Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-

,SU „„1037840 A

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

З(51) С 07 )) 401/04;С 07 9 409/04

// A 61 К 31/38 А 61 К 31/44

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTET СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ с »

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV 00 ь| °

IiW (21) 3238649/23-04 (62) 2899103/23-04 (22) 06.02.81 (23) 27.03.80 (31) 7908032; 8001500

° ° °

32) 30.03. 79, 24.01. 80

33) Франция (46),23.08.83. Бюл.931 (72) Жан-Кпод Алу, Жан Яушодон, Даниель Фарж и Клод Жам (Франция) (71) Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) (53) 547.732 82.07 (088,8) (56) 1. Патент СССР М 342.345, кл. С 07"9 405/04, С 07 3 409/04, 1968.

2. Краткая химическая энциклопедия. М., "Советская энциклопедия", 1963, т.2, с.179. (54 )(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД: НЫХ 2-(2-ПИРИДИЛ)-ТЕТРАГИДРОТИОФЕНА общей формулы г, где R<- атом водорода или С1- С+ -ал кил, 1 — атом водорода, С -

Приоритеты по признакам:

30.03.79 при 7g, — атом водорода или С1- С - алкил, R -С„- С - алкил; р

24.01.80 при й.; атом водорода или С - С -алкил, R2 - .атом водоро+ да, С - С„2-алкил, бензил или 2-диме. тиламиноэ т ил.

С Э

1037840 где R2 имеет указанные значения, при температуре минус 80 — минус 40 С, Ф

Взаимодействие осуществляют в безводном органическом растворителе, например, гексаметилфосфортриамиде, 5 при добавлении простого эфира, например, тетрагидрофурана.

Литийорганические соединения представляют собой литийалкилы, например, бутиллитий или изопропилли1О тий, фениллитий или диалкиламиды лития, например диэтиламид лития и диизопропиламид лития.

2-(2-Пиридил ) -тетрагидротиофен общей формулы(ТTJ получают циклиэа 5 цией в присутствии органического основания, например алкоголята щелочного металла, производного пиридина общей формулы

32 д

Н (1)

Х Е, где М - атом кислорода или сеРы, Ф - атом водорода, алкил, алкоксил, остаток N -гетероцикла, присоединенный к кольцу атомом азота или диалкиламиногруппа, который заключается в том, что литие вое или галоидмагниевое производное

2-, 3- или 4-пиридина в органическом растворителе обрабатывают 2-галоидтетрагидропираном или 2-галоидтетрагидротиопираном при температуре ниже

0 С, например при -40 C 1 j..

2- (Пиридил) -тетрагидропираны или

2 (пиридил ) -тетрагидрот иопираны служат промежуточными продуктами для син40 теза фармакологически активных соединений.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал, средств воздействия на живой орга- g5 низм.

Цель достигается тем, что согласно способу, основанному на известной реакции взаимодействия изотиоцианатов с соединениями, содержащими под- 50 вижный атом водорода (2 ),получают соединения общей формулы (Т ),заключаю. щемуся в том, что производное 2 (2пиридил)-тетрагидротиофена общей формулы

25 сн,-s-e (У) мн

Xt (eIiz)s Х81

60

Изобретение относится к способу получения новых соединений, конкретно к способу полУчения производных

2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена общей формулы где — атом водорода или C - C -алR кил;

Р2- атом водорода, C С, -алкил, бензил или 2-диметиламиноэтил.

Соединения общей формулы (Т ) прояв ляют противоязвенную и противосекреторную активность.

Известен способ получения 2-(пири дил)-тетрагидропиранов или 2- пиридил -тетрагидротиопиранов формулы где Р имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с литийорганическим соединением и изотиоцианатом формулы

Р— = =в, (Ж) 8 2)3 (у)

Е1 где Й„имеет указанные значения, X — атом галогена или реакционноспособный остаток сложного эфира, предпочтительно, атом хлора или брома, или мезилокси-или тоэилоксигрупп, Реак цию проводят в присутствии безводного органического растворителя, например, тетрагидрофурана или гексаметилфосфортриамида, или смеси укаэанных растворителей, при температуре около 25ОC. В качестве органического основания используют трйтиобутилат калия.

Производное пиридина общей формулы (IY ) получают в результате щелочного гидролиза, предпочтительно в присутствии водного раствора гидрата окиси щелочного металла, например гидроокиси натрия, соли изотиомочевины общей формулы где Я имеет укаэанные значения при температуре в пределах от 50 С до температуры кипения реакционной смеси, с последующей реакцией с продуктом общей Формулы где Х< может иметь одинаковые или различные значения, обозначают каждый атом галогена или реанционноспособный остаток сложного эфира, например атом хлора, брома или мезилокси-или тозилоксирадикал, при температуре около 20 С в присутствии гидрата окиси щелочного металла например гидрата окиси натрия.

1037840

Существует воэможность для выделения промежуточного. производного пиридина общей Формулы смесь перемешивают еще в течение

5 мин при -60 С, после чего до.а .. бавляют к ней s течение 13 мин раствор 30 г 2(2-пиридил)-тетрагидро тиофена в смеси безводного гексамети5,фосфортриамида и безводного тетра гидрофурана (47:53, по объему) 182 мл.

После перемешивания реакционной смеси при -65 С в течение 7 мин к ней до. бавляют при -60 С в течение 13 мин а

10 16,8 r метилизотиоцианата в виЯе раствора в 90 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему).

Реакционную смесь перемешивают в те15 чение 1 ч при этой же температуре, после чего постепенно в течение 1 ч повышают температуру до +5 С. После добавления к ней 900 мл дистиллиро ванной воды реакционную-смесь экстрагируют двумя порциями этилацетата (всего 900 мл )объединяют органичес" ние экстракты, промывают их трижды

CKSH где R имеет указанные значения, в результате проведения щелочного гидролиза изотиомочевины общей формулы (У ) с последуюцей реакцией с соединением общей Формулы vl в присутствии гидрата окиси целочного металла, например, гидрата окиси натрия. ,Изотиомочевину общей формулы (Ó) в виде ее соли, например гидрохлорида, получают в результате воздействия тиомочевины на производное пиридина общей формулы

С%Х

1 дистиллированной водой (общим количеством 2700 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток в количестве 43 r растворяют в 180 мл кипящего этано1 где Я имеет указанные значения, Х g — атом галогена, предпочтитель но атом хлора или брома возможно в виде соли, например, галогенгидрата, при проведении реакции в органи ческом растворителе, например в спирте (этаноле), при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником.

Кроме того, 2-(2-пиридил )-тетрагидротиофен общей формулы(11) получают в результате взаимодействия соединения общей формулы УТ- с производным пиридина обцей формулы 5Г11

Обычно реакцию проводят в без, водном органическом растворителе, например тетрагидрофуране, в присутствии необходимого количества .литийорганического соединения, например литийалкила и/или диалкиламида лития, при температуре в пределах от минус 80 С до минус 40 С.

Новые производные общей Формулы

s случае необходимости очищают согласно известным способам, например, кристаллизацией, хроматографией или последовательным экстрагированием сначала в кислой среде, а затем - в щелочной.

Хроматографирование производят на двуокиси кремния, имеющей размер частиц (гранулометрия ) 0,0630,2 мм, или на двуокиси алюминия, имеющей размер частиц (гранулометрия ) 0,125-0,15 мм.

Пример 1. Раствор 23,5 г дииэопропиламина в 182 мл,смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:

:53, по объему) добавляют по каплям в течение 14 мин к 142 мл 1,6 М раствора и -бутилли ия в гексане при охлаждении до -55 С. Реакционную

25 ла. После фильтрования раствора при нагревании его выдерживают в течение

24 ч при 4 С. Образующиеся при этом о кристаллы отделяют фильтрованием, 30 промывают сначала 10 мл этанола, затемдвумя порциями окиси иэопропила (общим количеством 30 мл3 и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст„( и температуре 20 С в присутствии гид- рата окиси калия в гранулах. Полученный таким способом продукт в коли35 честве 12,5 r, к которому добавляют еще 1,9 г продукта, полученного в

40 Тех же условиях, растворяют в 95 мл кипящего этанола. Полученный раствор, к которому добавляют 1 r растительной сажи, фильтруют нри нагревании и охлаждении, после чего выдерживают

45 при 5 С в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, проьнвают сначала 10 мл этанола, затем двумя порциями окиси изопропила (общим количеством 30 мл}.

После сушки при пониженном давлении (1 мм рт.ст. ) и температуре 55QC) получают 12,5 г (27,6% ) Й -метил-2(2-пиридил)-тетрагидротиофен-2-кар, ботиоамида, имеющего т.пл.131 С.

2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен получают согласно иодному из указанных ниже способов. а ) 330 r 2-пиридилметилсульфида и 3-хлорпропила в виде раствора в 400 мл безводного тетрагидрофу60 рана добавляют по каплям в течение

20 мин при 25 С к раствору 283 r трет-тиобутилата калия в смеси

428 мл безводного гексаметклфосфортриамида и 2300 мл безводного тетрагидрофурана. После перемеши1037840

10 вания реакционной смеси в течение 1ч ее добавляют к смеси 4200 мл дис- . тиллированной воды и 2500 мл эфира.

После декант ирован ия .водную фазу вновь экстрагируют 1700 мл эфира, объединяют экстракты в эфире, промывают их трижды дистиллированной водой общим количеством 12600 мл, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. Таким образом получают 189 г 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена в виде коричневого масла(Р =0,56, тонкослойная хроматография на силикагеле, растворитель, этилацетат-циклогексан (50:50, по объему). 15 б) Раствор 152 r диизопропиламина в 500 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение

15 мин к 940.мл раствора Н -бутиллития (1,6 И) в гексане при охлаждении до -58 С. По истечении 10 мин перемешивания реакционнув смесь охлаждают до -70 С и добавляют к ней по каплям в течение 25 мин смесь

62,5 r 2-пиридилметннтиола и 84 r

1-бром-3-хлорпропана в виде раствора в 1000 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают после этого в течение 1,5 ч при

-70 С, после чего поднимают температуру в течение 30 мин от минус

70 С до плюс 5 С. После добавления к реакционной смеси 2500 мл дистиллированной воды ее дважды экстрагирувт эфиром (общее количество 2500 мл ).

Экстракты в эфире объединявт, промывают трижды дистиллированной водай общим количеством 7500 мл, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Таким способом, получают 75,5 r коричневого масла, 40

68 r которого хроматографируют на колонке диаметром 4,6 см содержащей 350 г нейтрального силикагеля, элюируя вещество последовательно 10000 мл хлористого метилена, 2000 мл смеси хлористого метилейа и этилацетата (95:5, по объему) и

1000 мл смеси хлористого метилена и этилацетата (90:10, по объему ), собирая при этом последовательно следующие Фракции: 1000 мп (1, 330 мл)

2,(670 мл ) 3 и 11 фракций по

100 мл с 4 по 14 . Фракции с 3 по

14 объединяют и концентрируют досуха, получая 38 r 2 (2-пириднл)-тетрапидротиофена.

2,-Пиридилметантиол может быть по. лучен согласно методу, описанному. в американском патенте Р 2 951 848, Сульфид 2-пиридилметила и 3-хлорпропила получают согласно одному из следующих методов. а ) К раствору 2 г.едкого калия в виде пастилок (85ß ) в 10 смЗ дистиллированной воды при 20 С, добавляют в течение 2 мин 3,1 г 2-пиридилметан" 65 тиола. После 10 мин перемешивания вводят за 10 мин 3 95 г 1-бром-3хлорпропанола. Реакционную смесь перемешивавт в течение 16 ч при той же температуре, затем вводят 50 см3 метиленхлорида. Органическую фазу отделяют декантацией, затем промывают 2 раза дистиллированной водой общим объемом 100 см3,сушат над безводным сульфатом натрия и концент рирувт досуха. Получают 4,3 г красно коричневой жидкости, которую хроматографируют на 11 г нейтрального силикагеля, находящегося в колонке диаметром 1,4 см. Последовательно элюируют (300 см Э/циклогексана, 100 см смеси циклогексана и этилацетата (99,"1,по объему) и 100 см смеси циклогексана и этилацетата (98 2, по объему) и собирают фракции по 100 см:

Фракции от 3 до 5 соединяют и концентрируют досуха под сниженным давлением (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при

40 С. Таким образом, получают 2,7 r желтой жидкости, содержащей нерастворимые вещества. После добавлення

25 см простого эфира, нерастворимые вещества отделяют фильтрацией. Фильтрат концентрируют под сниженным давлением,(20 мм рт.ст.)при 20 С. Получают 2,3 r сульфида 2-пиридилметила и 3-хлорпропила в виде прозрачной желтой жидкости f М =0,51, хроматография в тонком слое силикагеля, растворитель этилацетат — циклогексан (50,50,. по объему ф б) К охлажденному до 5 С раствору

453 г дигидрохлорида 2- (2-пиридилметил)-иэотиемочевины в 840 см- дистиллированной воды добавляют в тече,ние 5 мин при температуре, не превышающей 10 С, раствор 151 r пастилок едкого натрия в 342 см дистиллированной воды, После нагревания реакционной с леси в течение 20 мин при

70 С и охлаждения до 3 С, добавляют по каплям за 3 мин раствор 92,5 r едкого натра в форме пастилок в 210 пР дистиллированной воды. После перемешивания реакционной смеси в течение

5 мин при 10 С добавляют 303 r 1-бром.

3-хлорпропана. Затем перемешивают в течение 20 ч при 20 С. Реакционную смесь экстрагируют 4 раза метиленхлоридом общим количеством 1100 смЗ. Собранные органические экстракты промывают 3 раза дистиллированной водой общим количеством 600 см3 сушат над. безводным сульфатом натрия, После фильтрации полученный раствор выливают на 380 r нейтрального силикагеля, находящегося в колонке диаметром 6 сМ, затем колонку промывают 27gP см8метиленхлорида. Первую фракцию 600 см З элюента удаляют, вторую фракцию в

3200 см собирают, концентрируют. досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. ) при 20 С, 7

1037840

Получают 330 r сульфида 2-пиридиллетила и 3-хлорпропипа в форме желтой, жидкости.

Дигидрохлорид 2 (2-пирицилметил )-изот иомочевину получают следующим образом.

К 17,6 г тиомочевины в суспензии с 100 см кипящего .этанола добавляют по каплям в течение 15 мин 30 г гидрохлорида хлор-2-метилпиридина в растворе в 100 см - этанола при 60ОС. Кипе- 0 ние поддерживают 90 мин, затем после охлаждения образовавшиеся кристаллы. отделяют фильтрацией, промывают 2 раза этанолом общыи количеством 100см" и сушат при пониженном давлении 15 (20 мм рт.ст, ) при 20 С .в присутствии едкого калия в форме пастилок.

Получают 41,7 г дигидрохлорида 2(2-пиридилметил )- изот иомочевины, плавящегося при 220 С. 20

Гидрохлорид 2-хлорметилп ирид ина может быть получен методдм, описанным в патенте ФРГ 9 204Я31.

П р и м е- р 2. К смеси 62,5 мл безводного толуола и 50 мл безводного гексаметилфосфортриамида добавляют в атмосфере азота 1,75 r лития, после чего по каплям, поддерживая при этом температуру 22ОС, вводят раствор 18,2 r диэтиламида в 12,5 мл безводного гексаметилфосфортриамида.

Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20 С, получая таким способом 146 мл раствора красного цвета. 14,6 мл этого раствора охлаждают до -55 С и добавляют к нему по каплям в течение 10 мин .раствор

3,3 r 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена в 20 мн смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему ). 40

Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и добавляют к ней при

-60 С по каплям раствор 3,3 r метило изотиоцианата в 10 мп той же смеси гексаметилфосфортриамида и тетрагид- 45 рофурана. Реакционную смесь перемешивают при -60ОС s течение 1 ч, после чего постепенно в течение 1 ч температуру повышают до +5 С, затем к расто вору добавляют, соблюдая предосторож-50 ность, 100 мл дистиллированной воды, после чего дважды экстрагируют этилацетатом (общее количество 100 мл ).

Органические экстракты объединяют, промывают дистиллированной водой (3 порции, общее количество 300 мл}, сушат на) безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха, б r остатка растворяют в 25 мл кипящего этанола и выдерживают прлученный раствор в течение 16 ч при 5 С. Образующиеся 60 при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают сначала 2,5 мл этанола, затем дважды окисью изопропила (общее количество 1 0 мл). После сушки при пониженном давлении 6S (20 мм рт.ст..) и температуре около

20 С в присутствии гидрата окиси као лия (в гранулах) получают таким способом 2,1 r (43Ъ ) N -метил-2-(2-пиридил )-тетрагидротиофен-2-карботиоамида, имеющего т.пл. 131 С.

Пример. 3. Раствор 23,5 r циизопропиламина в 135 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему) добавляют по каплям в течение 15 мин к 145 мл(1,6 М)раствора М -бутиллития в гексане, .охлажденного до -60 С. Реакционную смесь перемешивают в .течение 5 мин при температуре около -60 С, после чего к ней добавляют в течение 15 мин

33,3 r 2-(6-метил-2-пиридил)-тетрагидротиофена в виде раствора в 135 мл .смеси безводного гексаметилфодфор-триамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему). Реакционную смесь перемешивают при -65 С в теО чение 15 мин, после чего нри той же температуре к ней добавляют в течение 30 мин 20,2 r метилизотиоцианата в виде раствора в 135 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему ). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при -78 С о после чего постепенно повышают температуру в течение 1 ч до 0 С. Реакционную смесь выливают в 650 мл дистиллированной йоды, экстрагируют ее двумя порциями зтилацетата (общее количество 650 мл ), объединяют органические экстракты, промывают тремя порциями дистиллированной воды (общее количество 600 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха>

42,5 r остатка хроматографируют на колонке диаметром 5 см, содержащей 425 r нейтрального силикагеля.

Вещество элюируют последовательно

1000 мл циклогексана, 1000 мл смеси циклогексана с этилацетатом (98:2, по объему ), 1000 мл смеси циклогексана с этилацетатом (96:4,по объему ), 4000 мл смеси циклогексана с этилацетатом (94:6, по объему) и 6000 мл смеси циклогексана с этилацетатом (90:10, по объему), собирая при этом фракции по 1000 мл.

Фракции с 10 по 12 объединяют и концентрируют досуха, получая при этом 17,6 г неочищенного продукта.

Фракции с 9 по 13 также собирают, отгоняют растворитель, промывают дважды полученный остаток эфиром (20 мл всего ), сушат при пониженном . давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20 С, собирая таким способом

2,3 г продукта, который добавляют к 17,6 r продукта, полученного ранее.

Эту смесь растворяют в 70 мл хлористого метилена и добавляют к ней 350 мл эфира, после чего выдерживают реак1037840

10 ционную смесь в течение 1 ч при 5 С.

Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 10 мл эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)и температуре 20 С, получая при этом 11,2 г очищенного продукта.

Фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст.

2,7 нПа ) и температуре 40 С и раст- воряют остаток в 20 мл хлористого 10 метилена при 40 С. После добавления к раствору 120 мл эфира и последующего охлаждения в течение 16 ч при

5 С образующиеся при этом кристаллы о отделяют фильтрованием, промывают 15

10 мл эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст. ) и температуо ре около 20 С. Таким способом, получают 3,7 r продукта, который добавляют к 11,2 r, полученным ранее.

Смесь растворяют в 70 мл кипящей смеси 1,2-дихлорэтана и эфира (12 88, объему) и после фильтрования выдерживают раствор при 5ОС в течение 1 ч.

Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают

15 мл смеси 1,2-дихлорэтана с эфиром (12:88, по объему) и дважды окисью изопропила (всего 30 мл). После сушки при пониженном давлении (1 мм рт.ст.) и при 60 С получают

12 r (24%) М -метил-2-(6-метил-2-пиридил )-тетрагидротиофен-2-карботиоамида, имеющего т.пл. 121 С. о

Пример 4. К 213 мл раствора

Й-бутиллития в гексане (1,6 М ) выцер" З5 живаемого в атмосфере азота и охлажденного до .-50 С, добавляют по каплям в течение 15 мин раствор 33,7 г дииэопропиламина в 270 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и 40 безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему ). После этого к раствору добавляют в течение 24 мин при (-50)(-55) С 45 r 2-(2-пнридил)-тетрагицротиофена в виде раствора в 270 Мл 45 смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему ), После перемешивания реакционной смеси при этой температуре в течение 15 мин, к ней добавляют в течение 25 мин, поддерживая температуру .-500C, 59,1 r этилизотиоцинната в виде раствора в 270 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему). Реакционную сме ь перемешивают в течение

1 ч при -55 С, затем постепенно поднимают температуру в течение 1 ч до

20 С, после чего смесь выливают в 1350 мл дистиллированной воды и 60 экстрагируют двумя порциями этилацетата (общее количество 1250 мл).

Органические экстракты объединяют, трижды промывают дистиллированной водой (3000 мл всего), сушат над 65 безводным сульфатом натрия и концент1 рируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт.ст, 0,13 нПа) и,температуре 70 С. Остаток в количестве

99 г растворяют в 250 мл кипящего этанола. Полученный раствор, к которому добавляют 0,5 r растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и выдерживают в течение 2 ч при 5 С. Образующиеся кристаллы ото деляют фильтрованием и промывают двумя порциями этанола (всего 30 мл).

После сушки при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С, получают 22,1 продукта, который растворяют в 120 мл кипящего этанола. Раствор, к которому добавляют 0,5 r растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и выдерживают в течение 2 ч 30 мин при 5ОC. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием и дважды промывают этанолом (всего12 мл). После сушки при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температур 20ОС получают 17q7 г продукта, который растворяют в 83 мл кипящего этанола. Раствор, к которомУ добавляют 0,5 г растительной сажи фильтруют при нагревании, охлаждают и выцерживают в течение 2 ч 30 мин при 5 С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием и дважды промывают этанолом (всего 10 мл). После сушки при пониженном давлении (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) и температуре 60 С получают 13,9 г (20%/ М-этил-2-(2-пиридил)-тетрагидротиофен-2-карботиоамида, имеющего т.пл. 96 С.

Пример 5. Аналогично примеру

4 исходя из 45 r 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена и 78 г и †:бутилозотиоциа- ната, получают в результате 120 г неочищенного продукта. Его растворяют в 700 мл 2н. соляной кислоты и.дважды экстрагируют 400 мл этилацетата.

Водный раствор нейтрализуют добавлением бикарбоната натрия и экстрагируют двумя порциями этилацетата (общим количеством 400 мл), Объединяют органические экстракты, промывают тремя порциями дистиллированной воды (всего 480 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 70 С.

Остаток в количестве 67 г хроматографируют на колонке диаметром 5,2 см, содержащей 560 г нейтрального силика-. геля. Вещество элюируют последовательно 1000 мм циклогексана, 500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (98:2, по объему), 500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (96:4, по объему), 1000 мл смеси циклогексана с этилацетатом (90:10, по объему) и 4000 мл циклогексана с этилацетатом (85:15, по объему), собирая при этом 3 фрак1037840

12 ции по 1000 мл, 2 фракции по 500 мл и 3 фракции по 1000 мл. Фракции с 4 по 6 объединяют и концентрируют.досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40 С. о

Остаток в количестве 43,4 г разгоняют 5 при пониженном давлении (0,8-1,1 мм рт.ст., 0,11-0,14 кПа), отделяя при этом фракцию, имеющую температуру кипения 180-191 С. Таким способом, получают .37,7 г масла, которое хро- (0 матографируют на колонке диаметром

5,7 см> содержащей 770 г нейтрального силйкагеля. Вещество последовательно элюируют 16 л циклогексана и 7 л смеси циклогексана с этилацетатом (95г5, по объему), собирая при этом 23 фракции по 1000 мл. Фракции с 21 по 23 собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температУрещ()

70 С. Остаток в количестве 11 г разо гоняют при пониженном давлении (0,6 мм рт.ст., 0,08 кПа). Таким способом, получают 7,7 г (10% ) Ч-H --бу -., тил-2-(2-пиридил)-тетрагйдротйофен2-карботиоамида, имеющего т.кип.

178-183 С.

Пример 6. К 170 мл 1,6 N раствора )й -бутиллития в гексане, находящегося в атмосфере азота и охлажденногО до -60 C добавляют по кап"30 лям в течение 15 мин 145 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:

:53, по объему ). Затем к реакционной смеси добавляют по каплям в течение

15 мин раствор 45,5 г 2-(4-метил-2пиридил)-тетрагидротиофена в 145 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему ). После пере- 40 мешивания реакционной смеси в течение 15 мин при -60 C gto6aaxReT в течение 20 мин при -60 С 20 r метилизотноцианата в виде раствора в

145 мл смеси безводного гексаметил- 45 фосфортриамида и безводного тетрагцдрофурана (47:53, по объему ). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -65 С, после чего ее температуру постепенно повышают в щ течение 45 мин до +5 С. Реакционную смесь выливают в 730 мл дистиллированной воды и экстрагируют тремя порциями этилацетата (всего 1430 мл 1

Органические экстракты объединяют, промывают тремя порциями дистиллированной воды (всего 2250 м ) сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (,20 мм gx ст., 2,7 кПа ) и температуре 70 С. Остаток в количестве 40,8 г растворяют в 400 мл кипящего этанола. Раствор, к которому добавляют 0,5 r растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и внщеляют в течение 5

1 ч 30 мин при 0 C Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают сначала 15 мл этанола, затем дважды окисью изопро. пила (всего 60 мл ).

После сушки при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа ) и температуре 20 С получают 14.г продукта, который вновь растворяют в 480 мл кипящей смеси этанола с ацетонитрилом (94:6, по объему ). Раствор, к .которому добавляют 0,5 r. раститель ной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и выдерживают в течение

2 ч при 5 С. Образующиеся кристаллы о отделяют фильтрованием, промывают

15 мл этанола и двумя порциями окиси изопропила (всего 30 мл ). После сушки при пониженном давлении (1 мм рт.ст . 0,13 кПа ) и температуре 60 С получают 12,3 r 19% Н -метил-2(4-метил -2-йиридил )-тетрагидротиофена-2-карботиоамид, имеющего т.пл. 181 С.

2-(4-Метил-2-пиридил)-тетрагидротиофен может быть получен аналогично примеру 1 -в случае получения

2-(2-пиридил )-тетрагидротиофена. Исходя из 293 г сульфида (4-метил-2- пиридил)-метила, 3-хлорпропила и

234 r урез -тиобутилата калия, получают при этом 177 r 2-(4-метил-2:пиридил )- тетрагидротиофена в .виде ,коричневого масла(йу=0,60, тонкослойная хроматография на силикагеле; растворитель этилацетат циклогексан (50:50, по объему ).

Сульфид (4-метил-2-пиридил)-метила и 3-хлорпропила может быть получен аналогично примеру 1 в случае получения сульфида 2-пиридилметила и 3хлорпропила. Исходя из 411 r дигидро,хлорида 2-(4-метил-2-пиридилметил)— изотиомочевины и 271 r 1-бром-3-хлор-пропана получают 293 r сульфида (4-метил-2-пиридил )-метила и 3-хлорпропила в.виде желтого масла (Й =0,60, хроматография в тонком слое силикагеля, растворитель этилацетат циклогексан (50-50 по объему ).

Дигидрохлорид 2-(4-метил-2-пиридилметил )-изотиомочевины может быть получен аналогично примеру 1 в случае получения дигидрохлорида 2-(2- пиридилметил)-изотиомочевины. При этом из

376 r гидрохлорида 2-хлорметиюю4-метил-пиридина и.185 r тиомочевины получают 411 г дигидрохлорнда 2-(4-метил2-пиридилметил -изотиомочевины, имеющего т.пл. 220 С.

Гидрохлорид 2-хлорметил-4-метилпиридина может быть получен согласно споспособу,.предложенному Матесом В. и (йоли Г, Andrew, СЪегп. Totem. Ed.

1963, 2.144.

Пример 7. Аналогично примеру

6, исходя из 26 г 2-(5-метил-2-пиридил )-тетрагидротиофена и 11,4 г метил13

1037840 изотиоцнаната, получают в результате

33 r неочищенного продукта в частично кристаллическом состоянии, который промывают двумя порциями окиси изопропила (всего 300 мл ). После сушки при атмосферном давлении и температуре

20 С получают 19 r продукта, который растворяют в 120 мл иипящего этанола.

Посяе фильтрования раствора при нагревании его выдерживают в течение 15 ч при 20 С, а затем - в течение 1 ч 10 при 0 С. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают сначала 15 мл этанола, затем дважды окисью изопропила (всего

60 мл )и сушат при пониженном дав- 15 лении (20 Мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 20 С. Полученный продукт в количестве 8 4 г хроматографируют на колонке диаметром 3 см, наполнен-, ной 88 r силикагеля. Вещество элюиру- 20 ют последовательно 300 мл смеси циклогексана с этилацетатом (95:5, по объему ),300 мл смеси циклогексана с этилацетатом (90:10, по объему )

300 мл циклогексана с этилацетатом (85:15, по объему ), 300 мл смеси циклогексана с этилацетатом (80:20, по объему) и 1500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (75:25, но объему), собирая при этом фракции по 300 мл.

Фракции с 5 по 9 объединяют и концентЗ рируют досуха при пониженном давлении, (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40 С. Полученный при этом остаток в количестве 7,8 г растворяют в 32 мл кипящего этанола, раствор к которому добавляют 0,1 г растительной сажи, фильтруют при 5 С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием и проМывают двумя порциями этанола общим, количеством 4 мл. После суш- 40 ки при пониженном давлении (1 мм рт.ст. 0,13 кПа j и температуре 55ОC получают 6,2 r (17%) И -метил-2(5-метил-2-пиридил )-тетрагидротиофен2-карботиоамида, имеющего т.пл. 134 С.45

2-(5-метил-2-пиридил )-тетрагидротиофен может быть получен аналогично примеру 1 в случае получения 2-(2пиридил )-тетрагидротиофена, При этом, исходя из 110,3 г сульфида (5-метил- 5()

2-пиридил ) -метила, 3-хлорпропила и 89 r трет-тиобутйлата калия, по.лучают в результате 74,7 r 2-(5-метил-2-пиридил}-тетрагидротиофена в виде коричневого масла фф =О, 65, тонкослойная хроматография на силикагеле, растворитель, этилацетатциклогексан (50:50, по объему).

Сульфид (5-метил-2-пиридил)-метила и 3-хлорпропила может быть получен аналогично примеру 1 в случае 6О получения сульфида 2-пиридилметила и 3"хлорпропила. При этом исходя из 160 r дихлоргидрата 2-(5-метил2-пиридилметил )-изотиомочевины и

106 г 1-бром-3-хлорпропана получают Я в результате 110,3 r сульфида (5-метил-2-пиридил)-метила и 3-хлорпропила в виде желтого масла. Р

=0,60, растворитель этилацетата-циклогексан (50:50, по обЪему).

Дихлоргидрат 2-(5-метил-2-пиридилметил)-изотиомочевины может быть получен аналогично, примеру 1 в случае получения дихлоргидрата 2(2-пиридилметил)-изотиомочевины, при этом исходят из 170 г хлоргидрата 2-хлорметил-5-метилпиридина и 86 г тиомочевины и получают в результате 160 r дигидроялорида 2-(5-метил-2-пиридилметил)-изотиомочевины.

Гидрохлорид 2-хлорметил г5-метилпиридина можно получить согласно способу, описанному Николеттк Р. и

Форчеллезе М.Л.Gazz Cbitn 1taf j 1967, 97,148.

Пример 8. Аналогично примеру 6, исходя из 14,4 r 2-(4-Н-бутил2-пиридил) -тетрагидротиофена и

65 мп 1,6 М раствора iH -бутиллития в гекеане получают в результате

24 г неочвяенного продукта, кот эрый хроматографируют на колонке диаметром 4 см, наполненной 250 г нейтраль. ного силйкагеля. Вещество последовательно .элюируют 600 мл циклогексана

1500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (97:3, по объему), 1000 мл циклогексана с этилацетатом (95:5, по объему), 500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (92:8, по объему) и 8000 мл смеси циклогексана с этил- ацетатом (90:10, по объему), собирая при этом 1 фракцию в 600 мл и

22 фракции по 500 мл. Фракции с 16 по 23 объединяют, концентрируют при пониженном давлении досуха (20 мм рт. ст., 2, 7 кПа, температура 70 Ч ), получают при этом 9,7 r остатка, который растворяют в 45 мп кипящего, этанола. Полученный раствор, к кото- рому добавляют 0,1 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и выдерживают при О : в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы.отделяют фильтрованием, промывают 5 мл этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кйа) и температуре 20 С1 Полученный продукт в количестве 6,3 г растворяют в 25 мл кипящего этанола

Раствор, к которому добавляют 0,1 r растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и выдерживают в течение 1 ч при 0 С. Образующиеся о при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 мл этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа t и температуре 20 С.

Полученный продукт 5,4 r растворяют в 85 мл окиси изопропила при кипении. Полученный раствор, к которому добавляют 0,1 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают

1037840

16 и выдерживают в течение 35 мин 2н.гидрата окиси натрия и экстрагипри 5 С. Образующиеся при этом крис- руют 200 мл этилового эфира. Эфирный таллы отделяют фильтрованием дважды раствор сушат над безводным сульфапромывают окисью изопропила (всего

24 мл ) и том натрия фильтруют добавляют

У мл ) и сушат при пониженном давле- 100 мл Зн.этанольного раствора cîнии(1 мм. .ст 0 14 (рт.ст. 0,14 кПа) и темпера- ляной кислоты и концентрируют досуха

5 тУре 4 C..-Таким способом, получают . прн пониженном давлении (20 мм рт.ст., 4,2 г (22% ) 2-(4-Н-бутил-2-пиридил,) 2,7 кПа ) и температуре 70 С. Таким

-аминокарботиоилтетрагидротиофена, образом, получают 26,9 .г .гидрохлоим вщ го т,пл. 102 С. рида 4-If. — áóòèë-2-хлорметилпиридина, 2-"(4-Н-Бутил-2-пиридил )-тетрагиж- 1.0 имеющего т.пл. 95ОС. ротиофен может быть получен аналогич- 4-Н-бутип-2-гидроксиметилпиридин но примеру 1 в случае получения 2- может быть получен аналогично описан(2-пиридил )-тетрагидротиофена. При ному Арена ф. с сотр. 3Я. Fa tnaco Ed.5c, этом исходят из 22,9 г сульфида 1978, 33, f -5 I, 324. (4-К-бутилпиридил)-метила и 3-хлор- 15 Аналогично получают следующие пропила, получая при этом 14,4 г соединения

2-(4-H)-бутил-2-пиридил -тетрагидротио-, Пример 9. Получают и -д фена в виде коричневого масла. R = Гептил-2-(2-пиридил,) -тетрагидротиофен.

064 т н о кослойная хроматография карботиамид- 2, в виде желтого прона силикагеле, растваритель, этилаце- 0 зрачного масла. ХРj =O 40 тон и тат: ил ге о косло. ц о ксан (50:50, по объему,). ная хроматография .в силикагеле, растСульфид (4-H-бутил-2-пиридил)- воритель циклогексанэтилацетат (80: метила и 3-хлорпропила может быть :20, по объему). получен аналогично примеру Ъ в слу- Пример 10. Получают :И - n -До. чае получения сульфида 2-пирндилме- 25 децил-2-(2-пиридил)тетрагндротиофен- тила и 3-хлорпропила. При этом, ис- карботиоамид-2, плавящийся при 60 C. ходят из 28,3 г дихлоргидрата 2-(4-К- Пример 11. Получают й-Веибутил-2-пиридил-метил)-изотиомоче- зил-2-(2-пиридил )-тетрагидротиофенкарвины и 16,1 г 1-бром-3-хлорпропана ботиоамид-2, плавящийся при 71 С. и получают 22 9 r сульфида (4-Я-бу- Пример 12. Получают 2-,Й „Й -. тил-2-пиридил)-метила и 3-хлорпропи- Диметиламиноэтил)-2-(2-пиридил-тетла в виде желтой жидкости. Rk=OI60t рагидротиофенкарботиоамид-2, плавятонкослойная хроматография на силн- . щийся при 138oÑ. кагеле, растворитель этилацетат: цик. Соединения общей формулы Т прологексан (50:50, по объему). являют противоязвенную и противоДигидрохлорид 2-(4-fl-бутил-2-пк- З5 секреторную активность.в заметной ридилметид)-изотиомочевины может степени в пределах от 1 до 100 мг/кг быть получен аналогично примеру 1 . при введении перрорально. в случае получения дигидрохлорида Токсическая доза при испытаниях

2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины. на мышах (ЛД-50, доза, соответствуюПри этом исходят из 26,9 r гидро- 40 щая 50%-ной смертности ) обычно пре- хлорида 4-H-бутил-2-хлорметилпири- вышает 300 мг/кг при перроральном дина и 11,3 г тиомочевины, получая способе введения. при этом 26,4 r дигидрохлорида 2- Для терапевтического использова(4-К- утил-2-пиридилметил)-изотио- ния можно применять новые производмочевины, имеющего т.пл. 209 С. 45 ные общей формулы(Т ) в случае необГидрохлорид 4-К-бутил-2-хлорметил- ходимости в виде пригодной для фарпиридина получают следующим опосо- мацевтического использования, т.е. нетоксичной соли, в дозе, соответст.28,9 r 4-Й-бутил-2-гидроксиметид- вующей данному использованию.; пиридина добавляют по каплям в тече- 50 ние 12 мин к 64 г хлористого тиони- В качестве пригодных для фармацев, ла, постепенно повышая температуру тического использования солей можно до 65 С. Реакциойную,смесь переме- использовать соли присоединения мишивают в течение 4 ч при кипении с неральных кислот:(например, гидро.обратным холодильником, после, чего 55 хлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты ) концентрируют при пониженном давле- или соли присоединения органических нии (20 мм т.ст., 2,7 кПа). и тем- кислот (например, ацетаты, пропионаты пературе 75 С. Полученный остаток сукцинаты, бензоаты, фумаражы, малев количестве 45 г извлекают с осто- аты, метансульфонатй, изотионаты, рожностью 350 мл дистиллированной .теофиллинацетаты, салицилаты, фенолводы и экстрагируют двумя порциями о фталинаты, метилен-.Мс-ф-оксинафтоаэтилового ффира (всего 250 мл)). Вод- . ты),йли замещенные производные указанный раствор подщелачивают 135 ия, ных.соединений.

ВНИИПИ Заказ 6049/60 Тираж 418 Подписное .

Филиал ППП "Патент", ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения новых производных тетра гидропиридинилиндола общей формулы XN-X где X алкил, Циклоалкил, гидрокси-С,- С5- -алкил, фенокси-С - С -алкил; R - водород, галоген, нитро, амино или метилтио; причем если R атом водорода или галогена, то X гидрокси-Cj.- С -алкил или фенокси-Сч-С5- алкил, или их солей с кислотами, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами и могут быть использованы в медицине при лечении психических растройств, а также рвот и тошнот различных происхождений

 

Наверх