Производные 3-тиофеналканкарбоновых кислот,обладающие противовоспалительной активностью

Авторы патента:

C07D333/06 - только с атомами водорода, углеводородными или замещенными углеводородными радикалами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/381 - содержащие пятичленные кольца

Производные 3-тиофеналканкарбоновых кислот общей формулы 1 НООС(Ш2)п 1 I Н2 RI sгде при п 1, R, - фенил, п-метокси-. фенил или 3,4диметоксифенил, когда Rg - атом водорода, или. R, - п-метилфенил, когда Р - фeншlкapбaмo m, или R - п-изопропилфенил, когда R, - п-хлорфенилкарбамоил; 2, R. - п-метилфенил и при 2 - атом водорода, обладающие противовоспалительной ак тивностью.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ -СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3344968/23-04 (22) 14.10.81 (46 ) 30.1!.85. Бюл. Р 44 (71) Всесоюзный ордена Трудового

Красного Знамени научно-исследовательский химико-фаРмацевтический институт им..Серго Орджоникидзе (72) В.И. Шведов, И.Н. Федорова, Н. В. Савицкая, Г.Я. Шварц,. P Ä. Сюбаев и М.Д. Машковский (53) 547.733.03(088.8) (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 3-ТИОФЕ!!АЛКАНКАРБОНОВ1!Х КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПА!П1ТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЫО. (57) Производные 3-тиофеналканкарбоновых кислот общей формулы !

„„SU„.,1О3П65!

51) 4 С 07 D 333/06, А 61 К 31/38 где при n = 1, R, вЂ” фенил, и-метоксифенил или 3,4-диметоксифенил, к >гда R вЂ” атом водорода, или

R1 вЂ” n-метилфенил, когда

R вЂ” фенилкарбамоил, или

R„ вЂ” n-изопропилфенил, когда

R вЂ” и-хлорфенилкарбамоил; при n = 2, R.1 вЂ” n- e mrhev и

R вЂ” атом водорода, обладающие противовоспалительной ак" тивностью.

)031165

Предлагаются новые биологические активные вещества, а именно производные 3-тиофеналканкарбоновых кислот общей формулы иоос(сн } ноос-н с он .I. I

Н3С С вЂ” ХЯ pen 3

))

0 обладающее противовоспалительной активностью, В качестве вещества с противово35 спалительной,активностью в медици;

0 кой практике находит применение ацетилсалициловая кислота аспирин) .

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается соединениями общей формулы 1 в качестве веществ, обладающих противовоспалительной активностью.

Способ получения соединений общей формулы 1 основан на известной реакции взаимодействия замещенных хлоракролеинов с тиогликолевой кислотой или ее соответствующим производным и заключается в том, что соответственно замещенный хлоракролеин подвергают взаимодействию с тио. гликолевой,кислотой или ее соответствующим производным в среде органического растворителя в присутствии основания при комнатной температуре с последующим гидролизом образую50

55 где при п = 1, RI вЂ” фенил, и-метокси10 фенил или 3,4-диметоксифенил, когда R2 вЂ” атом водоро-. да, или В, вЂ” n-метилфенил, когда R вЂ” фенилкарбамоил, 2

15 или R вЂ” n-изопропилфенил, когда R вЂ” и- хлорфенилкарбо2 моил; при n = 2, Б) вЂ” и-метилфенил и

В2 атом водорода обладающие противовоспалительной ак"

20 тивностью.

Эти соединения могут быть использованы в медицине.

Известно производное тиофенкарбо"

25 новой кислоты формулы 2 щегося эфира тиофеналканкарбоновой кислоты водно-спиртовойщелочью при температуре кипенияреакционной смеси.

Пример I. Получение этилового эфира 2-карбокси-5-фенил-4-тиофенуксусной кислоты.

Реакционную смесь, состоящую из

16,24 r (0,065 моль ) этилового эфира 1-фенил-1-хлор-2-формилбутеновой кислоты, 7,85 г (0,085 моль) тиогликолевой кислоты и 15,4 г (0,153 моль) триэтиламина в 10 мл этилового спирта кипятят на водяной бане 5 ч. Добавляют воду (50 мл) и 1 н. раствор едкого натра (5 мл). Полученный раствор экстрагируют эфиром (2x50 мл), сушат, удаляют эфир и остаток перегоняют.

Получают 5,79 г (36,4 ) этилового эфира 2-фенил-3-тиофенуксусной кислоты в виде подвижной жидкости слегка желтого цвета, т.кип. )34-)26 g/

/0,2 мм рт.ст,, Найдено, : С 68,23; Н 5,79.

СНО$т

Вычислено, %: С 68; Н 5,72.

УФ-спектр (спирт), >,„о„ . (1gE), нм: 205 (4,06), 260 (4,00).

Водный слой, содержащий целевой продукт, подкисляют концентрированной соляной кислотой (рН 1-2). Осадок отфильтровывают,. промывают водой.

Получают 6,39 г (34/) этилового эфира 2-карбокси-5-фенил-4-тиофенуксусной кислоты в виде кристаллического вещества белого цвета, т.пл. 9798 С (гексан ) .

Найдено, : С 61,90; Н 5,10;

$ 11,28.

С,Н Î S

Вычислено, : С 62,05; Н 4,86;

$ )1,05.

УФ-спектр (спирт), 3 „, (Pg E) нм: 205 (4 19), 290 (4 )8).

Пример 2. Получение 2-фенил-3-тиофенуксусной кислоты (c .оединение 1, табл. 1).

5,79 r (0,0235 моль) этилового эфира 2-фенил-3-тиофенуксусной кислоты (см. пример 1) в растворе

1,88 г (0,047 моль) едкого натра в

25 мл 50 -ного метилового спирта кипятят 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в воде (100 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН " 1-.2. Осадок отфильтровывают, промывают водой.

Получают 3,83 г (74,57.) 2-фенил-3-тиофенуксусной кислоты в виде кристаллического вещества белого цвета, т.пл. 123-125 С (вода)..

Найдено, .: С 66,21; H 4,64;

$ 14,43 °

С» Н io0 .

Вычислено, : С 66,03; Н 4,61;

S 14,69.

УФ-спектр (спирт), 9.макс (1gF) нм: 207 (4,13), 265 (4,04).

В условиях, аналогичных примеру 2, из 7,4 r (0,27 моль) этилового эфира 2-толил-3-тиофенпропионовой кислоты и 2,16 г (0,054 моль) едкого натра получают 6,02 г (90;5 ) целевого продукта (соединение 4, табл. 1); из 5,24 r (0,0171 моль) этилового эфира 2-(3,4 -диметоксифенил)-3-тиофенуксусной кислоты и

1,36 г (0,034 моль) едкого натра получают 3,22 г (67 ) целевого продукта (соединение 3, табл. 1), из

14,5 г (0,0525 моль) этилового эфира 2-(4 -метоксифенил)-3-тиофенуксусной кислоты и 4,2 г (0,105 моль) едкого натра получают 7,09 г (54,5 ) целевого продукта (соединение 2, табл. 1).

Hp и м е р 3. Получение этилового эфира 2-карбокси-5-метил-4-тиофенуксусной кислоты.

К раствору 19 г (0,1 моль) этилового эфира 2-хлор-3-формилпентеновой-2,3 кислоты в 15 мл пиридина прибавляют 12,1 г (0,.132 моль) тисо гликолевой кислоты и при О-!О С прикапывают 18,2 г (0,18 моль) триэтиламина. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем в течение 3 ч при 60 С, ох0 лаждавт, добавляют воду (97 мл) и

2 н. раствор едкого натра (9,7 мл).

Полученный раствор экстрагируют эфи .ром (2х100 мл), сушат, удаляют эфир, остаток перегоняют.

Получают 10,88 r (59 ) этилового эфира 2-метил-3-тиофенуксусной кислоты в виде подвижной жидкости.

Водньп» слой подкисляют концентрированной .соляной кислотой (рН 1,2)

Осадок отфильтровывают., промывают водой.

Получают 6,39 г (34 )этилового эфира 2-карбокси-5-метил-4-тиофенуксусной кислоты в виде кристаллического вещества белого цвета с кре"

031165 4 мовым оттенком, т.пл. 118-120 С (гексан).

Найдено, : С 52,40; Н 5,38;

$ 13,93.

5 С, h„îÔS

Вычислено, : С 52,60; Н 5,3;

$ 14,05.

УФ-спектр (спирт), % ма кс (1 Е) > нм: 205 (3,76), 252 (3,9), 280 (3,9).

l0 Пример 4. Получение 2-феI . нилкарбамоил-5-! 4 -изопропилфенил)вЂ”

-4-тиофенуксусной кислоты (соединение 5, табл. 1).

20 г (0,0685 моль) этилового эфира l-(4 -изопропилфенил)-I op-2-формилбутеновой-1,2 кислоты обрабатывают при. 20-25 С натриевой солью анилида тиогликолевой кислоты, приготовленной при взаимодействии 11,5 г (0,0685 моль) анилида тиогликолевой кислоты и алкоголята натрия 1из 1,58 г (О, 0685 r ат) натрия и 37,5 мл абсолютного этилового спирта), и оставляют 18-20 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают, к остатку добавляют воду и извлекают бензолом.

После удаления бензола получают

24,85 г (0,061 моль) этилового эфира

2-фенилкарбамоил-5-(4 вЂ :изопропилфе-. нил)*- 4-тиофенуксус»»ой кислоты, кото" рьп» гидролизуют кипячением в течение 50 мин в растворе 4,87 г (0,122 моль) едкого натра и 63,5 мл

50 -ного метилового спирта. Охлаждают, выливают в воду, подкисляют концентрированной соляной кислотой до . рН 1-2, осадок отфильтровывают и

40 промывают водой.

Получают 10,3 г (40 ) целевого продукта в виде кристаллического вео щества белого цвета, т.пл. 187-189 С (этилацетат).

45. Найдено, : С 69,70; Н 5,59; .$8,47. (H 0 >

27. г 3

Вычислено, : С 69,63; Н 5,58;

S 8,45.

50 УФ-спектр (спирт),h ма„с (1gE) > нм: 205 (4,45), 310 (4,45).

ИК-спектр,см :Зс„„,чl705

В условиях, аналогичных примеру 4, из 8,1 г (0,03 моль) этилового эфи55 ра 1-толил-1-хлор-2-формилбутеновой кислоты и 6,6 г (0,03 моль) Х -(п-", -хлорфенил) -2-меркаптоацетамида полу чают 7,8 г (55 ) 2-(4 -хлорфенил! 165

5 103 карбамоил)-5-толил-4-тиофенуксусной

Ф кислоты (соединение 6, табл.1). Исследование противовоспалительной активности соединений общей формулы 1 проводили на моделях острого зкссудативного воспаления в опытах на крысах самцах (8-10 животных в группе) массой 100-120 r по влиянию на отек лапы, вызванный каррагенином или формалином. Онкометрическое измерение объема стопы проводили через 1,2 и 3 ч после введения каррагенина или формалина.

Анальгетическое действие соединений общей формулы 1 изучали на мышах-самцах (8-10 животных в группе) массой 18-20 r по влиянию на болевой эффект, вызванный внутрибришинным введением уксусной кислоты, и порог болевой чувствительности при тепловом раздражениивЂ” метод "горячей пластинки".

Во всех опытах соединения вводили на 1 ч до индукции воспаления или нанесения болевого раздражения в дозах, составляющих 0,1 ЛД (дозы, вызывающей гибель 50Х животнйх), определяемой при том же способе введения на мьппах-самцах массой 1618 r.

Результаты исследования представлены в табл. 2.

Как видно из экепериментальных данных, все соединения уменьшают выраженность каррагенинового отека, что свидетельствует о наличии у них противовоспалительной активности.

Так, соединения 1,2,4,5 и 6 ослабляют его на 32-51Х и, таким образом, их активность превышает активность соединений формулы 2 в

1,5-1,75 раза.

Соединение 6 проявляет актив10 ность пО каррагениновому тесту, рав" ную активности аспирина.

Большинство соединении, проявляющих активность по каррагениновому тесту, оказывали противовоспали-!

5 тельное действие при отеке, вызванном формалином. По этому показателю соединения общей формулы 1 оказались более активными, чем известное соединение формулы 2, но усту20 пает по активности АСК.

Испытанные соединения наряду с противовоспалительным (антиэкссудативным) действием обладают и анальгетической активностью, уменьшая выраженность "корчей", вызванных уксусной кислотой, и уменьшают порог болевой чувствительности при термическом раздражении. На модели "корчей" соединения 1, 2 и 3 более акЗО тивны, чем соединение формулы 2, и приближаются по активности к АСК. . При термическом раздражении соединения 1, 4 и 6 в 1,5-2 раза активнее АСК и, близки по активности к соединению формулы 2.

С3 ,> л

С») С»4 л 3 а 3 ° л л

Л >С >Г3

О О O

СЧ С 4 С4

OО

С»4 и л

С»4

СС3

С 3

С3>

° I