Способ получения меркаптозамещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1 @ - 3-бензазепинов или их солей

 

Способ получения меркаптозам енных 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3бензазепинов общей формулы В, ,-СНз где R - фенил, мили п-замещенный фенил, где заместителями являютйя трифторметил, ЗЧ ,„.,,,.,., ... ; ;. ЗБ, w ; -B v ria Ei;saA хлор, метокси,. метил, фторнитроили оксигруппа, циклогексил, тиенил, тиениЛметил , фурил или фурилметил; R/j - метокси, алканоилокси, где сшканоил имеет 2-6 С, или оксигруппа RJ - водород, бром, фтор или трифторметил, или их солей, отличающийс я тем, чтодион общей формулы Д-СНз где Яз имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с меркаптаном общей формулы где RI имеет вышеуказанныезначения, кроме оксизамещенного феннла, полученное 7,8-диоксипроизводное в случае необходимости обрабатывают диазометансмл или алканоилгалогениtsD дом и целевой продукт выделяют в СО СХ) свободном виде или в виде соли. ND

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09l (И) ! ° Ъ

3(У) С 07 0 223/16

dl Я 4 — -э °;1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

r к;

1

-.ъы . .д

Н ПАТЕНТУ

gE

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ. КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2783746/23-04 (22) 06.07.79 (31) 922613 .(32) 07 07.78

{ 33) СИИ (46) 15. 07. 83. Бюл. В 26 (72) Кеннет Джордж Холден и Карл

Кайзер (СМИ) (71) Смитклайн Корпорейшн (США) (53) 547.891 ° 2.07(088.8) (56) 1. Физер Л., Фиэер М. Органическая химия, N., "Химия", 1970, с. 476-479, 441. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕРКАПТОЗАМЕЩЕННЫХ 2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-ЗБЕНЗАЭЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения меркаптоэамещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-Збензазепинов общей формулы

R

1 где В4 - фенил, м- илн п-эамещейнйй фенил, где заместителями являютбя трифторметил, хлор, метокси,. метил, фторнитро- или оксигруппа, циклогексил, тиенил, тнениЛ-, метил, фурил или фурилметил, R< - метокси, алканоилокси, где алканоил имеет 2-6 С, или оксигруппа, R> - водород, бром, фтор нли трифторметил, или-их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что- дион общей формулы З

X-СН

О > g где -й имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с меркаптаном общей формулы

RÄs

Ф ю" с где R имеет вышеуказанные- значения, кроме окснзамещенного фенила, полученное 7,8-диоксипроизводное в случае необходимости обрабатывают диазометаном или алканоилгалогенидом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

1029877 где R, (означает фенил, м- или п-замещенный фенил, где заместителями являются трифторметил, хлор, метокси метил, фтор, нитро- или оксигруппа, циклогексил, тиенил, тиенилметил, фурил или фурилметил, метокси, алканоилокси, где алканоил имеет "-6 С, или оксигруппа," водород, бром, фтор или трифторметил, солей дион общей формулы

R) или их где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с меркаптаном общей формулы где R имеет вышеуказанные значения, кроме оксизамещенного фенила, полученное 7,8-диоксипроизводное в случае необходимости обрабатывают диазометаном или аяканоилгалогенидом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. Смесь 7,8-диметокси-2,3,4,,5-тетрагидро-1Н-З.бензазепина (19,5 r, 0,094 моль), 78 мл 37Ъ-ного формальдегида и

117 мл 99-100%-ной муравьиной кислоты подвергают нагреванию с обратным холодильником в течение ночи и затем упаривают досуха. К получен ному остатку добавляЮт разбавленную соляную кислоту (140 мл ) и снова упаривают досуха. Остаток обраа

Изобретение относится к получению йовых производных бензазепинового ряда, обладающих активностью блокировать дапаминовый рецептор, которые могут быть использованы в качестве антипсихических и антирвотных агентов.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих фармакодинамической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно основанному на известном методе (1) способу получения меркаптозамещенных 2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепинов общей формулы батывают 140 мл 10%-ного раствора гндроокиси натрия и зкстрагируют зтилацетатом. Экстракт промывают, сушат и остаток переводят в гидрохлоридную соль — 7,8-диметокси-3метил-2„3,4,5-тетрагидро-1Н-Збензазепин гидрохлорид, т.пл. 250254 С.

Полученное соединение (5,2 r, 0,02 моль) смешивают со 100 мл

48%-ной бромистоводородной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 1-1,5 ч. Реакционную смесь упаривают досуха и переводят в азеотропную при помощи толуола с (5 получением 7,8-окси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина гидробромида, т.пл. 230-233 С (разлох<ение) .

К раствору 16 г (0,0584 моль) диоксибензазепина в 300 мл метанола () добавляют порциями 14, 3 г (0,063 моль)

2,3-дихлор-5,б-дициано-1,4-бензохинона в азоте и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане и фильтруют с получением

1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-Збензазепин-7,8-дигидробромида.

К глетанольному раствору (200 мл ) . иофенола (1,92 г, 0,0175 моль) порциями добавляют 2,2 r (0,0081 More) вышеуказанного диона и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 1 ч.

Реакционную смесь упаривают, получают 7,8-диокси-3-метил-б-фенилтио2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-бензазепин

:.-идробромид, т.пл. 116-120 С, свободное основание имеет т.пл. 174 С.

Следуя вышеуказанной методике и подвергая взаимодействию дион с

40 циклогексимеркаптаном, м-трифтормегилтиофенолом, и-трифторметилтиофенолом или п-хлортиофенолом, полу-чают соответствующие продукты: б-циклогексилтио-7,8-диокси-3-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-бензазепин, r.пл. 148-157 C," 7,8-диокси-3-метил6-(м-трифторметилфенилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-З-бензазепин, т.пл. 183-185 С, 7,8-диокси-3-метило

6-(fI-трифторметилфенилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензаэепин фумарат, т.пл. 222 С и 6-(п-хлорфенилтио1-7,8-диокси-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин гемифумарат, т.пл. 209-211 C.

Пример 2. K метанольной суспенэии 7,8-диокси-3- метил-6-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н"3-бензаэепина (1,0 г, 0,0033 моль) добавляют по порциям диаэометан, образованный

60 известным путем с использованием

N-метил-й-нитро-й-нитроэогуанидина.

Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, избыток диазометана удаляют в потоке азота и-затем концентрируют.

1029827

З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-Збензазепин-7,8-диона при комнатной температуре в аргоне. После перемешивания в течение 1 ч метанол отгоняют в вакууме, остаток суспендируют в 30 мл воды и фильтруют.

Фильтрат подщелачивают, получают

7,8-диакси-З-метил-(2-тиенилтио)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензаэепин, т. пл. 189-191 С.

Таким же образом вышеуказанный дион (5 r, 0,018 моль) добавляют порциями к раствору 2,3 г (0,02 моль)

3-тиофенетиола в 200 мл метанола, после обработки получают 7,8-диоксиЗ-метил-б-(3-тиенилтио)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-бенэазепин, т.пл. 189191 С.

Пример 6. Свободное основание 7,8-диметокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина (0,075 моль) растворяют в 170 мл уксусной кислоты. Добавляют бром тонкой струей и смесь перемешивают в течение 2 ч. Осадок собирают, промывают эфиром и растворяют в кипящем метаноле и ацетоне для того, чтобы разрушить избыток брома.

7-Бром-7,8-диметокси-3-метил-2,3, 4,5-тетрагидро-1Н-З-бензаэепин-гидробромид кристаллизуют иэ метанола, а затем переводят в соответствующее свободное основание.

Смесь 6-бром соединения (0,009 моль), трифторметилйодида (0,036 моль) и 0,0708 моль медного порошка в 15 мл диметилформамида в реакторе давления нагревают при

150 С 68 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 20 мл диметилформамида, 200 мл этилацетата и затем перемешивают по мере добавления

500 мл воды.

Отделенную органическую фазу промывают, сушат и упаривают с получением 7,8-диметокси-3-метил-б-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-Збенэазепина, который диметилируют в Метиленхлориде с трибромидом бора.

Аналогично примеру 2 7,8-диокси-.

З-метил-б-трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин гидробромид

Обрабатывают 2,3-дихлор-5,б-дициано1,4-бензохиноном, получая 7,8-дион, который затем подвергают взаимодействию, например с тиофенолом, получают 7,8-диокси-3-метил-б-феиилтио-9трифторметил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бензазепин гидробромид.

Таким же образом после диметилирования вышеуказанного б-бром соедине-. ния, которое следует эа образованием хинона, и после обработки тиофенолом получают 9-бром-7,8-диокси-3.метил-б-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-бенэазепин, свободное основание, т.пл. 174 С (разложение).

Фумаровую кислоту растворяют в минимальном количестве метанола, добавляют к смеси и затем раствор охлаждают с получением 7,8-диметокси-3-метил-б-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин фумарата, т.пл. 181-184 С.

Пример 3. Раствор 3,2 г

7,8-диокси-3-метил-б-фенилтио-2,3, 4,5-тетрагидро-1Н-З-бензазенина и примерно 500 мл сухого бензола пере- 10 мешивают при комнатной температуре

15 мин и затем добавляют 4,5 r триэтиламина. Ацетилбромид (5,4 г, 0,044 моль) в 20 мл бензола добавляют по каплям и смесь нагревают 15 с обратным холодильником 1,5 ч. Ре-, акционную смесь упаривают досуха и остаток разделяют на части между

5%-ным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Этилацетатный «gQ раствор промывают, сушат и упаривают. Остаток обрабатывают фумаровой кислотой, получают 7,8-диацетоксиЗ-метил-б-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-феназепин фумарат, 25 т. пл. 156-1610С.

Таким же образом 6-циклогексилтио-7,.8-диокси-3-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н 3-бензаэепин подвергают взаимодействию с ацетилбромидом, получают 7,8-диацетокси-б-циклогексилтио-З-метил-.2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин гидробромид, т.пл. 149-150 С.

Пример 4. Раствор 5 г (0,0166 моль) 7,8-диокси-3-метил-бфенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-Збензазепина в 250 мл метанола подкисляют эфирным хлОристым вОдОрОдОм с получением гидрохлорида. Последний растворяют в 300 мл метанола и 4,0 г (0,0176 моль) 2,3-дихлор5,6-дициано-1,4-бензохинона добавляют порциями в азоте и смесь перемешивают при комнатной температуре

20 мин. К реакционной смеси добав- . 45 ляют эфир и растворители, декантируют с получением 3-метил-б-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-бенэаэепин-7,8-дион гидрохлорида. Этот гидрохлорид растворяют в минимальном количестве метанола и затем добавляют к метанольному раствору хлористый водород по порциям. Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, растворитель упаривают и остаток растирают в порошок с ацетонитрилом. Отделенное твердое вещество очищают посредством конверсии в его свободное основание с получением 9-хлор-7,8-диокси-3-ме тил-б-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро- 60

-1Н-З-бензазепина, т.пл. 173-174 С.

Пример 5. K перемешиваемому раствору 2-тиофенетиола (0,9 г, 0,0076 моль) в 200 ып метанола добавляют порциями 2 r (0,0074 моль) 65

1029827

30

55 получают 8-ацетокси-7-метокси-3-метилбО

Пример 7; Полученный выше сульфоксид (8,3 г, 0,024 моль) растворяют в 300 мл метиленхлорида.

Раствор охлаждают до -78 С и в аргоне добавляют по каплям раствор

7,9 мл (0,108 моль) тионилхлорида в 75 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают на холоде 4 ч и постепенно дают нагреться до комнатной темпера. туры. Реакционную смесь концентрируют и полученное масло промывают

10%-ным раствором гидроокиси натрия, затем экстрагируют в хлороформе.

Полученный экстракт упаривают в ва кууме и остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния с использованием смеси метанол — хлороформ, получают 4„8 г 9-хлор-7,8-диметокси-Ç-метил-б-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин гидрохлорид, т.пл. 209-210 С.

К раствору указанного 9-хлор соединения (3,76 г,.0,0104 моль ) в

120 мл метансульфокислоты добавляют (-метионин (,8,6 г, 0,058 моль) .

Смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч, быстро охлаждают при помощи системы лед - вода и добавляют концентрированную гидроокись аммония до рН 9,5. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом

И экстракт сушат над сульфатом натрия. После упаривания этилацетата получают 1,8 r (52% сырой выход)

9-хлор-7,8-диокси-З-метил-б-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-Ç-бензазепина, т.пл. 174-176 С, идентичного соединению, полученному по примеру б.

Пример 8. Смесь 2,6 г

0,008 моль) 7,8-диметокси-З-глетил-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-Збензазепина, полученного по примеру

3, и 1,26 r (0,0085 моль) d0 -метионина в 35 мл метансульфокислоты перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч. Реакционную смесь охлаждают водой со льдом, доводят

10%-ным раствором гидроокиси натрия до рН 8,5 и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получают 2, 18 r (выход 87% ) 8-окси-7метокси-З-метил-б-фенилтио-2,3,4,5тетрагидро-1Н-З-бензазепина, т.пл. 161-162 С.

При взаимодействии 8-окси-7-метокси-З-метил-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бенэазепина с ацетилбромидом в трифторуксусной кислоте б-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-Збензазепин гидрохлорид, т.пл. 240241 С.

Пример 9. К раствору 1,0 r (0,0078 моль) п-фтортиофенола в

200 мл метанола добавляют порциями

2 r (0,0073 моль) З-метил-2,3,4,515

35 тетрагидро-1Н-З-бензазепин-7,8-дион гидробромида, полученного по примеру 2, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в аргоне 1 ч. Метанол отгоняют из реакционной смеси в вакууме и остаток делят между эфиром и водой. Водный ,слой экстрагируют эфиром и затем делают основным при помощи раствора гидроокиси аммония. Осадок фильтруют и высушенный фильтрат подвергают хроматографии на двуокиси кремния с использованием смеси метанол— хлорофором. Материал, элюированный ,из колонны, суспендируют эфирогл и фильтруют. После перегонки эфира получают 7,8-диокси-б-(п-фторфенилтио)-3-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-бензаэепин, т.пл. 164-166 С.

Аналогично при взаимодействии

1 г (0,0075 моль) и-толуолтиола и 2 г диона в 200 мл метанола получают 7,8-диокси-З-метил-б-(п-толилтио) -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-бензазепин, т.пл. 105-114 С, при взаимодействии 1,65 r (0,0011 моль) и-нитротиофенола и 2,3 r диона в

200 мл метанола получают 7,8 диокси3-метил-6-(п-нитрофенилтио)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-Ç-бензазепин, т.пл. 165170 С.

При взаимодействии 7,8-диокси-б(и-фторфенилтио) †-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-3-бензазепина с ацетилбромидом, как описано в примере

4, получают 7,8-диацетокси-б-(п-фторфенилтио) †-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-бензазепин, т.пл. 125-127 С.

Пример 10. Следуя методике примера 7, -0,9 r (0,0075 моль) фурфурил меркаптана и 2 r (0,0073 моль)

З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-бензазепин-7,8-дион гидробромида подвергают взаимодействию в 200 мл метанола, получают 7,8 диокси-б-фурФурилтио-З-метил-2,3,4,5-тетрагидро=1Н-З-бензазепин, свободное основание, т.пл. 162-165 С.

Полученный раствор нагревают с обратным холодильником 4,5 г и охлаждают. Из реакционной смеси декантируют красное масло, растворяют э этилацетате и промывают насыщенным раствором хлорида натрия и 10%-ным раствором гидроокиси натрия. Высушенный этилацетатный раствор упаривают, получают 5,3 г 6-(,п-фторфенилтио)-3-метил-9-нитро-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-Ç-бензазепина.

Смесь 4,3 г (0,0135 моль) полученного 9-нитропроизводного, растворенного в 100 мл этанола, 50 мл серной кислоты и 0,4 r 5%-ного палладия на углероде в 50 мл этанола гидрогенерируют при 60 фунт/дюйгл в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают от реакционной смеаи и фильтрат упаривают. Остаток раство1029827 ряют в минимальном количестве этанола, к которому добавляют эфирный хлористый водород. Твердое вещество фильтруют, получая 1.5 г 9-амино-6(п-фторфенилтио)-3-,метил-2,3,4.5тетрагидро-1Н-3-бензазепин дигидрохлорида.

Аналогично примеру 9 9-амино-3бензазепин дигидрохлорид (1,25 г) диазотируют нитритом натрия в воде и концентрированной соляной кислоте, затем обрабатывают хлоридом меди, после очистки на двуокиси кремния получают 9-хлор-б-(и-фторфенилтио)З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-Збензазепин гидрохлорид, т.пл. 212213 С.

Пример 11. К раствору 1,1 г (0,0011 моль) 2-фурантиола в 200 мл метанола добавляют порциями 2,3 r (О, 0084 моль) З-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-бенэазепин-7, 8-дион гидробромида. После перемешивания

s течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получают.7,8-диокси-б-(2-фурилтио7З-метил-2,3,4,5 -тетрагидро-1Н-3бенэазепин гидробромид.

Таким же образом при взаимодействии 1,44 г (0,0011 моль) 2-тиофенилтаптиола в 200 мл метанола и укаэанного диона 2,3 г, 0,0084 моль) получают 7.,8-диокси-3метил-6-(2-тиенилметил-тио)-2,3,4,5гетрагидро-1Н-3-бензазепин гидрохлорид.

П р и м е Р 12. Раствор 5,0 r (0,0096 моль) м-фторанизола в

44 мл сухого тетрагидрофурана обрабатывают 14,5 мл 2,6 И раствора н-бутиллития в гексане при -65 С и полученную смесь перемешивают на

-холоду 2i g w. Эфир триметилборной кислоты (6,41 г, 0,0377 моль) в

52 мл сухого эфира добавляют при о

-65 С в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют разбавленную соляную кислоту. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют, получают 4,62 г

3-фтор-2-(диоксиборнил)анизола (выход 80Ъ).

Y. раствору полученного выше анизола (4,55 г, 0,0268 моль) в 33 мл теплого толуола добавляют медленно

12,4 мл ЗОЪ-ного раствора перекиси водорода и смесь нагревают на паровой бане 45 мин. Реакционную смесь охлаждают, отделяют органический слой и промывают его водой, 10%-ным раствором сульфата аммония и водой.

Органический раствор затем экстрагируют 10%-ным раствором гидроокиси натрия и основной экстракт подкисляют концентрированной соляной кислотой с получением масла. Масло экстрагируют метиленхлоридом, сушат и концентрируют, получают 2,04 r

3-фтор-2 -оксианизола (выход 69%) .

Производное оксианизола (1,77 г, 5 0,0125 моль) растворяют в 18 мл сухого ацетона и добавляют 3,44 г порошкообразного карбоната калия и 2,36 мл метилсульфата. Смесь перемешивают и нагревают с обратным

10 холодильником 30 мин, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, перемешивают 90 мин разбавленным раствором гидроокиси аммония и отделенный opra15 нический слой промывают водой. Высушенный органический раствор концентрируют до 1,64 г (выход 68%) жидкого З-фтор-2-метоксианизола, т.пл. 93,5-102 С при 19-24 мм рт.ст.

373-ный раствор формальдегида (26 мл) добавляют к раствору полученного выше метоксианизола (25,0 г, 0,16 моль) в 100 мл ледяной уксусной кислоты и пропускают газообразный хлористый водород в течение 4 1/2 ч.

Температуру поддерживают на уровне

20-25 С при помощи бани лед — вода.

Реакционную смесь сливают в воду, экстрагируют эфиром и эфирный экстракт промывают водой. Высушенный экстракт концентрируют при 35 С, получают 31,63 r (выход 97%) 3,4-диметокси-2- фторбензилхлорида, т.пл. 44,5-47,5оС

Цианид натрия (9,19 r 0,087 моль) добавляют к раствору указанного хлористого бензила (30,7 г, 0,15 моль) в 530 мл диметилсульфоксида.-После примерно 45 мин реакционную смесь сливают в 1 л воды со льдом и экстра4П гируют эфиром. ЭФирный экстракт промывают водой, сушат и концентрируют при 50 С, получают 26,9 r (выход 92%) — 3,4-диметокси-2-фторбензилнитрила.

Бензилнитрил(3,9 г, 0,02 моль растворяют в равных объемах этанола и 10N водного Раствора гидроокиси натрия (50 мл каждого ) и нагревают с обратным холодильником 24 ч. Реакционную смесь сливают в примерно

200 мл горячей воды, фильтруют и горячий фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. После охлаждения получают 2-фторгомовератровую кислоту.

Аналогично примерам 1 и 2 2-фторгомовератровую кислоту подвергают взаимодействию с аминоацетальдегидом диметилацеталя с образованием

N l2,2-диметоксиэтил)-3,4-диметокси60 2-фторфенилацетамида, кольцо которого закрывают соляной кислотой и ледяной уксусной кислотой, получая

2,3-дигидро-7,8-диметокси-б-фтор-2оксо-1Н-3-бензазепин. Дигидробенза65 зепин восстанавливают сначала водо1029827 е 1

Составитель H. Бочарова

Редактор Л. Веселовская Техред К.Мыцьо Корректор С. шекмар

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5011/60

Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4 родом и палладием на углероде, а затем дибораном, получают 7,8-диметокси-б-фтор-2,3,4,5-тетрагидро1Н-3-бенэаэепин. Последний обрабатывают смесью формальдегида с муравьиной кислотой и получают соответствующее производное 3 метил, которое диметилируют 48%-йой бромистоводородной кислотой. Полученный катехин окисляют 2,3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензохиноном и дион обрабатывают метанольным раствором тиофенола, получают 7,8-диокси-9фтор-Ç-метил-б-фенилтио-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-бензазепин.

Пример 13. Следуя методике, описанной в примере 2, метанольный раствор и-метокситиофенола подвергают взаимодействию с З-метил-2,3, 4,5-тетрагидро-1Н-З-бенэазепин-7,8дион гидробромидом получают 7,8-диокси-6-(п-метоксифенилтио )-3-метил2,3,4,5- тетрагидро-1Н-3-бенэазепина в виде свободного основания. После обработки трибромидом бора в растворе метиленхлорида получа т 7,85 тио ко и-б-(n-око ифе лил тио -3-иетил>,3,4,5-тетрагидро-1Н-З-бенэаэепин.

Для блокировки допаминового рецептора соединение формулы 1 или фармацевтически приемлемую аддитивную его соль обычно соединяют с фармацевтическим носителем и вводят внутрь животному или человеку в нетоксичном количестве, достаточном для получения такого свойства. Спо15 соб введения может быть оральным или парентеральным. Преимущественно вводят равные дозы до получения нужного эффекта, например, два или три раза в день при дневной дозировке, выбранной в пределах 2-900 мг активного ингредиента.