Способ получения производных фенилпиперазина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОЛ НЫХ ФЕНИЛПИПБРДЗИНА ОБЩЕЙ формулы / jr-cjHz-бКг-З - -1 1

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОЬРЕТЕНИЯ г

1t

: г г*, гф.

И ПАТЕНТУ

О Фг Йг-гг1 (0) ю Е2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblYHA (21 ) 2 89 0551/2 3-04 (22) 27.02.80 (31) 7901633 (32) 01,03.79 (33) Нидерланды (46) 30 ° 08.83. Бюл.932 (72 ) Ханс Хайнц Хэк и Федо Корнелиус

Хиллен (Нидерланды) (71) Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. (Нидерланды) (53) 547.861.3. 07(088.8) (56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

N., "Химия", 1968, с.445, (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНИЛПИПЕРАЗИНА ОБЦЕИ формулы,„80„„42 А

pe С 07 Э 295/12 /A 61 К 31 495. где „ — водород, метил, метокси-, этокси-, амино- или уреидогруппа, водород или С - С алкил, R - трифторметил или галоген, tn -0 или 1, отличающий с я тем, что амин общей формулы от-бн,— н,-жн

l 1

З, 2 где (и R имеют указанные значения, подвергают .взаимодействию с муравьиной ипи уксусной кислотой, или их ангидридами, или их эфирами, или их амидами, или галоидангидридом уксус- Я ной кислоты, или метокси-,или этоксигалоидформиатом, или цианатом щелочно го металла, или мочевиной, или нитро- биуретом с последующим выделением целевого продукта или окислением его.

1039442

Изобретение относится к способу получения новых производных фенилпиперазина, которые обладают свойствами транквилизаторов и могут найти применение в медицине.

Известна реакция ацилирования аминов кислотами и их производными, такими как ангидриды, галоидангидриды, эфиры (1) .

Цепль изобретения — получение новых производных феиилпиперазина, 10 обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных фенилпиперазина общей формулы 15 CHa C -2pi (р)

+t где g< и R> имеют укаэанные .значения подвергают взаимодействию с муравьиной или уксусной кислотами, или их 40 ангидридами, или их эфирами, или их амидами, или галоидангидридом уксусной кйслоты, или метокси-или этоксигалоидформиатом, или цианатом щелочного металла, или мочеви- 45 ной, или нитробиуретом с последующим выделением целевого продукта или окислением его.

Антиагрессивная активность соединений формулы I определялась в опытах на белых мьыах-самцах, которые выдерживались в изоляции в течение 4-х недель, и далее отбирались по "драчливому" поведению. Критерием отбора являлось наличие 3-х и более периодов "драчливого" поведения после того, как мьааь, не подвергавшуюся изоляции, помещали в клетку с миаью, содержавшейся в изоляции.

Соединения вводились в пищевод 60 мышей. Каждая доза вводилась 5 мышам. Спустя 1 ч после введения вновь оценивали "драчливое" поведение. Доза соединения считалась неактивной, когда после ее введения 65

I где R< — водород, метил, метокси-, этокси-, амино-или уреидогруппа, 25

Rg — водород или С<- С .алкил, Rq — трифторметил или галоген, fA -0 или 1 ев

Способ заключается в том, что амин общей формулы 30 сохранялось 3 и более "драчливых" периода. ED p в мг/кг был вычислен на основании таких данных.

Полученные результаты приведены в таблице, где также дано сравнение с близкими по структуре соединениями, обладающими такой же активностью.

Пример 1. 1- 2- (М -формиламино) этил) -4 — 3-(хлсрфенил) пиперазин.

16,7 ммоль (4,0 г) 1-(2-(аминоэтил)-4-(3-хлорфенил) пипераэина кипятят 2 ч в 20 мл этилового эфира муравьиной кислоты. Реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме, остаток кристаллизуют из смеси толуол/петролейный эфир. Кристаллизат подвергают очистке на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь хлористого метилена и метанола в соотношении 95:5. После упаривания растворителей полученное свободное основание кристаллизуют из смеси эфира и петролейного эфиРа, получают продукт с т.пл. 66,5-68 С.

Пример 2. 1- Р-(й -формил-амино этил) -4- (3-трифторметилфенил) пиперазина гидрохлорид.

Свободное основание указанного соединения получают способом,аналогичным .описанному в примере 1, из

1- (2-аминоэтил)-4- (3-трифторметилфен ил) пипераз ин а.

Это основание растворяют в абсолютном этаноле и добавляют эквимолярное количество 2 н. спиртового раствора хлористого водорода. После добавления эфира происходит кристаллизация гидрохлорида. В результате получают указанный продукт. Т.пл.163165 С.

lI р и м е р 3 1- (2-(К-аминокар= боламино) этил - 4- (3-хлорфенил) пипера.зин.

25 ммоль (6,0 r) 1-(2-аминоэтил)

4-(3-хлорфенил) пиперазина растворяют в 50 мл воды и 25 мл 2 н. хлористовадородной кислоты и затем добавляют по каплям при перемешивании раствор 60 ммоль (4",8 г) цианата калия в 37,5 мл воды при комнатной температуре и к суспензии добавляют углекислый натрий до достижения ос.новной реакции полученной таким образом смеси. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и крвсталлизуют из 40 мл этанола. В результате получают соединение, указанное в заголовке данного примера, с т.пл, 163-164 С.

3,5 ммоль 1,0 г этого соединения растворяют в 16 мл абсолютного этанола при нагревании и добавляют эквимолярное количество 2 н. спиртового раствора хлористого водорода.

После охлаждения до комнатной темпе1039442

tI р и м е р 5. 1- 2-(N-аминокарбонил-Й-этил) аминоэтил) -4- (3- рн фторметилфенил) пиперазин.

Это соединение получают аналогично описанному в примере 3 из 15 2-(Й -эткпамино) этил) -4- (3-трифторметилфенил). пиперазина и оно имеет т.пл. 136-137 С.

Пример 6. 1-, (2-(Й-ацетиламино ) этил) -4- (3-трифторметилфенип)1

40 .пиперазин.

20 ммоль (5,2 г) 1- (2-аминоэтил

4- (3-трифторметилфенил) пипераз ина растворяют в 30 мл ледяной уксусной кислоты и затем добавляют 37,5 мяоль (3,8 г) ангидрида уксусной кислоты и кипятят 2 ч. Далее смесь выпаривают при пониженном давлении досуха.

Насыщенный раствор бикарбоната натрия в воде приливают к остатку и дважды экстрагируют порциями по 100 мл метиленхлорида. После сушки карбонатом калия и отгонки метиленхлорида ос таток кристаллизуют из смеси толуол/ эфир. В результате получают соединение с т.пл. 85-87 С, -Используя методику, описанную в примере 4, полученное основание действием метансульфокислоты превращают в 1- (2-(Й»ацетиламино)этил) -4- (3-триЗД фторметилфенил) пиперазина метансульфонат с т.пл. 171,5-173,5 С.

3,2 ммоль (1,0 r)) .растворяют в 5 мл.абсолютного этанола при нагревании, затем добавляют 3,2 ммоль (370 мг) малеиновой кислоты, далее

15 мл эФира, после охлаждения выпадают кристаллы 1- 2-(М -ацетиламино этил) -4- (3-трифторметилфенил пиперазин малеата (1:Ц с т.пл. 113-115 С.

Другую порцию основания аналогичноО описанному в .примере 4 превращают действием хлористого водорода в 1(2-(Й -ацетиламино) этил1 -4- (3-трифторметилфенил)> пиперазин гидрохлорид с т. пл. 1 97-1 99О С.

45 . Пример 7. 4-(2-(Н-ацетилэтипамино=Я-этил)-4(3-трифторметилфенил) пиперазйн. !

15 ммоль (4,5 r)! 1-(2-(Й -этиламино)этил)-4-(3-трифторметилфенил) пи50 перазина растворяют в 30 мл метилен- хлорида и добавляют по каплям при температуре не выае 40 С раствор о

15 ммоль (1,2 r) ацетилхлорида в .10 мл метиленхлорида. Далее раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Полученную смесь затем выпаривают при пониженном давлении досуха. ратуры добавляют эфир до тех пор, пока не начинается кристаллизация получают 1- (2-(N-аиинокарболамино/ этил1-4- (3-хлорфенил) пиперазин гидрохлорид с т.пл. 186-187 С.

3,5 ммоль (1,0 r) соединения, указанного в заголовке, растворяют в 13 мп абсолютного этанола при нагревании и добавляют эквимолярное количество метансульфокислоты, растворенной в 1 мл абсолютного этанола. После охлаждения добавляют 5.мл эфира и после отстаивания.в течение 12 ч при комнатной температуре выпавшие кристаллы отфильтровывают промывают и сушат.

Полученный таким образом 1-(2-(Й-аминокарбониламино) этил «4-(3-хлорфенил) пиперазина метансульфонат имеет т.пл. 166,5-167"С.

3,4 ммоль (0,96 r) соединения, указанного в заголовке, растворяют в 15 мл абсолютного этанола при нагревании, а затем добавляют 1,7 ммоль серной кислоты (3,22 мл 1,059и раствора серной кислоты в воде) .

Растворители упаривают при пониженном .давлении при 50 С. Остаток кристаллизуют из смеси этанол/эфир, получают

1" Р-(Й-аминокарболамино) этил -4- (3-. хлорфенил) пиперазина сульфат 2:1 с т.пл . 176-177ОС.

Пример 4. 1- 2-(Й-аглинокарболамино) этил -4- (3-трифторметилфенил) пиперазин.. . Укаэанное соединение получают аналогично описанному в примере 3 из 1(2-аминоэтил) -4- (3-трифторметилфенил) пикеразина и оно имеет т.пл. 143-145 С д

3,1 ммоль (1,0 r) соединения, указанного в заголовке, растворяют з 3 мл абсолютного этанола при нагре-. 4 вании и добавляют эквимолярное коли- чество 2 н спиртового раствора хло-. ристого водорода. После схлаждения " до.комнатной температуры добавляют. эфир до начала кристаллизации. В ре зультате получают 1-(2-(Й -аминокарболамино) этил) -4- (3-трифторметилфенил) пиперазин гидрохлорид с т.пл. 202«

203 С.

3,1 ммоль (1,0 r) соединения, указанного в заголовке, растворяют в абсолютном этаноле при нагрева- нии, затем добавляют эквимолярное количество серной кислоты. После охлаждения приливают 5 мл эфира, после чего происходит кристаллизация соли, получают сульфат 1-(2-аминокарболамино)этил -4-(3-трие фторметилфенил) пиперазина ".1:1 с т.пл. 150-151 С, Аналогичным образом действием метансульфокислоты получают в 1(2-(Й -аминокарболамино) этнл) -4(3-трифторметилфенил) пипера зин метансульфонат с т.пл. 183,5-184 С. Я

Остаток кристаллизуют из изопропанола и получают продукт с т.пл.179181О С.

Пример 8. 1-j2-(Н -формиламин ) этил) -4- (3-хлорфенил) пипераз ин

62 ммоль (6,3) ангидрида уксусной кислоты и 67 ммоль (3,0 r) муравьиной

1039442 кислоты нагревают при 50-60 С в течение 2 ч. Затем добавляют по каплям раствор 21 ммоль 1-(2-аминоэтил} -4(3-хлорфенил) пиперазина в 15 мл абсолютного. тетрагидрофурана, причем добавление проводят с такой скоростью; чтобы температура смеси не превышала 450С. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре растворителя отгоняют при 40 С и добавляют 16 мл воды и бикарбоната натрия (до достижения нейтральной реакции). Затем дважды экстрагируют метиленхлоридом. После промывания водой и сушки карбонатом калия упаривают растворитель при пониженном дав-15 лении. Полученный остаток подвергают очистке на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь этанола и 25% аммиака в соотношении 95:5. 20

Растворители отгоняют при пониженном давлении, и остаток кристаллизуют из смеси зфир/петролейный эфир получают продукт с т.пл. 66,5-68 С.

Пример 9. 1- 2-{N-формиламино) этил) -4- (3-хлорфенил) пиперазин.

16, 7 ммоль (4, О) г 1- (2-аминоэтил

g4- (3-хлорфенил ) липеразина растворяют в 20 мл муравьиной кислоты и смесь, перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 50 мл воды и 50 мл метиленхларида. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют. снова метиленхлоридом.

Объединенные органические слои промывают водой и сушат. Растворитель далее удаляют при пониженном давлении.

Остаток подвергают очистке на колонке, заполненной силикагелем, и в качест ве элюента используют смесь метилен- 4Q хлорид/метанол в соотношении 95:5.

После удаления растворителя остаток кристаллизуют из эфира/петролейного эфира, получают соединение с т.пл.

66 5 68ос, Пример 10. 1- (2-(И ацетилаамино) этил) -4- (3-хлорфенил) пиперазин.

45 ммоль (8,7) г 1- (3-хлорфенил) 50 пиперазина, 45 ммоль (5,4 г) Н-ацетил2-хлорэтиламина и 45 ммоль (6,2 мл) триэтиламина смешивают и нагревают при 60-700С в течение 20 ч. Далее добавляют 50 мл 2 ч. раствора едкого кали и 100 мл метиленхлорида.

Иетиленхлоридный слой промывают

15 мл воды и затем сушат углекислым калием, растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток под вергают очистке хроматографированием 60 на колонке, заполненной силикагелем, и в качестве элюента используют смесь, метиленхлорид/метанол в соот« ношении 95:5. После упаривания растворителей свободное основание крис- 65 таллизувт иэ смеси этилацетат/петролейный эфир, получают продукт с т.пл. 96,5-97,50С.

Используя методику, описанную в примере 4, часть полученного продукта превращают действием хлористого водорода в 1-(2-(К -ацетиламино) этил) -4-(3-хлорфенил) пиперазин гидрохлорид с т.пл. 173-175 С.

Аналогично получаю †. 1- (2-{И -ацетоламино) этил{-4- (3-хлорфенил) пиперазин метансульфонат с т.пл. 171173 С и 1-(2-(g -ацетиламино)этил

4 в {3-хлорфенил)пиперазин сульфат (1: 1) с т. пл. 121, 5-124 С.

П р .-. м е р . 11. 1-(2-(Я-ацетиламино) этил) -4- (3-трифторметилфенил) пиперазин.

Это соединение получают, используя методику, описанную в примере

10, из 1 †(3-трифторметил енил) пиперазина с т.пл. 85-87 С, 1- (2(Н-ацетиламино) этил) -4- (3-трифторметилфенил) пиперазин сульфат (1:1) имеет т.пл. 119,5-121.,5 С.

Н р и м е р 12. 1-{,2-(й-ацетил-метиламино) этил) -4- (3-трифтормеилфенил) пиперазина гидрохлорид (1:1) .

Это соединение получают, используя методику, описанную в примере

10, из 1-(3-трифторметилфенил) пиперазина и К -ацетил -И-метил-2-хлорэтиламина и дальнейшей обработкой хлористым водородом, т.пл. 182-184 С, о

1- {2-(N -ацетил- N -метиламино) этил{4-(3-трифторметилфенил) пиперазина метансульфонат имеет т.пл. 123-124 С. о

1- (2-(К-ацетил-Й-метиламино)этил)

4- (3-трифторметилфенил) пипераэин малеат (1:1) имеет т.пл. 123-124 C

Пример 13. 1-(2-(tl-ацетиламино) этил) -4- (3-фторфенил) пиперазин.

Это соединение получают„ используя методику, описанную в примере 10, из 1-(3-фторфенил) пиперазина и оно имеет т.пл. 97,5-99 С.

Пример 14. 1- (2-(и-ацетиламино)этил) -4-(3-бромфенил) пиперазин.

Это соединение получают, используя методику, описанную в примере 10, из 1- (3-бромфенил) пиперазина и оно имеет т.пл. 97-98,50С

Пример 15. 1-(2-{М -ацетил-метиламино) этил) -4- (3-хлорфенил) пиперазин дигидрохлорид моногидрат.

Это соединение получают по способу описанному в примере .10, из 1(3-хлорфенил) пиперазина и В -аццтилЦ-метил-2-хлорэтиламина и оно имеет т.пл. 186-191 С, Пример 16. 1-(2-(К-аминокарбониламино) этил) -4- (3-хлорфенил) пиперазин.

20 ммоль (4,8 г) 1-(2-аминоэтил)

4-(3-хлорфенил) пиперазина смешивают с 20 ммоль (1,2 г) мочевины и смесь нагревают при 140 С в течение

1.039442

1 ч, затем кристаллизуют из этанола и получают соединение с т.пл. 163164 С.

Пример 17. 1- (2-(N-ацетил-я.

-ме иламино) этила-4- (3-трифторметилфенил)пиперазин гидрохлорид (1:1)

5 ммоль гидрида натрия (0,24 г)

55%-ной суспензии в масле ) растворяютв 30 мл диметилформамида и добавляют.

5 ммоль (1,6 r) 1- (2-(Я-ацетиламино) этил)-4-(3-трифторметилфенил) пипера- о зина. Смесь перемешивают 1 ч при

70 С. После охлаждения добавляют

6,6 ммоль (0,92 г) метилиодида и смесь перемешивают при 40 С в течение 2.ч, Смесь охлаждают до комнатной темпера- 15 туры и разбавляют 100 мл воды. ЗаЕем дважды экстрагируют порциями по 150 мл метиленхлорида. Метиленхлоридные экстракты дважды промывают 25 мл воды, гушат углекислым калием и раство- „.щ ритель упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке .хроматографированием на колонке, заполненной силикагелем, с помощью элюента метиленхлорид/метанол в соотношении

7:3. После упаривания растворителей. получают свободное основание в виде смолообразного продукта.

Это свободное основание обработкой хлористым водородом превращают в соединение, указанное в заголовке, и оно имеет т.пл. 182-184 С.

Пример 18. 1- 2-(N-ацетиламино) этил) -4- (3-трифторметилфенил) пиперазин.

40 ммоль (2,8 r) ацетамида добав-З5 ляют к суспензии 40 ммоль гидрида натрия (1,9 r 55%-ной суспензии в масле). в 100 мл диметилформамида. Смесь перемешивают 1 ч .при 60 С, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 4Q раствор 46 ммоль 13,6 r 1- {2-хлор» этил)-4-(3-трифторметилфенил) пиперазина в 15 мл диметилформамида.

Смесь перемешивают 2 ч при 40 С, затем охлаждают до комнатной темпера-45 туры и растворитель упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и метиленхлорид. После отделения органический экстракт сушат углекислым калием и растворитель упа" ривают при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке путем хроматографирования на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента " используют смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 95:5. После 55 упаривания растворителей полученное свободное основание кристаллизуют из смеси этилацетат/петролейный эфир, и получают продукт с т.пл. 85-87 С. о

Пример 19. 1»(2-(К-ацетиламино) этила -4-(3-хлорфенил) пиперазин..

3,8 ммоль (1,0 r) 1- (2-(М-ацетиламино) этил) -4- (3-аминофенил) пиперазина растворяют в 5 мл 6 н. хлористо-ф5 водородной кислоты, охлаждают до W и затем диазотируют при этой температуре с. помощью раствора 4 ммоль (0,28 r) нитрита натрия в 2 мл воды.

После выдерживания при ОоC в течение.

20 мин полученный раствор добавляют к суспензии, состоящей из 4 ммоль (0,4 г) хлорида одновалентной меди и каталитического количества медного порошка в 5 мл воды, при 70 С. Далее охлаждают до комнатной температуры и добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты. Сусцензию перемешивают .2 ч и после охлаждения до 0 С добавляют 5 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь трижды экстрагируют метиленхлоридом и полученньФ экстракт промывают водой.

Растворитель отгоняют.при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке путем хроматографирования на колонке с силикагелем при использовании в качестве элюента метиленхлорид/метанол в .соотношении 95:5.

После упаривания растворителей остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/петролейный эфир, получают продукт с т.пл..96.5-97,5 С.

Пример 20. 1-(2-(Ö-метоксикарбон иламино) этил -4- (3 хлорфенил) пиперазин дигидрохлорид.

В течение 10 мин добавляют

20 ммоль (1,8 г) метилхлорформиата к раствору 15 ммоль (3,6 rl 1-(2-аминоэтил) -4-(3-хлорфенил) пиперазина в 40 мл метиленхлорида. После перемешивания 1 ч смесь дважды промывают

25 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия. Органический слой сушат углекислым калием и упаривают досуха.

Свободное основание обрабатывают двумя эквивалентами хлористого водорода в абсолютном этаноле. После добавления 100 мл эфира выпадает осадок, который отфильтровывают, сушат и получают продукт с т.пл. 146,5148оС

Пример 21. 1-<2 -(Й-метоксикарбониламино) эт ил) -4- (3-т рифтормет илфен ил) и ипераз ин г идрохло рид.

Раствор 0,12 ммоль (11,3 r) метилхлорформиата в 60 мл метиленхлорида добавляютпри перемешиваниик раствору О, 1 ммоль(27, 3 r) 1-(2-аминоэтил)

4- (,3-трифторметилфенил) пипераз ина в 400 мл метиленхлорида в течение

45 мин, а затем перемешивают еще

1 ч при комнатной температуре. После отстаивания в течение 12 ч выпавший в осадок продукт отфильтровывают.

После кристаллизации из 100 мл абсо-. лютного этанола получают продукт с т.лл. 153 155оС.

Пример 22. 1-(2-(Й -тиоацетиламино) -этил) -4-(3-трифторметилфеннл) пиперазин гкдрохлорид .

К суспензии 10 ммоль (3, 15 г) 1f2-(М -ацетиламино) эт ип/ 4- {3-трифтор1О

1039442

1,8

3-се

Н сн

СН1 йн

1 Нч.

Н

3-CF

3-се

0i7

2,3

1,3

1,5

1, I

3-CF

3-С0

З-C F з-cF, 3-В з-eF, 3-С Р

3-с г

3-с F з-се

0 0

0 О

0 О

0 О

О О

О О

О О

0 О

О 0

О О

О 1

0 1

Н

H сн

Снз

СН1 снбо сн сн

HH@CGNH

11Н СОНН сн

КН сн

Н

Ся Н н

0,9

2,6

3,2

3,5

0,6

1,6

2,3

1,5

1,5

1,9 з-сг, з-с з з-с г

Cd;

Ян

СН

Н Н О - О 2 15

Н Н О 3 46 н " 2 с6 0 О 2 18

Известные соединения.

ВНИИПИ Заказ 6250 61 Ти аж 418 Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4 метилфения пиперазина и 10 ммоль (2,22 r) пятисернистого фосфора в

30 мл метиленхлорида добавляют по каплям 40 ммоль (5,12 мл) триэтиламина, и смесь перемешивают при комнатной температуре ° Спустя 24 ч смесь 5 промывают водой и затем органический слой отделяют и сушат углекислым калием. Остаток, полученный после упаривания растворителя, подвергают очистке хроматографированием на ко- 10 .лонке с силикагелем с использованием в качестве эю1юента этилацетата. После упаривания растворителя полученное свободное основание обрабатывают эквивалентным количеством хлористо- 15 го водорода в этаноле. Полученный гидрохлорид кристаллизуют и получают продукт с т.пл. 140-142 С.

Пример 23. 1- 2-(К-аллофаноиламино)этил ) -4-(3-трифторметилфенил) пиперазин.

Раствор 33,7 ммоль (9,22 г) 1(2-аминоэтил)-4- (3-трифторметилфенил ) пиперазина и 33,7 ммоль (5 r) нитробиурета в 125 мл воды иедленно нагревают до температуры кипения.

Спустя 1 ч нагревания при этой температуре и 48 ч выдерживания при комнатнбй температуре выпавший в осадок продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из 30 мл ацетонитрипа и 25 мл этилацетата. В резуль-(н, -ю-б — з (o)m в, т E3 вя к т тате получают продукт с т.пл. 149149,5ОС.

Пример 24. 1-(2-(й-аллофа-, ноиламино)этKJIj -4- (3-хларметилфенил) пиперазин.

Это соединение получают аналогично из 1-(2-аминоэтил) -4-(3-хлорфенил) пиперазина в качестве исходного соединения. Оно имеет т.пл. 163-164ос.

П р,и м е р 25. 1- (2-(К ацетиламино)этилJ -4-(3-трифторметилфенил) пиперазин -1-оксид.

K раствору 9,59 ммоль (3,02 r)

1-(2-(К -ацетиламино) этил)-4- (3-трифторметилфенил) пиперазина в 40 мл метиленхлорида добавляют по каплям раствор 9,6 ммоль 3-хлсрпербензойной кислоты в 15 мл метиленхлорида.

Спустя 24 ч после добавления раствора смесь дважды промывают 10 мл

2 н. едкого натра и 10 мл воды. Орга-. нический слой сушат углекислым калием и после упаривания растворителя и кристаллизации остатка получают продукт.с т.пл. 167,5-169 С.

Пример 26. 1- 12-(й-аминокарбониламино1этил) -4- (3-трифторметилфенил) пиперазин-1-оксид.

Аналогично 1- 2-(Й-аминокарбониламино)этил -4-(3-трифторметилфенил) пиперазин превращают в соответствующий 1-оксид с т.пл. 192,5-193,5 С.