротоновой кислоты получают
1,1 г (59%) желтого вещества с ь т пл. 287-290 С (из смеси диметилформамида и воды) .
Найдено, %: С 53,4,: Н 3,5; !
«1 3,6; 5 6,7
Нычислено, %; С 53 «8 ", H 3.6;.
N 3,1; S 7,2
)iK — спектр, 4, см; 1)50 (SO„) « ! 700 (С=О), 3335 (N — 11) .
По коронародилатирующей актив— ности производные 1„4 -диг щробензотиенопиридин-9,9 †диокси значительНО;:1peвoсxoqит иззесTíf«fe структ «p
f!ffe аналоги (1) . Гак. соединения 1 и 11 в дозе О. 1 /кг увеличивают отток кропи и", коронарного синуса на ч8 и 2о% соответственно„в то
50 время как производные 1 «4-дигидроиндеkfo ), 2-Ь) пиридинов Ого ряда увеличивают коронарный крово гок на
30-50% в значительно более высоких дозах (0,3-3,0 мf /êã) . Панные соединения превосходят:О активности также препараты дитримин и карбокромен, которые увеличивают корэнарный крсп;оток на 30-50% Е! дo çå 0,5 мг/кг..!
018396
Влияние испытуемых соединений на коронарное кровообращение системное артериальное давление, а также их острая токсичность
ГипотензивСоединение
Доза, мг/кг (внутривенно) Увеличение оттока крови из короЛродолжительность коронароЛД50 мг/кг (внутрибрюшинно) Х ная реакция, 7. дилатирующего эффекта,мин нарного синуса,Е
1 Н 0,1
11 N0 О
1! I Вг 0
15!
7000
45
7000
15
5000
Папаверин
1,О 30-50
91(82,4— 100, 6) 10-20,ЭД
=О, 27 мг/кг
Корректор Л. Патай
Редактор С. Титова Техред Т.Тулик
Заказ 8557/6 Тираж 383
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Подписное
Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4
Исследовано влияние производных
1,4-дигидробензотиенопиридин-9,9-диоксида на систему кровообращения, ритм и частоту сердечных сокращений. Активность исследованнь,х соединений сравнивалась с таковой из— вестного вазодилататора папаверина, а также с действием известных препаратов карбокромен и дитримин.
В опытах на наркотизированных кошках установлено, что исследованные соединения в дозе 0,1 мг/кг внутривенно увеличивают объемную скорость коронарного кровотока. Наиболее выраженное (на 48Z) и продолжительное увеличение коронарного кровотока оказывает соединение 1 (см. таблицу)
По силе действия это вещество примерно в 10 раз превосходит папаверин.
Действие соединения является значительно более продолжительным, чем действие папаверина. Коронародилатирующий эффект наблюдается также при . введении вещества в желудок.
Испытанные соединения при внутри-. венном введении (до 1 мг/кг) не изме няют или незначительно понижают на (10 — 25 мм рт,ст) системное артериаль— ное давление. Эти вещества также не оказывают влияния на частоту и
5 ритм сердечных сокращений.
Острая токсичность предлагаемых . соединений исследована в опытах на белых беспородных мьппах при внутрибрюшинном введении. Производные
1О 1,4 — дигидробензотиено-пиридин-9,9—
-диоксида оказались значительно менее токсичными (примерно в 3 раза), чем производные 1,4-дигидроиндено (1,2-Япиридинового ряда, препараты
f5 папаверин (ЛД 91 мг/кг) карбокромен (ЛД 640 мг/кг) и дитримин (ЛД !80 мг/кг) .
Учитывая выраженную коронарорас20 ширяющую активность предлагаемых соединений, их исключительно низкую токсичность и слабое гипотензивное действие, можно заключить, что исследованные соединения могут найти
25 применение в клинике как антиангинальные средства.