Способ получения производных 5,6,8,9-тетрагидро-7 @ -дибенз / @ / азонина или их солей

 

1. Способ получения производных 5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз (d,f) азонина формулы 1 :нзсо HjCO где R и R - одинаковые или различные атомы водорода хлора, фтора, метил-, метоксигруппа} R - водород или метил; R - водород, метил, ацетил п 1 или 2 или их солей, при условии , что R, RHe являются одновременно атомами водорода, а R метил , отличающийся тем, что соединение формулы П Нзсо -N-S НэСО О) где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию-с реактивом Гриньяра общей формулы HI ( 00 сзь ю 4; 1лIJ где п, R и R имеют указанные зна .чения; X - атом хлора, брома или йода, после чего полученный прюдукт j при желании алкилируют, или ацилисо руют имеющуюся оксигруппу с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

НЗС (Н )1,И Х

RR.3, О

121

Н,со

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3252271/23-04 (221 25.02 ° 81 (31) Р 3007 710. 2 (32! 29.02.80 (33) ФРГ (46) 15. 08. 83. Бюл. Р 30 (72) Герхард Затцин гер, Манфред

Херрманн, Эдгар Фричи, Хайнрих

Барманн, Фолькер Ганзер, Бернд

Вагнер и Вольфганг Штайнбрехер (ФРГ) (71) Гедеке AI (Западный Берлин) (53) 547.945.1.07(088.8) (56) 1. Berson I.À., Greenbaym M.A.

The Reactions of Phenylglyoxylates оf Phenyldihydrotebaine. Series with

Methylmagnes ium д odi de. -Ë . Amer. Chem.

Soc., 1958, р. 445. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

5,6,8,9-ТЕТРАГИДРО-7Н-ДИБЕНЗ-(d,f)—, -АЗОНИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57 ) 1. Способ получения производных 5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз (d,f) азонина формулы 1 н,со

3(51) С 07 Р 225/08//А 61 К 31/485! 1 где R u R 2 — одинаковые или различные атомы водорода, хлора, фтора, метил-, метоксигруппа;

R3 — водород или метил;

R — водород, метил, ацетил

n = 1 или 2 или их солей, при условии, что R", R и R4 не являются одновременно атомами водорода, а R метил, отличающийся тем, что соединение формулы II где R имеет указ ан ные з начения, 3 подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра общей формулы 81 . где и, R u R имеют указанные зна,чения; Х вЂ” атом хлора, брома или йода, после чего полученный продукт при желании алкилируют, или ацилируют имеющуюся оксигруппу с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей.

1036249

Изобретение отнбсится к способу получения новых производных 5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз .(d,К)азонина общей формулы и со

10 (СН

Ri 1 где R u R — одинаковые или различ- 15

2 ные атомы водорода, хлора, фтора, метил-, метоксигруппа;

R - водород или метил, 3

R — водород, метил, ацетил, 20

4 и 1 или 2 или их солей, при условии, что R", R и R не являются одновременно атомами водорода, à R3метил, обладающих ценными фармакологическими свойствами. 25

Известен способ получения дибенэазончна взаимодействием тебаина или нортебаина с реактивом Гриньяр-.- (1 ) .

J b изобретения — получение н - 30 ных производных дибенэазонина, обладающих фармакологической активностью. укаэанная цель достигается тем, что согласно способу, основанному на известной реакции (7), соединение 35 формулы

И СО

40 К СО где К имеет указанные значения, 45

3 подвергают взаимодействию с реактивом Гриньяра общей формулы

3 (сН,ЩХ -

Я где и, Й и R имеют указанные значения; Х вЂ” атом хлора, брома или йода, после чего полученный продукт при желании алкилируют, или ацилйруют:, имеющуюся оксигруппу с последука им, выделением целевых продуктов в сво- бодном виде или Ъ виде солей известными методами.

Процесс получения целевых соединений осуществляют в растворителях, 60 обычных при использовании реактивов

Гриньяра, например в диэтиловом эфире или ароматическом углеводороде, наприМер в бенэоле или толуоле, или в смеси указанных растворителей, при температуре в пределах от -15 до +20 С. Для укаэанной цели может использоваться также хлористый метилен. Разложение комплекса Гриньяра может осуществляться в особо мягких условиях посредством концентрированного водного раствора хлорида аммония.

Алкилирование по кислороду соединений общей формулы Т, в которых

R представляет собой атом водорода, может быть осуществлено с использованием агентов алкилирования, которые обычно применяются в случае фенольных групп, например диалкилсульфаты или диазоалканы. В том случае, когда хотят получить R+, представляющий собой метильный радикал, более высокие выходы могут быть достигнуты при проведении метилирования с использованием фенилтриметиламмонийгидроксида.

П о и и е о 1. 1 -)-б-бенэил-2,12-, -диметокси-1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенэ(d,Е) аэонин.

Получают раствор реактива Гриньяра иэ 5,4 r магниевых стружек и 25 мл хлористого бензила (0,23 моль каждого из реактивов) и 125 мл безводного диэтилового эфира. К полученному раствору добавляют по каплям в течение 25 мин раствор 31,1 r (0,1 моль ) тебаина и нагревают получающийся раствор желтого цвета при кипении с обратным холодильниRQM в течение

2 ч, после чего охлаждают его, разлагают концентрированным водным раст вором хлористого аммония и фильтруют через силикагель. Органическую фазу отделяют и экстрагируют сначала водой, а затем.1н.соляной кислотой.

Слой, содержащий соляную кислоту, нейтрализуют 2н. водным раствором карбоната натрия и извлекают выпадающий при этом в ..осадок продукт этилацетатом. При осторожном добавлении насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате сначала наблюдается выпадение в осадок маслообразного побочного продукта. Затем иэ декантированного раствора осаждают хлоргидрат желаемого продукта в результате добавления дополнительной порции соляной кислоты в этилацетате. Таким способом получают 9,9 г (23% от теории 1(-)6бензил-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз (Й,К)азонина в виде солянокислой соли. После перекристаллизации из пропан-2-ола получают бесцветные кристаллы, имеющие температуру плавления 245-246 С peal > = -28,70 (С, 1 вода).

Пример 2. (-)6-(3-метокси" бензил)-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз(Й,Е)аэонин.

1036249

Получают раствор реактива Гриньяра из 5,4 r (0,225 моль) магниевых стружек, активированных иодом, и

34,5 г (0,225 моль) свежеприготовленного м-метоксибензилхлорида в

200 мл сухого диэтилового эфира. 5

Полученный реактив Гриньяра вводят в реакцию с 31,1 г (0,1 моль) тебаина, проводят те же операции в той же последовательности, что и в примере 1. Таким способом получают . 14,3 r (30,5Ъ от теории )(-)-6-(3-метоксибензил)-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенэ(Й,Е)азонина в виде солянокислой соли. После перекристаллизации из этанола получают продукт в виде бесцветных кристаллов, температура плавления 248,5ОС jî. ) 20

= -45,9 (С, 1 вода).

Пример 3. (-)-6-(4-фторбензил)-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз(Й,Е)азонии.

Получают раствор реактива Гриньяра из 8,2 г (0,34 моль) магниевых стружек (активированных иодом) и

63,2.г (0,34 моль ) п-фторбензилбромида в 350 мл безводного диэтилового эфира. Полученный реактив Гриньяра вводят в реакцию с 36 5 r (0 15 моль) . тебаина, растворенного в 600 мл 30 бенэола, и обрабатывают реакционную смесь согласно способу, описанному в примере 1. Таким способом получа- ют 17,6 r (25% от теории j (-) 6-(4-фторбензил) -2,12-диметокси-1-гид- $5 рокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро7Н-дибенз(Й,Е) азонин в виде солянокислой соли, содержащей 0,5 моль кристаллизационной воды. После перекристаллиэации иэ прокан-2-она по:40 лучают продукт в виде бесцветных кристаллов; температура плавления

222О,- {aL3 20 = -31 7 (C 1 в„ )

Пример 4.. (-)-6-(2 -хлорбензил) -2,12-диметокси-1-гидрокси- 45

-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибена(Й,Е)азонин.

Получают раствор реактива Гриньяра из 4,4 r (.0,18 моль)магниевых стружек, активированных иодом, и 50

28,4 r (0,18 моль) о-хлорбензилхлорида в 100 мл безводного диэтиловохо эфира. Полученный реактив Гриньяра вводят в реакцию с 12,5 г (0,04 моль ) тебаина в 225 мл безвод" ного бензола и обрабатывают реакционную смесь согласно способу, описанному в примере 1. Таким способом получают 14,5 r (76,5% от теорииl) (-)-6-(2-хлорбензил)-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетра- 60 гидро-7Н-дибенз(Й,f)азонина в виде солянокислой соли, имеющей вид бесцветных кристаллов, имеющих после перекристаллизации из смеси этилацетата и пропан-2-ола (1:1 по объ-, 65 ему температуру плавления 240 С

ld3 = -133,4О(С, 1 вода).

Пример 5. (+)-6-бензил-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-1,2,12-триметокси-7Н-дибенз(Й,f)азонин.

Из 13,2 r (0,08 моль) (-) -6-бен. зил-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-5, 6, 8, 9-тетрагидро-7Н-дибенз (d, Е) а зон инхлоргидрата, полученного согласно способу, описанному в примере 1, получают свободное основание в результате воздействия 2н. водного раствора карбоната натрия, и полученное таким образом свободное основание извлекают смесью 50 мл толуола и 5 мл диметилформамида.

Раствор нагревают до 100-105 С.и смешивают с 0,09 моль 20%-ного раствора гидрата окиси фенилтриметиламмония в метаноле. Реакционную смесь нагревают в течение 1,5 ч таким образом, что одновременно отгоняется метанол, причем в конце нагревания температура кипения реакционной смеси составляет величину около 140 С. Затем реакционную смесь нагревают при указанной температуре в течение 1 ч, после чего удаляют растворитель в вакууме и выделяют остаток иэ диметиланилина в результате перегонки с водяным паром. Остаток хроматографируют на 125 г силикагеля (0,003-0,2 Мм ) в толуоле.

Элюирование проводится 0,6 л толуола,, содержащего 1Ъ этанола, и получаемые при этом фракции анализируют методом

ИК/ЯМР. Чистый продукт (степень чистоты 98,5% ) получают в виде некристаллической, практически бесцветной смолы. Тонкослойная хроматогра- фия: силикагель ф 254, метанол/HCg (1,:9 по объему), R = 0,55. Таким ,способом получают 7,8 г (65% от теории) (+)-б-бензил-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-1,2,12-триметокси-7Н-дибенз .(Й,f)aзонина.

Пример 6. (-)-6-(3-метокси" бенэил) -7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-1,2,12-триметокси-7Н-дибенз(d,f) азонин.

8,5 г (0,02 моль ) (-) -6-(3-метоксибензил) -2, 12-диметокси-1-гидрокси7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз (d,f)азонина (полученного согласно способу, описанному в примере 2), растворяют в 50 мл толуола и 5 мл диметилформамида и смешивают с

0,08 моль 20%-ного раствора гидрата окиси фенилтриметиламмония в метаноле, после чего проводят реакцию аналогично способу, описанному в примере 5, и обрабатывают продукт таким же способом. Полученный продукт подвергают очистке на хроматографической колонке, заполненной

80 г силикагеля {0,063-0,2 мм). Таким образом получают 6,2 г (-)-6-(З-метоксибензил)-7-метил-5,6,8,91036249

-тетрагкдро-1, 2, 12-триметокси-7Н-дибенз(й, Х) азонина в виде практически бесцветной смолы, выход 69,4%.

Образец подвергают тонкослойной хроматографии (силикагель 254, мета. нол/хлороформ 1:9 по объему R<= 0 55)

Степень чистоты: 99,3% (хроматография), C0 2o = - 3,7 (С, 1 метанол) .

Пример 7. (-)-1-ацетокси-6-(3r-метоксибензил)-7-метил-5,6,8, 9-тетрагидро-2,12-диметокси-7Н-ди- . 10 бенз (d,f)азонин.

15,2 r (0,032 моль)(-)-б-(3-метоксибензил) — 2,12-диметокси-1-гид рокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-

-дкбенз(d,f)азонина, полученного со-, 5 гласно способу, описанному в примере

2, нагревают в течение б ч при температуре от 120 до 130 С с 50 мл уксусного ангидрида. Основную часть уксусноro ангидрида после реакции отгоняют в вакууме. Остаток распределяют между водой и диэтиловым эфиром и экстрагкруют эфирную фазу водным раст вором карбоната натрия. Остаток после отгонки органической фазы в ваку-., уме извлекают толуолом и хроматографкруют на 250 r силикагеля (0,060,2 мм), используя для элюирования толуол + 13 метанола. Таким способам получают 10,0 г (67,5% от теории) (-)-1-ацетокси-б-(3-метокси- 30 бензкл)-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро2,12-дкметокси-7Н-дибенз(й,f)азбнина в виде практически бесцветной смелы. Тонкослойная хроматография: склккагель ф 254, метанол/хлороформ

1:9 по объему, R< = 0,55, степень чистоты: 99,7Ъ (хроматография), Pd3>2 = -9,0 (С, 1 метанол) .

Пример 8. (-)-1-ацетокси40 — б-бе н зил-2, 1 2-диметок си- 7-ме тил-5, б, 8, 9-те тра гидро-7Н-дибенз (d, Х) азонкн.

9„0 r (0,02 моль) (-)-б-бензил-2,12-диметокск-1-гидрокси-7-метил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз(й,f) 45 азонина (полученного согласно способу, описанному в примере 1 l вводят в.реакцию и обрабатывают согласно способу, аналогичному описанному в пРи" мере 3. Таким способом" получают, 50

8,7 r (97% от теории J (-)-1-ацетокси-б-бензил-2,12-диметкл-7-метил-5,6, 8,9-тетрагидро-Н-дкбенз(d,К)азонйна в виде практически бесцветной .смолы.

Тонкослойная хроматография: силина" гель ф 254, метанол/хлороформ 1:9 по объему, К =. 0,5, степрь чистры

95,3В (хроматография), joLg, = -2,5 (С, 1 метанол).

Пример 9. б-бенэил-2,12-дкметокси-1-гидрокси-5, 6, 8, 9-тетра гидро-7Н-дибенз(й,К)азонин.

Получают раствор реактива Гринья» ра из 8,5 r (0,35 моль) магниевых стружек и 40 мп (0,35 моль) хлористого бензила в безводном диэтиловом 65 эфире. Полученный реактив вводят в реакцию с 30 r (0,1 моль) нортебаина при 30 С в тетрагидрофуране Спустя 2 ч после нагревания при 55 С, реакционную смесь смешивают с насыщенным водным раствором хлрристого аммония и проводят последующую обработку. Таким способом получают 15 r неочищенного основания, которое подвергают очистке на хроматографической колонке (силккагепь/толуол + 2% метанола) . Получают в результате б-бензил-2,12-диметокси-1-гидрокси-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз(d,Е) азонин в виде бесцветных кристаллов, которые можно подвергнуть перекристаллизации из смеси этилацетата / хлористого метилена; температура плавлй йия 62-65 С

Пример 10. (+)-2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-6-фенетил

-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз(й,f) азонин.

Получают раствор реактива Гринья- . ра из 5,5 г (0,23 моль) активированных магниевых стружек и 41 5 г (0,24 моль) фенетилбромида в 200 мп безводного диэтилового эфира., К полученному реактиву добавляют по каплям при 35-40 С раствор 31,5 г (0,1 моль) тебаина в 0,4 л сухого бензола. После нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную смесь разлагают раствором

48 r хлористого аммония в 200 мп воды. В результате последующей обработки после перевода основания в хлоргидрат в результате взаимодействия с xJIopHстым Водородом в этил ацетате получают 7,3 r (21% от теории) (+) -2,12-диметокси-1-гидрокси-7-метил-б-фенетил-5,6,8,9-тетрагидро-7Н-дибенз(Й,У)азонина в виде солянокислой соли; температура плавления 227,6вС после перекристаллизации из пропан-2-ола. ! .

Пример 11. (-)-6- (2,б -дихлорбенэил)-2,12-диметокси-7-метил-1-гидрокси-7Н-дибенз(d,т)азонин.

Получают раствор реактива Гриньяра из 6,6 r (0,265 молф) активированных магниевых стружек и 54,3 г (0,265 моль) 2,б-дихлорбензилхлорида в сухом диэтиловом эфире. Согласно описанному способу проводят реакцию между полученным реактивом и 39 r (0,125 моль ) тебаина в сухом бензоле.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 60 С и разлагают ее ,концентрированным водным раствором хлористого аммония. После отделения органического слоя и его обработки получают неочищенное основание, кото рое переводят в хлоргидрат в резуль;тате воздействия хлористого водорода в этилацетате. Таким образом получают 34,5 r (52% от теория J(-.)-6-(2, б-дихлорбензил)-2,12-диметокси-71036249

-метил-1-гидрокси-7Н-дибенз(Й, Цазонина в виде солянокислой соли.. темпе.— о Ф ратура плавления 255 С после перекристаллизации из пропан-2-osis.

Пример 12 ° (-)-6-(3-метилбенэил)-2,12-диметокси-7-метил-1- 5.

-гидрокси-5,6,8,9-тетрагидро-H-дибенэ (d,Е)азонин.

Получают раствор реактива Гриньяра из 7,7 г (0,31 моль )магниевых стружек и 57 г (0,31 моль ) 3-метил- - p бензилбромида в сухом диэтиловом эфире согласно способу, аналогичному описанному в примере 1. Полученный реактив смешивают с раствором 45,5 г (0,145 моль ) тебаина в 525 мп бензола. Реакцию заканчивают после нагревания в течение 2 ч при 50ОC. После обработки обычным способом получают

40 r неочищенного основания, иэ которого посредством воздействия хло.— ристого водорода в этилацетате (пропан-2-оле (2:1 по объему ) осаждают

t (-) -6- (3-метилбензил) -2, 12-диметокси.— -7 - метил-1-гидрокси-5,6, 8, 9-тетрагидро-7Н-.дибенз(д, Е)азонина в виде солянокислой соли. Выход составляет 25

15,1 r (31% от. теории) температура плавления 256 С после перекристало f лизации иэ пропан-2-ола.

С целью приготовления фармацевтических композиций активные продукты gp могут смешиваться с обычными добав.ками и жидкими или твердыми носителями . Соединения общей формулы (TE могут вводиться пероральным или парентеральным способом в виде жидких или твердых рецептур в широких пределах дозировок.

Обычно используемые добавки для жидких рецептур включают, например, тартратные и цитратные буферы,этанол, комплексообразователи (например, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее нетоксичные соли), а также полиме-, ры с высоким молекулярным весом (на.— пример, жидкую полимерную окись этилена ), вводимые с целью регулирова- 45 ния вязкости рецептуры. В качестве примеров твердых носителей можно привести крахмал, лактозу, маннитол, метилцеллюлоз у, тальк, мелкодисперсные кремневые кислоты, высокомолекулярные жирные кислоты (например, стеариновую кислоту ), желатину, агар-агар, фосфат кальция,.стеарат магния, животные,и растительные жиры и твердые высокомолекулярные полимеры (например, полиэтиленгликоль ).

Композиции,, предназначенные для перорального введения, могут при же лании содержать вещества, придающие им определенный вкус и/или делающие их сладкими. 60

Индивидуальная дозировка соединений согласно изобретению может лежать. в пределах 0,1-100 мг в зависимости от показаний к их использованию.

Активность описываемых соединений иллюстрируется следующими экспериментальными данными.

1. Методика.

1.1. Аритмия, вызываемая нарушением внеклеточного электролитического равновесия у крыс.

У крыс, подвергшихся воздействию наркотического средства, вызывалась аритмия вследствие внутривенного введения раствора хлористого кальция.

После окончания введения аритмия продолжалась в течение некоторого промежутка времени (модификация метода, по Малиноу ). Продолжительность фазы аритмии уменьшалась вследствие профилактического введения средств для лечения аритмии. Активность сое" динений согласно изобретению сравнивалась с активностью прокаинамида и фенитроина.

1.2. Электрофизиологическое исследование сердечного желудочка у морских свинок.

Проводилось стимулирование элект" рическим импульсом левого желудочка сердца морских свинок, причем регистрировалась амплитуда сердечных сокращений. В результате второго стимулирования определялся промежуток времени, в течение которого сердечная мышца не могла больше реагировать на него в виде отдельно разрешающихся сокращений. Указанное время определялось как время отсутствия возбуждения.

1.3. Пережимание сердечной артерии у собак. у собак под наркозом вскрыли грудную клетку и пережали сердечную артерию (боковая ветвь R.interventr.

post. или R. сircumflexus) согласно способу A.Ñ.Õàððèñà. Изменения ритма сокращений сердца вследствие указанной операции регистрировали на следующие сутки после обработки у животных после снятия действия наркоза подвергшихся обработке соединениями согласно изобретению при введении их внутрижелудочным и внутривенным способом. В качестве стандарта положительного воздействия использовался прокаинамид. Иэ данных электрокардиографии определялось время после введения испытуемых соединений, в течение которого ясно просматривался синусоидальный ритм.

1.4. Местное анестезирующее воздействие на глаз кролика.

У кроликов вызывалось раздражение роговицы посредством конского волоса, который имел прогиб под влиянием давления около 250 мг ,(модификация метода, описанного

М.фон-Фрей ). После введения анестезирующего препарата в пространство, приликающее к слизистой оболочке глаза, уменьшилось число раздраже1036249

35 ний посредством конского волоса, приводящих к закрытию века глаза.

За промежуток времени, равный 4 мин, в каждом случае производилось более

1000 последовательных актдв раздражения, причем в этом случае результат принимался равным 100%. Промежу" ток времени исследования составлял не более 60 мин. Воздействие соедине-, ний согласно изобретению сравнивалось с воздействием тетракаина и прокаи- 10 намида.

1.5. Острая токсичность по отношению к мышам.

Ссединения согласно изобретению вводились внутрижелудочно самцам ььшей (NMRI), имеющих вес тела 2025 г. Опытная группа для каждой из доз состояла из четырех животных.

Значение величины ЛД >z определялось спустя 7 дней.

2. Результаты.

2.1 Аритмия у крыс.

Результаты, полученные в отношении аритмии, вызываемой хлористым, кальцием, приведены в табл. 1.

Средний период существования аритмии рассчитывался для экспериментов для числа животных, равного по меньшей мере 10.

Все соединения согласно изобретению уменьшают период существова- 30 ния аритмии по сравнению с контрольными животными, не проходившими обработки какими-либо средствами,, обладающим противоаритмическим воздействием.

Соединения согласно изобретению обладают лучшим воздействием по сраэне1?ию с прокаинамидомр или B случае использования соединения согласно примеру 11, таким же воз- 4О действием в отношении уменьшения периоца аритмии. При подобной постановке эксперимента фенитоин вообще не обладает противоаритмическим воздействием.

2.2. Время отсутствия возбужде- 45 ния при исследованиях на левом желудочке морских свинок.

Время отсутствия возбуждения при исследованиях на левом желудоч .ке сердца морских свинок определялось согласно описанному методу и составляло от 161 до 200 мс. В табл. 2 содержится информация относительно максимальных концентраций испытуемых соединений, а также относительно средней продолжительности промежутка времени отсутствия возбуждения, измеренного при указанных кьнцентрациях, в сравнении с начальным значением. В каждом случае данные получены для меньшей мере из шести опытов.

Соединения согласно изобретению обладают активностью, превышающей активность соединений, использованных для сравнения, таких как аималин, фенитоин, прокаинамид и верапамил, 2.3. Пережимание сердечной арте. рии у собак.

Соединения согласно примеркам 1 (табл. 3)-, 4 (табл. 4) и 10 (табл. 5) испытывались на собаках, подвергшихся пережиманию сердечной артерии.

Результаты, полученные при применении прокаинамида,:приведены в табл. 6. Каждое из соединений испытывалось на по меньшей мере пяти животных в каждом случае.

Испытуемае соединения согласно изобретению при внутреннем введении обладают даже в малых дозах более сильным воздействием,чем прокаинамид, Их активность в кишечнике йри внутрижелудочном введении не может быть проиллюстрирована. Проведенные опыты иллюстрируют весьма широкий спектр терапевтического воздействия соединений согласно изобретению.

В табл. 7 содержатся результаты опытов по раздражению глаза у кроликов. В укаэанной таблице помимо концентрации растворов испытываемях соединений, вводнмых в пространство глаза, примыкающее к роговице, приводятся эффективность воздействия соединения (см. описание использованного метода исследования ), а также продолжительность воздействия. В каждом,иэ случаев испытания продолжались не более 60 мин.

При проведении испытаний указанным методом прокаинамид является неактивным, а тетракаин обладает максимальным воздействием (100% J в течение 44 мин. Соединения согласно изобретению проявляют более продолжительный период активности.

1036249

1

3

I

l.

I

1

I

1

I !

I

М4 с

Ю!

» с (» 34 с

Ill

CO с

I

I

1

Я I

Э 1

1.о !

I а i(о

3 1

Я I

1

1

l

3

l

I

1

1 с о

1, 1 х1

4Cg

I

1

I

I.

t

I

° I

1

Ц х х хх ео

e t

l

1

1

I

I

I .1

3

l

1.

l

I

Ch с

% Ф с ф о

Ql и х и

В

Я Й

3 ф о

1

1 Ч

ы м|

Ц

О I

f6 1

Е». I.

1 (1

I.

1 <»(I

I . ъ-4 I ! I

3 ! I

3 et I

I т(!

1 I

l 1 !

1.

I

I а Ь 4

I 1 с I р I .col 1 ! а 1 (О

1Й 1

Π1 — 1

L 1 I

Э I 3

Ц I f 3

I 1

О(Πà — 1

I 1

Э I

Х I ю I

Х(51 Л

Э 1 I

О(u

1 — — 1

I 1

1 (1 I

14

1 1.

Г4! ! 1

I 1

11

1 I ! I

1 <Ч I 1

1 I

11

1. I

l е1 1

1 1

I I

I 4((3t lOW м(:оу

ЦЦМ Н

1036249

1 1

I «с(1

1 о-1

I 1

I I

1 — Г

I а-«

1 %-«

1 I н ч

1 1 ь

1 е 4

«lt ф

Ф1 х

Ц

lO

Itt

th о

«с(с

«Г) Ol

«с(Х о о

Г«(Ц

1

Ж

С!

«о «b с е"1

«Ч

Ф х

Г 1

» а I

Ф .1 ь ь с

С(1!

Ф

1 ь

%-1

Ю с

° ф

О ь

%-1

С1 с с(!

«« 1

I ь

1п

Са

%-1

«Ч

1

1

«Il 1 с (!

О ь о-1

«0 ф(О Х(Р(l (a i

Ы Х(Х Хl («t XI

С1 с

«О

I ь

%-1

C) с

«О н пи о аа но

СО! 1

О Е(«(( ню аи

ОО(Еа

И(ДИ

g a I

a! aIl aI аш х ц!

О!М( ахи(a !afa

1 1 1 х х х х ео он

1 1 1

g a

Х Х I

1 Я Ц 1 ! 1

1 4б I

1 0)

I ««t Х 1

I Х Ц 1 о е и н

In

1 ь

%-1

«л

С1 ,-1

««1 ь

% е

1п

С1 4

l 1 с х ц в gyE о аv3 хнхе о е».

ox 4 и О(Х Х(Х Х(O Щ(Е Ol

Ф I х N а х( н xt

Х О( е ш

Ц О(О) 3 I

Х «((1

Е( у v(Х 9I

Х1

O >I

Ol х Ф

0»t

И

Х KI

1 х К(Е О(p «ttt

» Ф

10 1 е I и l и 1

Р1

О 1.

Х 1 о! —

Ф I (4 1 о — ч

o t

Е I

Х I ю

Х l

9 1 — 4 х l

Х 1

Ц 1 1

Е I с!( о о

Г 1

1

Ю еЧ

I с (1 Х Х I а îаннeu (х и х Itt î v а и,.. 1036249

16 .Таблица 3

Воздействие соединения согласно примеру 1 на собак с пережатой сердечной артерией / (4 внутривенно) (15 внутри (20 внутри желудочно) желудочно

Дозировка, Mr/êr.

Средняя про- г--. должительность аритмии мин

99

105

198.

O Таблица 4

Дозировка, (4 внутри- (40 внутри- (60 внутри« (80 внутримг/кг венно) желудочно) желудочно) желудочно) 139

103

68

;Та блица 5

Воздействие соединения согласно примеру 10 на собак с пережатой сердечной артерйей (5 внутриже- (10 внутриже- (40, внутрижелудочно) лудочно) лудочно) Дозировка, мг/кг (2 внутривенно) Средняя продолжительность аритмии, мин

105

185

169

40,(10 внутривенно) Дозировка, мг/кг

Средняя продолжительность аритмии, мин (10 внутрижелудоч но) Воздействие соедннения согласно примеру 4 на собак с пережатой сердечной артерией

Таблица 6

Воздействие прокаинамида на собак с пережатой сердечной артерией

° °

Средняя продолжительность аритмии, мнн

2.4. Местное анестезирующее воздействие. (25 внутрижелудочно)

1036249, Таблица

Иестное анестезирующее воздействие на глаз кролика

Около 49

0,1.89

0,5

100, >60

Около 46

100

0,5

>52

100

1,0

>60

100

0,5

>60

100

1,6

>60

1,0

>60

100

2,0

0,5

>60

1,0

100

>60

>60

0,5

100

2,0

>60

1,6

100

>60

1t0

>60

100

2,0

>60

0,1

Около 56

12. 0,25

100

>60

0,5

Прокаинамин

2,0

0,1

100

Около 44

Тетракаиы

Соединение согласно примеру, 9

Концентрация, %

Воздействие,.

Продол ки тельность воздействия мин

1036249

20,Таблица 8

Острая токсичность по отношению к ьишам

680

1000

600

1000

Около 1000

Около 300

900

1200

600

Более 1600

1200

1200

Прокаинамид

Фенитоин

150

Составитель И.:Федосеева

Редактор С. Тимохина Техред М.Надь Корректор С- Шекмар

Заказ 5866/63 Тираж 418 Подписное

BHHHHH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открмтий

113035, Москва, Ж-35, Рауыская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Соединение согласно примеру 1 (Значение Лц-50 . внутрижелудочно), мг/кг