Способ получения производных пирролидина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦРОИЗВОД- НЬ1Х ПИРРОЛИДИНА Общей формулы где один из радикалов R, Яки R, оз. начает оксигруппу а оба других - водород, отличающийся тем, что в производном пирролина общей формулц где один из рсцдакапов R, R 5 Ь означает защищенную оксигруппу, например триалкилсилильную, ацеталы или кетальзащищенные группы, и оба других - водсэрод, причем, если . означает защищенную оксигруппу, защитная группа не представляет собой ацильную группу, : удаляют защитнуюгруппу с выделением целевого продукта.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

««.ИМ«««

РЕСПУБЛИК

09) Ч11) «.«

,«««Ф

I !

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ "

Н AATEHTY к ! У

1=0

6н о (нр

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

f10 ДЕЛАЮ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21 ) 2955215/23-04 (22 ) 07.08. 80 (31 ) 7308/79 (32) 09.08.79

;(33) Швейцария (46) 07.07.83. Бюл. Р 25 (72) Вернер Ашванден и Эмилио Кибурц (Швейцария) (71) Ф.хоффманн-ля Рош Унд ко, Al (Швейцария ) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) 1. Каррер П. Курс органической химии N., ИХЛ, 1960, с. 203. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД

НЫХ ПИРРОЛИДИНА общей формулы

- 11 ()

I (=0

) 3(51) C 07 0 207/02; А 61 К 31/40 где один из радикалов R„, р и р оз,., начает оксигруппу, а оба других -. водород, отличающий ся тем, что в производном пирролина общей формуль1

Вв где один из радикалов R+., R u означает защищенную оксйгруппу, нап ример триалкилсилильную, ацеталь." ,или кетальзащищенные группы, и оба других — водород, причем, если R означает защищенную оксигруппу, за- B щитная группа не представляет собой ацильную группу, удаляют защитную группу с выделением целевого продукта.

1028246

Изобретение относится к новым производным пирролидина общей формулы

R1/+ 2, (i)

83 где один иэ Радикалов R, R2 и В3 означает оксигруппу,, а другие— водород, обладающим ценными фармакодинамическими свойствами.

Широко известно снятие защитных групп, таких как триалкилсилильных 2 ацеталь« или кетальгрупп, Известна реакция гидролиэа ацета лей в кислой среде, что приводит к образованию спиртов и альдегидов Pg

Цель изобретения — синтез новых 25 . соединений, обладающих ценными свой-

1 ствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения -соединений формулы (T) соединение ; 30 общей формулы .

С= 0 г (M30

40 .86 где R4, R 5й Кб означает защищенную оксигруппу, например триалкилси- лильную, ацеталь- или кетальэащищен-2 45 ные группы, и оба других - водород, Причем, если В4 означает защищенную оксигруппу, защитная группа не пред-: ставляет собой ацильную группу, удаляют защитнук группу с выделением .. целевого продукта.

Пример 1. а).К суспензии.б,0 r (R, 5 )-4-амино»2-оксимасляной кисло- . ты в 60 мл безводного о-ксилола прибавляют 15.,8 мл гекСаметилдисилаэа,на и 0,10 ыт триметилхлорсилана.

Смесь нагревают с перемешиванием в те-.; чеййе 4 ч до кипения и затем упарива- ют, после чего перегоняют остаток.

Получают (R,S )-3- (триметилсилилокси

-2-пирролидинон. T. кип. 85-87 / 60

/0,02 мм рт. ст. T. пл. 35-37 б } К 5.0 r (R S)-3-(триметилсили" локон)-2-пирролидинона в 130 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавля ют по каплям при -30 в течение б мин 14,4 мл (приблизительно)2 М раствора бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 30 мин при -30 прибавляют по каплям в те- .

-чение 5 мин при -30 4,92 г Il--метоксибенэоилхлорида,растворенного в

10 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего перемешивают 3 ч при

-300 и 1 ч при комнатной температуре. После этого упаривают, к остающемуся остатку. содержащему (R.S)

1-(п-метоксибенэоил)-3-триметилсилокси-2-пирролидинон. прибавляют 30 мл тетрагидрофурана и 6.7 мл 1 н. соля+ ной кислоты. Перемешивают 7 мин при комнатной температуре, затем прибавляют холодную воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.

Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают.

Отчасти кристаллический остаток растворяют в смеси из диэтилового эфира и этилового эфира уксусной кислоты (3:1). После фильтрования и промывания упомянутой .смесью получают (R,S)-1-.(п-метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинон с т.пл. 124-126

Пример 2. a)К156 г4«-.аминомасляной кислоты, 12,1 г гидроокиси натрия и 160 мл деионизованной воды прибавляют при 26 порцию

14,0 г 3-бензилокси-4-метоксибензоилхлорида и затем прибавляют по каплям в течение 10 мин 30 мл тетрагид рофурана. Через 2 .ч смесь подкисляют .при температуре ниже 10 концентрированной соляной кислотой. Осадок выделяют и перемешивают с этиловым эфиром уксусной кислоты.„ после чего фильтруют и остаток на фильтре промывают. Получают 4- ((3-бенэилокси-4-метоксибенэоил )амино)-маслйную -: кислоту, которая плавится после кристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты при 156-158 . б). 2,0 г 4-((3-бензилокси-4-ме-: токсибенэоил амино1-масляной кислоты нагревают 1 ч с обратным холодильником .в 10 мп уксусного ангидрида.

После выпаривания уксусного ангидрида остаток:перемешивают при комнатной температуре с диэтиловы2 эфиром, после чего фильтруют и остаток на фильтре промывают. Получают 1-(3бензилокси-4 метоксибенэоил )-2-пирролидинон с т. пл. 91-920. в ) ° 2,0 r 1- (3-бензилокси-4-ме- токсибензоил )-2-пирролидинона гидрируют в 60 мл абсолютного метанола с 0,5 г палладия (5В-ного)при атмосферном давлении и комнатной темпера-. туре, Катализатор отфильтровывают, после чего фильтрат концентрируют и перемешивают с диэтиловым эфиром.

После фильтрования получают 1-(3-окси-4-метоксибенэоил )-2-пирролиди нон с т. пл. 123-125

1028246

Пример 3. Применяют 21,0 г (R, 5 )-4- (триметилсилилокси )-2-нирролидинона в 560 мл абсдлютного тетрагидрофурана, после чего прибавляют по каплям при 0-5 60,6 мл 2 М раствора бутиллития. Через 30 мин при- 5 бавляют по каплям при 0-5 в течение 10 мин 20.7 г п -метоксибенэоилхлорида, растворенного в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана, после чего смесь оставляют стоять в течение ночи 10 в холодильнике и затем упаривают. К остатку, содержащему.(R,5) 1-(и-метоксибензоил-4-триметилсилиокси-2-пирролидинон,прибавляют 140 мл абсолют-— ного тетрагидрофурана и 28 мл 1 н. соляной кислоты. Затем перемешивают

7 мин при комнатной температуре, прибавляют деионизованную воду и лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Остающееся масло хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,2-0,5 мм ). Злюированный смесью из хлористого метилена и этилового эфира уксусной кислоты (1:1) (R,S)-1-(и-метоксибензоил )-4-окси-2-пирролидинон кристаллизуют из смеси ацетонитрила — сложного этилового эфира уксусной кислоты — простого изопропилового эфира (1:3:1).

Продукт имеет т.пл. 109,5-111О.

Пример 4. а). 7 25 r(RS)-3-окси-2-пирролидинона растворяют в 140 мл пиридина, после чего прибавляют при 0-5ОС 28 мл бензилового эфи-35 ра хлормуравьиной кислоты и затем перемешивают 22 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упари- . вают, после чего остаток растворяют в толуоле и.опять упаривают. Ос- 40 таток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и водой.

Органическую фазу промывают водой. Водные фазы дополнительно экстрагируют этиловым эФиРом уксусной 45 кислоты. Соединенные фазы этилового эфира уксусной кислоты высушиваютсульфатом натрия и упаривают ° Крис.таллический остаток размешивают в

30 мл диэтилового эфира и получают (R,S)-3-(бензилоксикарбонилокси )-2пирролидинон с т.пл. 81-82О. б ). .5,0 г (R,5 1-3-(бензилцксикарбонилокси )-2-пирролидинона силилируют в тетрагидрофуране посредством триметилхлорсилана и триэтиламина.

Получают (R,S)-3-(бензилоксикарбонил )-1-триметилсилил-2-пирролидинон с т. пл. 56-58 в ). 2,5 г (R,S)-3-(бензилоксикарбонилокси.)-1-триметилсилил-2-пирро- 60 лидинона перемешивают с 1,33 r п-метоксибензоилхлорида, после чего перемешивают при комнатной температуре. Затем полученный триметилхлорсилан отгоняют при уменьшенном 65 давлении в масляной бане при 100".

Из остатка получают после кристаллизации из простого диэтилового эфира (R,S) — 3-(бензилоксикарбонилокси )-1-{и -метоксибензои".)-2-пирролидинон с т. пл. 123-124

r ) ° 0,10 r(R,S)-3-(бензилоксикарбонилокси 3-1-(л-метоксибензоил)-2пирролидинона гидрируют в 20 мл тетрагидрофурана на 0,10 r 5%-ного палладия на угле водородом при атмосферном давлении. После Фильтрования катализатора и концентрирования фильтрата получают (R,S)-1-(п-метоксибензоил )-2-окси-2-пирролидинон, который после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты.— н-гексана (1: 2) плавится при 124,5-.

126 С.

Пример 5. а). 6,0 r(R,5)-4-амино-2-оксимасляной кислоты и

150 мл деионизованной.воды прибавляют при тщательном перемешивании к

17,2 r п-метоксибензоилхлорида. Затем 2 н.раствором едкого натрия РН доводят до 10,5 и продолжают перемешивать 70 мин при комнатной температуре.

К прозрачному раствору прибавляют лед и доводят 25%-ной соляной кислотой до

РН 1,4. Выпавшее твердое тело отфильтровывают и промывают водой. Фильтрат доводят раствором едкого натра до, РН 5,5 и концентрируют в вакууме, получаемом.с помощью водоструйного насоса, Прозрачный бесцветный раствор доводят посредством 253-ной соляной кислотой до РН 1,4 и экстрагируют сперва эфиром и затем этиловым эфиром уксусной кислоты, Водные фазы доводят до РН 5,5, концентрируют, . подкисляют 25Ъ-ной соляной кислотой . и опять экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Остаток, полученный упариванием соединенных экстрактов сложного эфира уксусной кислоты, пе" рекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают (R,S );4-(ll-метоксибензоиламино)-2-окси- масляную кислоту с т,пл. 127,5-1?9 о. б ) . 3, 0 г (R, S )-4-(П -метоксибензоиламино )-2-оксимасляной кислоты нагревают 30 мин в 20 г ангидрида хлор-. уксусной кислоты. Из темно-коричнево окрашенной реакционной смеси отгоняют в высоком вакууме ангидрид хлоруксусной кислоты. Остаток кипятят в изопропиловом эфире. Органическую.фазу декантируют,и обрабатывают углем. Прозрачный бесцветный раствор охлаждают в ледяной бане и получают (R 5)-1-(и-метоксибензоил )-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетат с т. пл.

78-80 в ). 1,54 г (R,S)-1-(п-метоксибензоил)-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетата нагревают 10 мин в атмосфере азота в 50 .мл пиридина с 0,42 г тиомочевины и 7 мл этилового спирта. Пос1028246

45 в }. 1,12. r (R S) 2-оксо-1-триме тил силил-3- пиррол иди н-хлор ацета та и 0,76 г и-метоксибензоилхлорида нагревают в атмосфере азота и перемешивают 30 MHH H масляной бане IIpH

100 С. К концу реакции полученный триметилхлорсилан отгоняют при уменьшенном давлении. К реакционной смеси прибавляют диэтиловый эфир, после чего перемешивают при комнатной темпе» ратуре и отфильтровывают. Получают г согласно тонкослойной хроматографии чистый (R,S)-1-(n-метоксибензоил)-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетат с т.пл. 72-73 . Перекристаллизация из изопропилового эфира не повышает точ: 60 ки плавления.

r), Согласно данным по примеру 5а получают из (R,S)-1-(n-метоксибензо.ил )-2-оксо-3-пирролидинилхлорацетата (R,S )-1-(П -метоксибензоил )-365 ле упаривания растворителей остаток распределяют между зтиловым эфиром уксусной кислоты и водой Органическую, фазу несколько раз промывают водой. Водные фазы экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Остаток, 5 полученный от упаривания соединенных этиловых фаз уксусной кислоты, кипятят в изопропиловом эфире с обратным холодильником, после чего декантируют от нерастворимой части. Прозрачную, imp бесцветную изопропилэфирную фазу размешивают в ледяной бане и затем оставляют стоять в течение ночи в холодиль- нике. Выкристаллизированный продукт отфильтровывают и получают (R,S) -1-(н -метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинона с т.пл. 125-126 .

Пример 6. a ). 5.,0r (R,S)-З-окси-2-пирролидинона, 100 мл ди-. хлорметана и 39 мл хлорацетилхлорида кипятят 40 мин с перемешиванием ., при температуре дефлегмации. Затем смесь упаривают. Остаток размешива-, ют в диэтиловом эфире, после чего, фильтруют. Фильтровальный осадок пер кристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают (R,S)-3-хлорацетокси-2-пирролидинон с т.пл. 133-134 б ). 3,50 r(R,S)-3-хлорацетокси-2пирролидинона и 7>5 мл триметилхлорсилана растворяют в 200 мл абсолютно

ro тетрагидрофурана, после чего прибавляют при -5-0 С 8,2 мл триэтиламина. После перемешивания в течение

4 ч при ООC отфильтровывают. Согласно35 контролю фильтрата посредством ЯМРспектра реакция еще не закончена.

После повторной реакции триметилхлор" силаном фильтрат содержит 4,6 г сырого (R,S)-2-оксо-1-триметилсилил-3- 4р

-пирролидинил-хлорацетата. Очистку осуществляют посредством перегонки в вакууме. Т.кип. погона 130О/0,02мм рт. ст.

-окси-2-пирролидинон с т. пл. 125бо

Пример 7. 50 г (RS)-4-(и-метоксибензоиламино)-2-оксимасляной кислоты кипятят 36 ч при температуре дефлегмации в 50 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 1 г натриевой соли трифторуксусной кислоты. После упаривания растворителя полученный 1-(и -метоксибензоил )-2-оксо-3-пирролидинил-трифторацетат (т.пл. 107-108 С) кипятят 30 мин при температуре дефлегмации в 50 мп метанола. Остаток распределяют между этиловым эфиром уксусной кислоты и деионизованной водой. Растворимые в этиловом эфире уксусной кислоты части размешивают в 60 .мл смеси из диэтилового эфира и этилового эфира ук-. сусной кислоты (3:1).После фильтрации получают сырой (R, S ) 1-(h -мет,оксибензоил )-3-окси-2-пиррилидинин с т. пл. 121-124 . По хроматографии на колонне (силикагель> размер зерен 0,2-0,5 мм ).Элюированный хлористым метиленом и этиловым эфиром уксусной кислоты/хлористым метиленом (смесь 1:1)(R,S)-1-(п-метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинон перемешивают в диэтиловом эфире и получают продукт с т.пл. 124,5-126

Пример 8. a). 30 г (RS)»

-4.- (и -метоксибензоил) -2-оксимасляной кислоты нагревают 15 мин при температуре дефлегмации в 11 мл уксусно-" го ангидрида. Реакционную смесь кон центрируют в вакууме, полученном с помощью водоструйного насоса. Прибавляют шесть раз толуол и снова упаривают. Полученный таким образом сырой продукт фильтруют через силикагель (размер зерен 0,2-0,5 мм ).

Элюированный хлористым метиленом продукт отгоняют в трубке с шаровымрасширением и получают (R,S)-1-(й-метоксибензоил )-2-оксо-3-пирролидинилаце1тат с т.пл . 186-188 (0,01 от теор. ). б). 60,86 r (R S)-1-(и-метоксибензоил)-2-оксо-3-пирролидинилацетата ,прибавляют 43 мл 0,05 M буфера фосфата калия — натрия с рН 6,9 с 1080 единицами эстеразного энзима, после чего перемешивают 5,5 ч при комнатной температуре и затем экстрагируют сложным эфиром уксусной кис- лоты. Фазу этилового эфира уксусной кислоты промывают водой. Водные фазы дополнительно экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Соединенные экстракты этилового эфира уксусной кислоты высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. В остатке содержится (R,S)-1-(й-метоксибензоил )-З-окси-2-пирролидинон, Пример 9. а). 50r (RS)-3-ацетокси-3-пирролидинона и 13,2 мл триметилхлорсилана растворяют в 150 мл абсолютного тетрагидрофурана, послЕ

1028246

8 чего прибавляют по каплям при -5-0 С с перемешиванием. 14,7 мл триэтиламина. Перемешивают 3 ч при О С и затем отфильтровывают. Фильтрат упаривают и остаток отгоняют в вакууме. Получают (R S)-2- оксо-1-триметилсилил-3-пирро - 5

1 о лидиниацетат с т, пл. 120 /0,02 мм р.т. ст. б ). 1,0 r (R, S )-2-оксо-1-триметилсилил-3-пирролидинилацетата и 0,77 г

fl-ìåTîêñèáåíçîèëõëoðèäà нагревают в атмосфере азота с перемешиванием

45 мин в масляной бане при 100ОC.

К канну реакции полученный триметилхлорсилан удаляют при уменьшенном давлении. Масляный остаток фильт-)5 руют через силикагель (размер зерен

0,2-0,5 мм ). Элюированный посредст-вом хлористого метилена (R S)-1-(и-метоксибензоил )-2-оксо-З-пирролиди-. нилацетат имеет т.пл. 185-190 /0,01 мм2 рт . ст. в ). Согласно данным примера 8б по; лучают и з (R, S ) -1- (fl-метаксибен зоил)-

-2-оксо-. 3-пирролидинилацетата (R, S )-1-(и-метоксибензаил )-3-окси-2-пирролидинон.

Пример 10. а ). K 6,0 r (R S)-4-амино-2-оксимаслянай кислоты .и

150 мл безионной воды прибавляют при тщательном перемешивании 17,2 r и—

-метоксибензоилхлорида. Затем при помощи 2 н. Раствора едкога натра РН доводят до 10,5 и перемешивают еще

70 мин при комнатной температуре. K прозрачному раствору прибавляют лед и с помощью 25%-ной соляной кислоты 35

РН доводят до 1,4. Выпавшее твердое тело отфильтровывают и промывают водой. Фильтрат доводят с .помощью раствора едкого натра до РН 5,5 и концентрируют в вакууме, получаемом 4р с помощью водоструйного насоса. Прозрачный бесцветный раствор доводят с помощью . 25%-ной соляной кислоты до

РН 1,4 и сперва экстрагируют эфиром . и затем этиловым эфиром уксусной кислоты. Водные фазы доводят до РН

5,5, концентрируют, подкисляют 25%-ной

; соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Остаток, полученный упариванием соединенных экстрактов. этилового эфира уксусной кислоты, перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты.

Получают (R)-4-(n-метаксибензоилами-. но)-2-оксимасляной кислоты с т;пл.

105 106О, (()20 12 4) (2 60,5О 55 (вода, с = 1 0 ).Èç маточных растворов можно выделять дополнительную порцию (R)-4-(и-метоксибензоиламино -.

-2-аксимасляной кислоты с т. пл.

103,5-104,5О 6р б ). Согласна данным примера 5в получают нз (R)-4- (и-метоксибензоил=. амина ) -2-оксимасляной кислоты (R )

-1-(и-метоксибензоил )-2-оксо-3-пирро лидинил-хлорацетат с(аЦ 116 ; fdЦ .) 65

144; (Ы ) 36 717" (хлороформ, с=1 ) .. в ) . 5,0 r (R)-1- (и -метоксибензоил р-2-оксо-3-пирролиди нилхлорацетата обрабатывают .аналогично примеру 5в в пиридине тиомочевиной и этиловым спиртом. Время реакции 45 мин, Полу-. ченный при переработке остаток экст рактов этилового эфира уксусной кис" лоты размешивают в эфире, после чего отфильтровывают части и перекристаллизовывают из простого изопропилового эфира. Получают (R)-1-(ц-метоксибензоил )-3-окси-2-пирроли динан с т.пл. 123-124; (eL) > 214 О; (oL) 4g 26 4, (oL) о 12 (хлора форм, с = 1,0).

Пример 11. 1,05 г (R)-4-(n

-метоксибензоиламино )-2-оксимасляной кислоты кипятят 48 ч с перемешиванием при температуре дефлегмации в

8,5 r мл трифторуксусного ангидрида и 0,2 г трифторуксусной кислоты.

После упаривания реакционной смеси остаток два раза встряхивают толуолам и затем толуол упаривают в вакууме.

Остаток, содержащий (R)-1-(и -метокси-. бензил )-2-оксо-3-пирролидинилтрифторацетат, кипятят 30 мин при температуре дефлегмации в абсолютном метаноле. После упаривания метанола остаток кипятят в 400 мл простого изопропилового эфира, после чего деканти-. руют, концентрируют до 140 мл и затем перемешивают при комнатной температуре, Твердое вещество отфильтро.вывают и получают .(R)-1-(и -метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинон с т.. цл. 122,5-.123; Гс12В 207; Го(3 ру (Ы)36 11 7 (хлороформ, с = 1, 0 ) ° . .Йз фильтрата и растворимых в дихлорметане частей, нерастворимых в простом изопропиловом эфире, можно выделить путем размешивания в диэти- ловом эфире при комнатной температуре дополнительный (R}-1-(и-метоксибензоил -3-окси-2-гурролидинон с т. пл, 121-122,5 .; с )В 200 30;

Гд-3 247,5; Ы3365 1133t7 (хлороформ, с = 1,0 ).

Пример 12. а ). 18,1 г 4-амина-3-оксимасляной кислоты растворяют в 176 мл 2н. раствора едкого натра. К этому прибавляют в ,течение 2 мин 14,0.г 3-бензилокси:4-метоксибензоилхлорида и затем

30 мл тетрагидрофурана..Тщательно перемешивают дополнительно 2 ч при комнатной температуре, затем прибавляют лед и-подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выпавшее твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, После высушивания фильтровальный осадок кипятят в этиловом эфире уксусной кислоты, после чего перекристаллизовывают нерастворимые части из тетрагидрофурана и н.-гексана (3,6:1 ). Получают 4- ((3-бензилокси-4-метоксибензоил )-амина)1028246

-3-окси масляной кислоты с т. пл.

158-160 б ). 5,0 г 4- ((3-бензилокси-4-метоксибензоил амино)-3-оксимасляной кислоты кипятят 20 мин при температуре дефлегмации в 15 мл ангидрида уксус- 5 ной кислоты. После упаривания ангидрида уксусной, кислоты в вакууме остаток хроматографируют на 20 r силикагеля (размер зерен О, 2-0, 5 мм ).

Элюированную при помощи толуола и ди-10 хлорметана смесь продукта разделяют посредством хроматографии под давле нием (размер зерен 0,063-0,2 мм ).

Элюированный этиловым эфиром уксусной кислоты — н-гексана (9:1) почти чистый 1-(3-бензилокси-4-метоксибензо ил )-пирролин-2 имеет после размешивания в диэтиловом эфире*т. пл. 113114О. Тонкослойная хроматография показывает лишь пятно. ЯМР-спектр соответствует укаэанной структуре. в). 150 мг 1-(3-бензилокси-4-метоксибензоил )-пирролин растворяют в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты и гидрируют 150 мл 5%-ного палладия на угле водородом при атмосфере давления. После фильтрования катализатора и концентрирования остаток размешивают в диэтиловом эфире при комнатной температуре. После фильтрования получают 1-(3-окси-4-ме 30 токсибензоил )-2-пирролидинон с т. пл.

122-124о

Пример 13. а ) Путем нагревания эквимолярных количеств 3-бензилокси-4-метоксибензоилхлорида и 1-три- 35 метилсилил-2-пирролидинона в масляной бане при 100О аналогично примеру

9б получают 1-(3-бензилокси-4-метоксибензоил )-2-пирролидинон. После размешивания в диэтиловом эфире и перекрис- 40 таллизации из н-гексана этилового эфира уксусной кислоты (3: 1) вещество имеет т. пл. 90,5 -91 б). Согласно примеру 2б получают иэ 1- (З-.бензилокси-4-метоксибензоил )- 45

-2-пирролидинона 1-(3-окси-4-метоксибензоил)-2- ирролидинон с т. пл. 123 125О.

Пример 14. а). 10,7 r (R,S)-4-амино-3-оксимасляной кислоты и

7,2 г гидроокиси натрия растворяют в 90 мл деионизованной воды. При

26О прибавляют в течение 2 мин при перемешивании 5,1 г и -метоксибенэоилхлорида, причем температура повышается до 31 . Смесь тщательно дополнительно перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем подкисляют при внутренней температуре 5-10 концентрированной соляной кислотой.

Выпавшее твердое вещество отфильтро- 60 вывают и промывают деионизованной водой до слабокислой реакции(:рН4 );

Получают (R,S)-4-(п-метоксибензоиламино )-3-оксимасляной кислоты с т, пл. 119-121 65

Из фильтрата можно отфильтровывать после. концентрирования нительную порцию того же продукта с той же т,пл. б ). .2,0 г (R,S )-4-(и-метоксибензоиламино)-3-оксимасляной кислоты кипятят

52 ч при перемешивании при температуре дефлегмации в 30 мп о -ксилола с

1? мп гексаметилдисилазана и 0,10 мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь упаривают. К оставшемуся остатку прибавляют 4 раза толуол и упаривают.

Остаток, содержащий (R,S)-1-(п -метоксибензоил)-5-оксо-3-тркметилсилоксипирролидин,перемешивают 2 ч при комнатной температуре в 20 мл этилового эфира уксусной кислоты и 15 мл 0,4н. соляной кислоты. Органическую фазу промывают водой. Водные фазы до )олнительно экстрагируют этиловым ,эфиром уксусной кислоты. Соединенные органические фазы концентрируют.

Остающийся остаток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,2-

0,5 мм ). Элюированный путем этилового эфира уксусной кислоты продукт снова хроматографируют на силикагеле. Элюированный хлористым метиленом - этило. вым эфиром уксусной кислоты (1:1) сырой (R,S)-1-(п-метоксибензоил)-4-окси-2-пирролидинон размешивают при комнатной температуре в диэтиловом эфире, Получают продукт с т. пл. 117-119

Предлагаемые соединения испытывали тестом Posthypercapnische "uvoidance"-ucauisition в "сотрясательной коробке" в середине с барьером высотой в 10 см и электризуеьым решетчатым дном. В звукопроницаемой камере установлен громкоговоритель. Через

1 или 3 ч после введения контрольной или препаративной инъекции помещают неопытных крыс (120-150 г; 10 на группу ) на 12 с в чистую среду СО2.

Третью группу иэ 10 крыс не обрабаты" вают ни препаратом, ни СО . Через

3 мин после обработки С02 крыс всех трех групп- должны выучить в "сотряса" тельной коробке" . в следующей прог-.-. рамме: условный и безусловный рефлекс, т.е. 10 с тишины — 5 с звука (реакция избежания - "uvoidance respo nse")15 с звука + шок по ноге ("escape

rеsрonsе") шеуть раэ подряд. Лля каждого из шести опытов измеряют время реакции (время, пока крыса не перепрыгнет барьер ) каждой крысы и устанавливают статистическую закономерность различий между различными группами посредством теста" RangTest" "Активной" обозначают ту дозу препарата, которая показывает во время шести отдельных опытов характерное действие. При этом обработанные препаратом и СО> животные должны лучше учиться, чем обработанные лишь.С02 животные, и так же хоро1028246

12 шо как животные, которые не обработаны ни препаратом, ни СО .

В таблице указано, в каких дозахсоединения формулы (f) показывают

Характерно действующие дозы

LD 50.

Соединение

3 мг/кг перорально (через: 1 ч ) и 10 мг/кг перорально (через 1 ч ) ) 5000 мг/кг перорально

30 мг/кг перорально (через 1 ч ) 30 мг/кг перорально (через 1 ч ) В

1250-2500 мг/кг перорально.10 мг/кг перорально (через 1 ч ) 2000-4000 мг/кг перорально

П р и м е ч а н и е. As (R,S)-1-(П-Метоксибензоил )-3-окси-2-пирролидинон;

А: (R) -1-(и -метоксибен зоил ) -3-окси-2-пирролидинон )

В: 1- (3-окси-4-метоксибензоил )-2-пирролидиной, С: (R)-1-(П-метоксибензоил )-4-окси-2-нирролидинон.

Соединения формулы (t.) можно применять в качестве лечебных. средств,, например, в виде фармацевтических 35

:препаратов. Фармацевтические препа-. .раты можно применять. орально, например, в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или4О суспензий. Применение можно также осуществлять ректально, например, в виде суппозиториев или парентерально, например, в виде инъекционных растворов.

Лекарственные средства, содержащие ,одно соединение общей структурной формулы (T), получают .таким образом, что одно или несколько соединений общей структурной формулы (1). и, в соответствующем случае, одно или несколько других терапевтически, цен-. ных веществ .переводят в форму гале- " новых препаратов.

Для получения таблеток, лаковых таблеток, драже и твердых желатиновых 5 капсул соединения формулы (t)можно применять вместе с фармацевтически инертным, . неорганическими или органйческими наполнителями. В качестЪе таких. наполнителей мож- 60 но применять, например, для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул лактоэу, .кукурузный крахмал или их производные, тальк, .стеарийовую кислОту или их соли и т, и 65 в этом опыте характерную активность.

Таблица содержит, кроме того, -данные об острой токсичности исследованных соединений (LD 50 в мг/кг"при однократном введении мышам ).

Для мягких желатиновых капсул пригодны в качестве наполнителей, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.

Для получения растворов и сиро-.

-пов в качестве наполнителей пригодны, например, вода, полиолы, сахароза: инвертный сахар, глюкоза и т.п.

Для инъекционнйх растворов пригодны в качестве добавок, например вода, спирты,. полиолы, глицерин, растительные масла и т. д.

Для суппозитори пригоднй в качест ве наполнителей, например, естественные или,отвержденные масйа, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.д.

Фармацевтические препаратымогут:наряду с этим содержать еще консервирующие средства, агенты растворения, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, сладкие вещества, красители, ароматизирующие средства, соли для NaMe нения осмотического давления, буферы, покрывные средства или антиокислителй .

Они могут содержать.еще другие тера йевтически ценные вещества.

Соединейия общей структурной формулы (1) можно применять для борьбы и профилактикй мозговой недостаточности и для улучшения интеллектуальной функциональной способности, например, при мозговом кровоизлиянии, 1028246

Составитель Р.Жукова

Редактор Н.Джуган Техред С.Мигунова Корректор С.Шекмар

Заказ 4767/61 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðîä,óë.Проектная,4 в гериатрии, при алкоголизме и т.д.

Дозировка может. варьировать в широких пределах и ее следует в каждом случае приспособить х индивидуальным условиям. В общем при оральном введении ежесуточная доза должна состав» лять приблизительно от 10 до 2500 мг соединения общей формулы (1)j причем, если необходимо, можно превышать указанную границу.

Способ получения производных пирролидина Способ получения производных пирролидина Способ получения производных пирролидина Способ получения производных пирролидина Способ получения производных пирролидина Способ получения производных пирролидина Способ получения производных пирролидина Способ получения производных пирролидина 

 

Похожие патенты:
Наверх