Производные 15,16-бензо-8-азагонана в качестве полупродуктов в синтезе пентациклических 8-азастероидов

 

СОКИ СОВЕТСНИХ

NAWl

РКПУБЛИН

А1

O9l 03} — 3

4 () t.1

3 Р

0 0

СН30

0 0

R — HI (Is) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И (ЛНРЫГИЧМ

ПРИ .ГКНТ СССР Ф

1, (21) 3367117/04 (22) 18. t 2.81 (46) 30.04.91. Бюп-. М 16 (71) Институт биорганической химии

АН Белорусской ССР (72) А.А. Ахрем, Ф.А. Лахвич, Л.Г. Лис и Н.А. фильченков (53) 547.689.6 (088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

:li. 2608138/04., кл. С 07 J 73/00, 1978, . и./am

Ахрем А., Иоисеенков А,И. и др.

".Нодход к синтезу 8-азастероидов", Сообщение 1, Синтез и некоторые свойства бензо/a/цнклоалканохинолиэинов, Изв . АН СССР, серия хим. 1972, Н 9, с. 20-78 .

Изобретение отнасится к новым производным 8-азагонана, конкретно: 15, 16..бензо-8-азагона-1,3,5/10/, 13/тетраен-12> 17-диону и 2,3-диметокси-15, 16-бенз о-8-азаг она-1,3, 5/10/, 13-т етраен-12, 17-диану общей Формулы: где каждый из R одновременно или атом. водорода, или ОСН> группа, являющимся полупродуктами в синтезе ентациклических 8-азастероидов, в частности 15, 16-бензо-8-азагона1,3,5-/10/,9/11/, 13-пентаен-12, 17днонов, обладающих противоаплергической активностью (ц) С 07 д 53/00, C 07 .} 73/00//

2 (54) (57) ПРОИЗВОДНЙЕ 15, 16-БЕНЗО-8АЗАГОНАНА В КАЧЕСТВЕ ПОЛУЛРОДУКТОВ В

СИНТЕЗЕ ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИХ 8-АЗАСТЕРОИДОВ общей формулы

0 0 где калдый из К одновременно или атом водорода нли ОСН группа, в качестве полупродуктов в синтезе пентациклических В-азастероидов.

Известны производные 8-азагонана общей формулы EI где R = Н или ОСН>$1), являющиеся структурными аналогами описываемыми соединений, однако зти соединения обладают тетрацнклическим гетеростероидным скелетом, что не позволяет перейти от них к пентациклическим 8-азастероидам, т.к. методы присоединения ароматического кольца в 15 и 16 - положения енаминоднкетонов неизвестны.

Целью изобретения являются новые пентациклические производные 15, 161032772

I

Б. Получение 15,1б-бензо-8-азагона-1, 3, 5/10/, 13-тетраен-12, 1 7-диона.

К 310 мг (1 ммопь) солевого комплекса добавляют 15 мп уксусной кисло- 4 ты и смесь нагревают на кипящей водя- . ной бане в:. чение 6 ч. Кислоту упаривают в вакууме и сухой остаток кристаллизуют из этилового спирта. Получают 270 мг (927) 15,16-бензо-8-аэагона-1, 3, 5/10/, 13-тетраен-12, 17 диона с т.пл. 305-310 (разя.) . Общий выход составляет 89Х.

Найдено,X: С 79,50; Н 5 08;

Н 4,73 Мал.вес. 301 (масс спектрометрич ески / .

Вычислено,X: С 79,72; Н 5,01;

N 4,65.

Суо Нt50kN.

ИК-спектр (KBr, ) см;. 1470, 1495, 1570, 1615, 1695.

ЯМР-спектр (CF C00H б.м.д/J гц)

5,65 (9-И квартет, Л, = 13, J, = 8) . бенэо-8-азагонана, позволяющие осуществить .переход к новым биологически активным соединениям.

В соответствии с поставленной

5 целью синтезированы соединения формулы 1, 1а способ получения которых, основанный на известной реакции 12 заключается в присоединении 2"ацетилиндан-1, 3-диона к 3,4-дигидроизо- 10 хинолину, нагревании образующегося при этом солевого комплекса в уксусной кислоте и въщелении целевых продуктов иэвестимчи методами.

Пример 1. 15,16-бензо-8-аза- 15 гона-1, 3, 5/10/, 13-тетраен-12, 1 7-дион.

А. Получение солевого комплекса.

Растворяют 130 мг (1 ммоль) 3,4дигидроиэохинолина в 20 мл абсолютного этилового спирта и добавляют 20 к раствору 190 мг (1 ммоль) 2-ацетилиндан-1 3-диона. Смесь нагревают на водяной бане лри 50 С в течение

5 ч. Впавший желтый осадок отфильтровывают, цримывают спиртом, хлора- 25 формам и суаат в вакуум-эксикаторе.

Получают 310 мг (97X) солевого комплекса с т.пл. 205-208 С (разл.).

Найдено,31 С 74,75; Н 5 43

0 4,33.

Вычислено,X: С 75,22; P.. 5,37;

N 4,39.

С 1OHt7 03Н ,ИК-спектр (KBr, 4 см ): 1440, 159д,- 1640, 1680.

Пример 2. 2,3-диметокси-15, 16-бензо-8-.азагона-1,3,5/10/, 13-тетраа ен-1 2, 1 7-ди он .

А. Получение солевого комплекса.

К 1,91 г (10 ммоль) 6,7-диметокси3,4-дигидроиэохинолнна в 50 мп абсолютного этилового спирта прибавляют

1,88 г (10 ммоль) 2-ацетилиндан-1,3диона и смесь нагревают на водяной бане при 50 в течение 8 ч. Выпавпшй хелтый осадок отфильтровывают, промывают спиртом, хлороформом и суват в вакуумном эксикаторе. Получают

3,60 г (97,57) соленого комплекса.

Найдено,Ж; С 70,411 Н 5,301

К 3,40 °

Вычислено,X: С 69,64, Н 5,581

N 3,69.

СэаНэ05М

ИК-спектр (KBr, 4 см ): 1440, 1530, 15 75, 1630, 1660

Б. Получение 2,3-диметокси-15, 166енэо-8-азаг она-1, 3, 5/10/, 13-т етраен12, 17-диона.

К 3,60 r (10 ммоль) соленого комплекса (из примера 2А) прибавпяют

200 мп уксусной кислоты и смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 12 ч. Кислоту упаривают в вакууме н сухой остаток кристаллизуют из этилового спирта. Папучают 3,35 г (97X)

2,3-диметокси-15, 16-бензо-8-азагона1, 3, 5/10/, 13-тетраен-12, 17 диона с т.пл. 340о (разл.). Общий выход составляет 95Х.

Найдено,.Х! С 72,99» Н 5>33, N 3,93.

Вычислено,X: С 73 ° 14 Н 5,30 °

N 3,88.

С<>Н19 04Н

ИК-спектр (KBr, Ф см ) з 1470, . t 500, 1575, 1615, 1700.

Преимущество целевых соединений заключается в том, что наличие в их структуре ароматического кольца Е позволяет использовать эти соединения для получения новых биологически активных пентацнклических 8-аэастероидов. Превращение заявляемых соединений в биологически активные

8-азастероиды протекает в одну стадию с высоким выходам. Легкость протекания данной реакции обусловлена тем, что при переходе от соединения

Х к 8-азастероидам образуется структура, в которой все кольца от ароматического кольца А до ароматического ксльца E участвуют в общей цепи сопСоставитель

Техред М.Моргентал

Редактор Е. Гиринская

Корректор Н. Ревская

Заказ 2144 Тирах 218 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, К-35, Рауаская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Укгород, ул. Гагарина, 101

5 1032.7 рякения, что яапяетея весьма энергетически выгодным.

Пример получения биологически активного 15, 16-бензо-8-азагона-1,3,5

/10/,9/1 t/,13-пентаен-12,17 диона из заявляемого 15, 16-.бенэо-8-азагона1,3,5/10/, 13-тетраен-12, 17-диона.

К 1,8 г (0,0060 мапь) 15,16-бензо8-аэагона-1,3,5/10/, 13- тетраен-12, 1 7- 10 диона в 50 ил уксусной кислоты добавляют при перемеяывании 1,7 г (0,0069 моль) 0-хлоранила. Смесь кикипятят 12 ч. Уксусную кислотУ упарнва«т в вакууме, остаток растворяют в

300 мл метилового спирта, добавляют.

20 г окиси алюьыния (XI ст.елень активности по Брохману) и переиеаивают в течение суток. Затем смесь выбривают в колонку с окисью алюминия (II сте- 20 пень активности цо Брокману) и элюн.ру«т метиповым спиртом. Кристаплнэу «т из этилового спирта и получают

72 б

1 ° 3 r (73X) 15, 16-б енэо-8-а эаг она1, 3, 5/10/,9/11/, 13-пента ен-1 2, 1 7 диона т.пл. 338-341 (разл.).

Найдено,X: С 79,86, Н 4,28, 0 4,50.

Вычислено,X: С 80,25 ° Н 4,38, N 4,68.

С„Н, о,и.

ИК-спектр (XBr, ) см ): 1500, 1570, t 595, 1610, 1630, 1710.

ПМР-спектр (CF>C00H, 6 м.д.):7,548,24 (Аромат. протоны 1-0, мультиплет, 9H).

Кроме того, наличие в структуре описываемых соединений полифункциональной енаминодикетонной группировки позволяет испайьзовать их в качестве кпючевых исходных соединений для синтеза других пентациклнческих 8-азастероидов, среди которых целесообразно вести поиск биологически активных веществ.