Способ получения производных пиперидинилалкилхиназолина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами

 

Способ получения производньк пиперидинилалкилхиназолина общей формулы J- 6 1,5 .. -Аг В2 где каждый R независимо - хлор, фтор, метил или метокси-; И 0,1 или 2; R - водород, фенил или метил, если R и R4- - водород или вместе являются кислородом или серой, или R и R вместе образуют дополнительную связь и тогда R - водород, метил, фенил, П-толил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил , фенилметил или пиридинил; R - водород, R - водород, мётИА фенил, И-толил, хлорфенил, или R и R вместе - кислород; - этилен, пропилен или бутцлен; R7 - водород, гидроксил или метил; N X Х-СО, II u/iu-to ; Аг - фенил, замещенный фенил, имеющий один или два заместителя, выбранных из группы: хлор, бром, фтор метил, метокси-, трифторметил, или амино-, или Аг - тиенил или пиридинил , или их .солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, отличающ ни с я, тем, что соединение общей формулы И K«j5 S-Ate-W (Л где иП имеют указанные значе«| ния; ; W - хлор ИЛИ бром, ВВОДЯТ в реакцию с соединением общей формулы Л /-V Х-АГ где значения R, X, Аг приведены выше, СА винертнфм органическом растворителе при нагревании в присутствии .Й основания и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой. Приоритет по признакам; 08.01.79 ПРИ R - хлор, фтор, метил или-метокси; n 0,1 или 2; водород, фенил, или метил, если R и водород или вместе являются кислородом или серой, или R и R BMecTS образуют дополнительную связь и Torj3

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ . »»» Фд

»».»

».»

Н ПАТЕНТY

3II З

У-Ай — W (п

Х 5

I 2 щей формулы 6 нн (ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2863403/23-04 (22) 07.01.80 (31) 1493; 84272 (32) 08 ° 01.79; 12.10.79 (33) СНА (46) 07. 09 . 83. Бюл. Р 33 (72) Ян Ванденберк Лудо Эдмонд

Жозефин Кеннис, Марсель Жозеф Мария

Катарина Ван Дер АА и Альберт Хенри. кус Мария Терезия Ван Хеертум (Бель. гия) (71) Жансен Фармасетика Н. В. (Бельгия) (53) 547 ° 822. 3. 07 (088. 8) (56) 1. Патент СМА Р 4035369, кл. 260-293.6, опублик. 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИПЕРИДИНИЛАЛКИЛХИНАЭОЛИНА ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ.С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫМИ КИСЛОТАМИ. (57) Способ получения производных пиперидинилалкилхиназолина общей формулы сR В

1 " _#_-+f - Ы, 4 . к4 õ-z

М Къ (г где каждый R независимо - хлор, фтор, метил или метокси-; и =0,1 или 2;

R — водород, фенил или метил, если R и R4 - водород или вместе являются кислородом или серой, или .

R и R вместе образуют дополни 2 тельную связь и тогда

R4 — водород, метил, феиил, . A-толил, фторфенил, хлорфенил, ме.токсифенил, фенилметил или пиридинил;

R> - водород, R — водород, метид, фенил, П -толил, хлорфенил, или

R < и R вместе — кислород;

А1К вЂ” этилен, пропилеи или бутцлен;

„„SU„„1 41 А ф(59 С 07 П 401/06Ф С 07 0 211/32;, С 07 Р 239/74 // А 61 К 31 445

R> — водород, гидроксил или метил; Г

О- О

Х-СО или-й12, Аг — фенил, замещенный фенил, имеющий один или два заместителя, выбранных иэ группы: хлор, бром, фтор метил, метокси-, трифторметил, или амино-, или Ar — тиенил или пиридинил, или их солей с фармацевтически прием лемыми кислотами, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы й

O где R =R6 и tl имеют указанные значеч

1ния у

W — хлор или бром, вводят в реакцию с соединением обгде значения R, Х, Ar приведены выше, в-инертнем.органическом раствори.теле при нагревании в присутствии основания и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Приоритет по признакам:

08.01.79 при R - хлор, фтор, метил или метокси; II = 0,1 или 2;

R 2 — водород, фенил, или метил, если R и R4- водород или вместе являются кислородом или серой, или

R и В вместе образуют дополнительную связь и тогр ь

1041034

Й4 — водород, метил, фенил, И-топил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил, фенилметил или пиридинил;

R - водород, R6 - водород, метил, фенил h --толил, хлорфенил, или

R и R6 вместе — кйслород;

МК - этилен, пропилеи или бутилен;

R7 водород или метил;

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперидинилалкилхиназолина общей форму. лы ф рб 7

3 А1КХ хАТ " в м

1 7. где каждый R независимо - хлор, фтор, метил или метокси-у

n = 0,1 или 2;

R — водород, фенил или метил, t если R и R 4 - водород или вместе являются кислородом или серой, или В и R вместе образуют дополнительную связь и тогда

R4 — водород, метил, фенил, h-толил, фторфенил, хлорфенил, метоксифенил, фенилметил или пиридинил

R — водород; R — водород,:ме6 тил, фенил, и -толил, хлорфенил, или

R и йбвместе — кислород;

МК вЂ” этилен, пропилеи или бутилен;

R7 - водород, гидроксил или ме< тил

Xl

О C-О

Х- (0 или-

Аг - фенил, замещенный фенил, имеющий один или два заместителя, выбранных из группы: хлор, бром-фтор метил, метокси-, трифторметил или амино-, или Ar — тиенил или пириди% нил, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, которые обладают ценными фармацевтическими свойст; вами °

Известно взаимодействие алкилгалогенидов с производными пиперидина.

Реакцию проводят в среде инертного органического растворителя в присутствии основания fl) .

Цель изобретения — разработка, на основании известного метода, ОЛ-0

Х-СО, иЛи -СН2- >

Ar - фенил, замещенный феннл, имеющий один или два заместителя, выбранных из группы: хлор, бром, фтор, метил, метокси-, трифторметил, амико-, или Ar — тиенил или пиридинил, или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами;

12.10.79 при В < — гидроксил.

3 способа полученйя новых производных пиперидинилалкилхиназолина, которые могут найти применение в химико-фарма, цевтической промышленности.

5 поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пиперидинилалкилхиназолина общей формулы (t) или их солей с фармацевтически приемлемыми кисло10 тами соединение общей формулы

Зе В5

<<<<) -- а

7 а>

15 1 где R тй и и имеют указанные эна6 чения;

И вЂ” хлор или бром, 20 вводят an взаимодействие с соединением общей формулы 7

-АГ

25. где значения R, Х, Ar приведены выше, в инертном органическом растворителе при нагревании в присутствии ос- нования и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Взаимодействие проводят в среде инертного органического растворителя в присутствии основания при нагревании. Соответствующим инертным органическим растворителем может быть, например, низший алканол (метанол, этанол, пропанол, бутанол и др.), ароматический углеводород

40 (бенэол, метилбенэол, диметилбензол и т.п.), простой эфир (1,4-диоксан, 1,1 -окси-(бас-пропан и т.п.), кетон (4-метил-2-пентанон; N,N-диметилформамид, нитробенэол, и т.п.).

45 Для нейтрализации кислоты, которая высвобождается в течение реакции, можно использовать соответствующее

1041034

10 основание — карбонат или кислый карбонат щелочного или щелочноэемель! ного металла. В качестве промотора реакции можно испольэовать небольшое количество соответствующего йодида металла, например йодида натрия или калия. С целью увеличения скорости реакции можно использовать повышенные температуры, в предпочтительном варианте реакция осуществляется при температуре дефлегмации реакционной смеси.

Некоторые из промежуточных сое- динений и исходных веществ, которые. используются при предлагаемом способе,являются известили соедине- 35 ниями, другие можно получить извест. ными способами.

Соединения общей формулы (I) или их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами обладают полезными фармакологическими свойствами, 0ни являются очень, сильными серотонинантагонистами и как таковые .их можно использовать для лечения многих заболеваний., при которых высвобождение серотинина играет преобладающую роль.

Активность соединений, получен% ных по предлагаемому способу, в ка-. честве серотОнинантагонистов вытекает из результатов, полученных s течение испытаний, при которых ис- . .следуется антагонистическая активность соединений (I) на активность серотонина.

И с п ы.т а н и е 1. Антаго- ., 35 нистическая активность на воэдейст-! вйе серотонина на хвостовую артерию крысы.

Используются хвостовые артерии здоровых самцов крыс (210-234 r).

Иэ каждой артерии получают спиралевидные полосы длиной 5-6 см и шириной 2 мм, которые помещаются в вертикальном положении в ванночки емкостью 100 мл, содержащие раствор

Кребса-Хензелейта, обогащенный кислородом. Субмаксимальные сокращения артериальных полос получают при добавлении единичных доэ серотонина (40. нг/мл) в ванночки в течение

2 мин в интервалом 10 мин. Амплитуда сокращения измеряется перед добавлением препарата и через 5 мин после добавления испытуемого препарата. После промывания антагонист снова добавляется три раза с тем, чтобы установить восстанавливается ли сокращение.

В табл.1 представлены значения

Е0 (нг/мл) для соответ<.твующего номера, соединения формулы (I), которое используется в испытании 1 (значения ED у> представляют собой ми. нимальные концентрации для рассматриваемых лекарственных препаратов, которые уменьшают амплитуду сокращения по крайней мере на 50% от,носительно ее нормального значения), а также для некоторых соединений фор. мулы (?) дозы (мг/кг веса животного) при которых полностью отсутствуют разбухание желудка и поражения участков, содержащих железы, у 50% крыс, участвующих в испытании (ЕОЯ значения), кроме того, представле:ны для некоторых соединений формулы (2) дозы.(мг/кг веса животного) при которых полностью отсутствуют ,цианозис ушей и конечностей у 50% испытываемых крыс (EDg - значе ния).

)041034 о о л Л

C) ь

° m л л л

Ю Ю л an л л

C) сО л

I

1

МЪ ГЧ

СЧ Ю

% % о ю

ЕЧ О

Ю C) an л л

Ю лл л

an

СЧ о л о о

° 4 л л л о о л л л л

Ю л о о л (I 0 4

a(I М «рМ

Д О) 4 с. оа у

4 Ъ . Ф е о

Ъ с о о в ю

«Ч л!

Ъ л о

М Ю

° 4 л

М % о о ф

Ю о

1, °. ° о 1

all an

СЧ CV с с л мч

Ф о с М

1 rv o

an

CV

° «4

Ъ о ао с о

an ° a0

Ф ь о е

% % о г»

% ь

I

Ж Ф

Ж .р

М е .

I

laa

I

I

1 I 1 о о о

u o

I 1 1 о о

u v u

I .! I

I

) о о

I l 1

I I l

I I I

I I 1

«« !.! C4

«а « tv

I, I l

Ф II(Ж

o v v

1 1 I

1 фф\

«4

Ж

1 I I м сч м м

L Ц Ж

1 1 1 ч

1

I 1 I

1

1 ф.

l3e

ЧЧ и

I 1

Ъ

1 I,ФФ4 %- "(4М 1

° ОФ 1

54

1 aI >" o> е э йх о э о эа r х(1иИ м &

5ФФ$

WI«KN

ФФЭ4 ихнх о о о а а о

«Ю

Ы ! о.

1 !

Ж м Ж

5L 35 йн

I 1 1 Ч, (Ч, !

f041034

3!

9,1. 4Ч

М4« 1 4 й1 1

4((!

I 1 .I 1

I . 1

1 о

«ч (- — - о о л л о о л л о о

7 о о л о о

4 л л

C)

«4 в

Ю 4 с о

1 I

1 I

4h 4Ч с,с

4Ч «4

4 «Ъ с с (ч о

Р 4

4 «Ъ с о

44Ъ 4(Ъ .с с

4Ч CV

4h ° Lh с

СЧ 4Ч (с с

C) В ф «4 и ж

I o и ((( сР

Ь м ъО (и

1

О I и

1 Д

I

I (с4 . I

В I и ъ

I 1

1

1!

1

Ф 1!

1

I 1

I 1

I 44) .1

I I

1 1

I 1

I 1

Я«

1 I

1 1 (I

I I

1 44Ъ I

1 о

1 1

1 I

I I

I . I

I I

I . (I I

1 с(I (1

I I ф4 С4

Of 4

« ф 4 ((3

v,.

I 1

Ф Ф

Н 4Ч

L (((u u ! 1

I I

Ф4 оч

t4 Ю

Ф««

Ж и

I ф4

Ж и !

1 1

l I

I 4 Ъ I

1 I.I 1

1 1

J I

I I

1 !,! I 1 1

4Ч !

I I

1 1

« — — -Л

1 1

I 1

I I

1 1

° 4

1 I

1 I

4 !

« « .ж u о

Ж и

I 1

I 1 т

1 I е

I I I 1, I 44(1

I 1

I I

3 I

I 1

1 . 1

I I

1 I

I 1

1 1 1

I I (с

I

I

I о о о 4 еЧ fh «4 л л (ф о о о

Е 4 4 4

)Ь. ((4 о о о о л ™л к

4«Ъ Ю

4сЪ ю4 с с о о 1 (4 Ъ . с, «4

4 4Ъ 44Ъ ( (((Щ

«4) сВ 4 1 (: ((v ю; ь ь — u, 1 1 . I I .

° Э ((. 4Ч, у u î О: о о

I 1 1 I

4Ч с 4h с

4Ч

Cf л

4Ч с

4О с о

t и

I (44

° !«!

1

1

I

I

1 !

1

1 1

1

I (I

I

1

1 .I

1

1

I

1

1

I

I

I

I

I

1041034

И с и ы т а н и е 2. Испытания, связанные с заболеванием желудка. а) Заболевания, вызванные соединением 48/80.

Соединение 48/80 (смесь олигомеров полученных в результате конденсирования .4-метокси-N-метилбензолэтанамина и формальдегида) является сильнодействующим стимулятором выделения аминов, воздействующих на сосудистую систему, из- эндогенных желез, таких как, например, гистамин и серотонин. у крыс, которым была сделана инъекция соединения 48/80, наблюдались существенные изменения в кровообращении в различных участках 15 сосудистой системы: ярко выражен-. ный цианоэис ушей и конечностей спус-. тя менее 5 мин после инъекции сое-. динения; крысы погибали от шока в течение 30 мин. Шока и последующей гибели животных можно избежать, если крыс предварительно обработать классическим антагонистом Н 1. Однако при этом остаются неподавленными стимуляторные воздействия на желу- 25 дочные выделения, поэтому у крыс, которым был введен препарат 48/80 и которые были защищены от шока при помощи антагониста Н 1, можно наблюдать все признаки интенсивной деятельности желудочных желез: при полном вскрытии были обнаружены раздувшиеся желудки с ненормальным содержанием и неровные светло-крас» ные пятна по всей слизистой оболочке, соответствующие областям расположения отдельных желез. Несколько известных антагонистов серотонина, таких как, например, метизергид, ципрогертадин, циананзерин, мианзерин, пипамперон,.спиперон, пизоти- 40 фен и метерголин, полностью предотвращают цианозиз ушей и конечностей, а также поражения областей,: содержащих железы, на слизистой оболочке желудка и ненормальное раздутие же- 45 лудка. б) Метод.

Самцы крыс вида Вистар весом

220-250 г выдерживают голодом в течение ночи, к воде крысы имеют свободный доступ. Испытываемые соединения вводятся стоматическим способом в виде раствора или суспензии в водной среде. Контрольная крыса и чистая крыса также обрабатываются испытываемым соединением.

Спустя час под кожу всем крысам вво дится 5,4-(дифенилметил)-1-пиперазинилметил-1-метил-1Н.-бензимидазол"

-2-метанол с дозой 2,5 мг/кг. Спустя 60

2, ч после стоматического введения испытываемого соединения внутривен,ным способом всем крысам делается инъекция, содержащая соединение

48/80,,которое перед применением 65 растворяется в воде с концентрацией

0,25 мг/мл (с дозой 1 мг/кг)1 последнее соединение не вводится чистой крысе. Спустя 5 мин после инъекции исследуется интенсивность посинения (цианозиэ) конечностей по шкале: 0 (посинение отсутствует) + (легкое посинение) и ++ (интенсивное посинение). Через 4 ч после внутривенного введения соединения 48/80 крысы обеэглавливаются а желудки извлекаются, исследуются на разбухание и содержание (кровь, жидкость, пища) и тщательно промываются. Макроскопические поражения слизистой оболочки фиксируются цо следующей шкале: 0, — +++,причем O соответствует полному от сутствию каких-либо поражений, а самфй высокий показатель соответствует появлению красноватым грубых рубцов на большей части (более 50В) поверхности, содержащей железы.

Соединения, перечисленные в табл.1, служат только примером полезной фармакологической активности всех соединений, которые представляются формулой (1) . Для сравнения выбрано соединение 34.009 (миленперон) $1(в качестве ближайшего структурного аналога настоящих соединений, поскольку отличается только замещением хинаэолиновой группы группой бензимидазолина. Преимущество настоящих соединений заключается не столько в их превосходящей активности, сколько в отсутствии воздействия на центральную нервную систему (ЦНС). Хорошую оценку влияния на ЦНС обеспечивает ATN-тест на крысах. В то время как миленперон черезвычайно активен в этом тесте, никакой активности предлагаемых соединений не наблюдают. Поскольку эти соединения . не предназначены для применения при расстройствах ЦНС, а применяются при периферических расстройствах (сердечно-сосудистым, гастро-интестинальным и т.д.), то при определенных обстоятельствах воздействие на ЦНС является нежелательным побочным эффектом.

Соединения формулы (T) полностью предотвращают поражения желудка, которые вызываются избыточным высвобождением серотонина и, кроме того, блокируют вызванные серотонином сокращения бронхиальных тканей и кровеносных сосудов, артерий,а также вен, следовательно, предлагаемые соединения можно использовать при лечении желудочно-кишечных язв, бронхиальных спазмов, геморроя и других. подобных заболеваний, вызванных различного рода спазмами.

Получение промежуточных сое- ,динений.

1041034

Пример 1. К 5 ч, магния добавляется 2,18 ч, 1,2-дибромэтана и небольшое количество йода для инициирования реакции. Затем по каплям, добавляется раствор 28 ч. 4-хлор-1метилпиперидина в 180 ч. тетрагидрофурана,- при этом смесь нагревается до 70 С. После охлаждения по каплям добавляется раствор 14 ч. 3-метилбензонитрила в 90 ч; тетрагидрофурана. После завершения добавления перемешивание продолжается в течение 1 ч при температуре дефлегмации.

Реакционная смесь охлаждается и выливается в раствор 75 ч,хлорида аммо ния в воде. Продукт экстрагируется. при помощи 2,2 -окси-Ьцс -пропана. (-Экстракт промывается водой, сушится, фильтруется и выпаривается, в результате чего образуется 35 ч (3-метилфенил)-(1-метил-4-пипериди- 20 нил) -метанона в виде .маслянистого остатка..

В соответствии с аналогичной процедурой, используя эквивалент- . 25 ные количества соответствующим об.разом замещенных бензонитридов и

4-хлор-l-wer znmnepa s, получают (4-бромфенил)-(1-метил-4-пиперидинил)-метанон в качестве остатка.я (2-хлорфенил)-(1-метил-4-пиперидинил)-метанон в виде маслянистого остатка.

Пример 2, К 7 ч. магния по:: каплям добавляется раствор 50 ч. :

1-бром-2-метилбензола в 140 ч

1,1 -окси-SgC-этана, при этом смесь. выдерживается при температуре дефлегмации. Вся масса перемешивается в течение 15 мин при этой температуре. Комплекс Гриньяра охлаждает- 40 ся до 10 С и по каплям добавляется раствор 30 ч. 1-(фенилметил)-4-пмпе-.

I ридинкарбонитрила в 70 ч. 1,1 -оксибце-этана. После завершения добавления перемешивание продолжается .45 в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь разлагает». ся раствором 40 ч. хлорида аммония в 400 ч>воды. Органическая фаза отделяется, сушится, фильтруется.к . выпаривается, что дает 31 ч. (2-метилфенил) — fl-(фенилметил) -4-пиперидинил)-метанона в виде маслянистого остатка.

Пример З.В перемешиваемую смесь 35 ч. (3-метилфенил) †(1-метил-4-пинеридинил) †;метанона, 1 ч. карбоната натрия и 225 ч. диметил- бензола по каплям добавляется 22 ч. этилкарбонхлоридата при 20 С. После, 60 завершения добавления перемешивание продолжается в течение 6 ч при температуре дефлегмации. Реакционная смесь выпаривается, в результате чего получается 12 ч. этил-4-(3-ме- 65 тилбензоил) -1-пиперидинкарбоксилата в виде маслянистого остатка.

A.налогичным образом получают также исходя из соответствующего фенил-(1-метил- или 1-фенилметил-4-пиперидинил)-метанона этил-4-(4-бромбензоил)-1-пиперидинкарбоксилат s виде остатка, этил-4-(2-хлорбензоил)—

-1-пиперидинкарбоксилат в виде масля нистого остатка и этил-2-(2-метилбензоил)-1-пиперидинкарбоксилат в виде маслянистого остатка.

Пример 4. Смесь 12 ч. этил»

4-(3-метилбензоил)-1-пиперидинкарбоксилата и 225 ч. бромистоводородной кислоты (48%-ный раствор в воде) перемешивается и кипятится в течение 3 ч. Реакционная смесь выпа- ривается и остаток кристаллизуется из 2.-пронанола, в результате чего образуется 7,5 ч. (3-метилфенил)— (4-пиперидинил)-метанон бромгидрата.

В соответствии с аналогичной процедурой гидролиза получают также (4-бромфенил) †(4-пиперидинил)-метанон бромгидрат, (2-хлорфенил) †(4-пи- перидинил)-метанон бромгидрат (точка .плавления 200оС) и (2-метилфенил) †(4-пиперидинил)-метанон бромгидрат.

Пример 5. Смесь 25 ч. 2-хлорпропаннитрила, 61 ч. (4-фторфенил).(4-пиперидинил)-метанон хлоргидрата, 63 ч. карбоната натрия и 160 ч. аце-тонитрила перемешивается и кипятится (100 C) в течение ночи. Реакционная смесь охлаждается, добавляется вода и Слои разделяются. Водная фаза экстрагируется 4-метил-2-пентаноном.

Соединенные органические фазы сушат ся, фильтруются и выпариваются. Остаток подвергается очистке при помощи хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана, гексана и метанола (50:49:1, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собираются и элюент выпаривается.

Твердый остаток кристаллизуется из

2,2 -окси-оос-пропана. Продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается .17 ч.

4-(4-фторбензоил)-g. — ìåòèë-1-пиперидинацетонитрила, точка плавления

126,7 С.

° Смесь 32 ч. 4-(4-фторбензоил) Mметил-1-пиперидинацетонитрила и

400 ч. метанола, насыщенного аммиа ком, подвергается гидрогенизации в аппарате Парра при 25оС с 5 ч. никелевого катализатора Рэйни. После того, как расчетное количество водорода выделится, катализатор отделяется фильтрацией, а фильтр выпаривается. Остаток помещается в метилбензол, и последний снова выпари- ( вается. Остаток растворяется в 2,2окси-оас -пропане,.и раствор фильтруется до тех пор, пока не станет

1041034 прозрачным. Растворитель выпаривается, в результате чего образуется

32 ч. (1003) (1-(2-амино-1-метилэтил)-4-пиперидинил| (4-фторфенил)— метанона в виде маслянистого остатка.

П р и.м е р б ° Смесь 4,5 ч.

l-хлор-З,З-дизтоксипропана, 12, 15 ч. (4-фторфенил) -(4-пиперидинил) -метанон хлоргидрата, 10,6 ч. карбоната натрия и 120 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и кипятят в течение но- 10 чи. Реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и слои разделяются.

Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке на колонне для хроматографии над 35 силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из сме- 20 сН метилбензола и 2,2 -окси-SGC-npo ! пана, в результате чего образуется

9 ч. (53%) (1- (З,З-диэтоксипропил)4-пиперидинил) (4-фторфенил)-метанона. 25

Пример 7. Смесь 50 ч. 2-амино

3,5-дихлорбензойной кислоты и 240 ч этанола насыщается газообразным хлористым водородом. Все пермешивается и кипятится в течение 10 ч . Реакционной смеси дают возможность охладиться, а растворитель выпаривается. В твердый, остаток добавляется вода и гидрат окиси натрия. Выпавший в осадок продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается

25 ч. этил-2-амино-3,5-дихлорбензоата.

В перемешиваемую смесь 25 ч. этил-2-амино-3,5-дихлорбензоата и

180 ч. диметилбензола по каплям до- 40 бавляется 30 ч. хлорангидрида про» пионовой кислоты. После завершения добавления перемешивание продолжает. ся в течение 8 ч при температуре дефлегмирования. Реакционная смесь 45 выпаривается и остаток перекристалI лизовывается из петролейного эфира.

Продукт выделяется фильтрованием и сушится, в результате образуется

30 ч. этил-3,5-дихлор-2- ((этоксикар. бонил) -амино) бензоата.

Пример 8. Смесь 40 ч. этил-4г хлор-2- ((этоксикарбонил)амино)-бензоата и 10 ч, 2-аминоэтанола перемешивается и нагревается до 160-170 С, 55 при этом образующийся этанол отгоняется. После перемешивания в течение. примерно 30 мин смесь охлаждается и добавляется 2-пропанол. Тверцый продукт выделяется фильтрованием и сушится, в результате чего образуется 23 ч. (64%) 7-хлор-3-(2-оксиэтил)-2,4-(1H,ÇH)-хиназолиндиона.

В соответствии с аналогичным про цессом циклизации, используя эквива Я лентные количества соответствующим образом замешенных 2- ((этоксикарбонил) амино бензоатов и 2-аминоэтанола, можно также получить 3-(2-оксиэтил)-1-метил-2,4- (1H, ÇH)-хина- ° лозиндион; 6-хлор-3;(2-оксиэтил)—

2,4-(1H, ÇH)-хиназолиндион; 6,8-дихлор-3-(2-оксиэтил) -2,4-(1H,ЗЙ) -хи-" назолиндион и 3-(2-оксиэтил)-б-метил

2, 4-(1Н, ÇH) -хиназолиндион.

Пример 9. Смесь 14 ч. б-,хлор

3,4-дигидро-3-(2-оксиэтил)-4-фенил2-(1H)-хиназолиндиона, 5-ч. ацетата

-натрия и 200 ч.метанола подвергается гидрогенизации при нормальном давлении и при комнатной темпера1

:туре с 2 ч.палладия, нанесенного на древесный уголь (10%), в качестве катализатора. После выделения расчетного количества водорода каталйзатор определяется при помощи фильтрации,а фильтрат выпариваетФ ся. Остаток перемешивается в 2,2 окси-SIC-пропане. Твердый продукт выделяется фильтрацией и перемешивается в 200 ч. воды. Затем снова выделяется и сушится, в результате чего получается 1$,2 ч.(91%)

3,4-дигидро-З-(2-оксиэтил) -4-фенил2- (1Н)-хиназолинона, точка плавления 141ОС.

Пример 10 ° Смесь 23 ч.

7-хлор-З-(2-оксиэтил)-2,4-(1И,ÇH)хиназолиндиона, 32 ч тионилхлорида и 150 ч.трихлорметана перемешивается и кипятится в течение .4 ч.

Реакционная смесь охлаждается. Выпавший в осадок продукт выделяется фильтрацией, промывается трихлорметаком и петролейным простым эфиром и сушится, в результате чего получается 22 ч (88%) 7-хлор-3-(2-хлорэтил) 3,4- {1H,ЗН)-хиназолиндиона.

Аналогичный образом получены

3-(2-хлорэтил) -l-метил-2,4-(1Н,.ÇH)хиназолиндион, З-(2-хлорэтил)-3,4дигидро-4-фенил-2-(1H)-хиназолинон с точкой плавления 179 50С;. б-хлорЗ-(2-хлорэтил)-3,4-дигидро-4-фенил2-(lH)-хиназолинон; 6-хлор-3-(2хлорэт@л) -2,4-(1H, ÇH) -хиназолиндион;

6,8-дихлор-З-(2-хлорэтил)-2,4-(1H

ЗЙ) -хиназолиндион (точка плавления 207 С) и 3-(2-хлорэтил)-6-меО тил-2, 4- (1Н, ÇH) -хиназолиндион.

Пример 11.. Смесь 13,6 ч. 2аминобензамида; 31,5 ч. 1-бром-3хлорпропана, 21 ч. карбоната натрия и 200 ч. этанола перемешивается и кипятится в течение двух дней.

Реакционная смесь фильтруется и фильтрат выпаривается. Маслянистый остаток перемешивается в метилбензоле. Смесь фильтруется до тех пор, пока не станет прозрачной, и растворитель выпаривается. Маслянистый остаток подвергается очистке на колонне для хроматографии на силикаге16

10 i l P 34

1 ле с использованием смеси трихлорметана и этанола (95:5, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции соединяются и элюент выпаривается.

Твердый остаток переносится в

2,2 -окси-Suc -пропан. Продукт фильтруется и сушится в результате чего получается 7 ч.(33%) 2- ((3-хлорпро пил)амино) бензамида, точка плавления 100 С, Пример 12. Смесь 10 ч. 2 (3- 10 хлорпропил) амино) бензамида, 15 ч.

2-пропанона, 1 ч. 4-метилбензолсульфокислоты и 40 ч. этанола перемешивается и. кипятится в течение ночи. Реакционная смесь выпаривается 15 и маслянистый остаток перемешивается в 2,2 -окси-Ьцс-пропане. Продукт фильтруется и сушится, в результате чего получается 10 ч. 1-(3-хлорпропил)-2,3-дигидро-2,2-диметил -1(1H)-хиназолинон.

Пример 13. В перемешиваемый и охлаждаемый раствор (ледяная ванна)

27,5 ч. 2-бромэтанамин бромгидрата в

200 ч. воды добавляется раствор 28,9 ч. 75

4-метокси-2-нитробензоилхлорида в

63 ч. бензола при 5-100С. При энергичном перемешивании по каплям добавляется раствор 10,8 ч. гидрага

Окиси натрия в 250 ч воды при 30

5-100С. После завершения добавления перемешивание продолжается при этой.. же температуре в течение 2 ч. Верхняя фаза сливается, а маслянистый остаток перемешивается в 2-пропаноле. Продукт выделяется фильтрацией и .сушится, в результате чего получается 27,5 ч. (68%) N-(2-бромэтил)4-метокси-2-нитробензамида с точкой плавления 133,8ОС.

Пример 14. В перемешиваемую 40 и охлаждаемую смесь 25 ч. 2-амино этанола и 135 ч. метилбензола по каплям добавляется раствор 29 ч.

4-фтор-2-нитробензоилхлорида в метил бензоле. после завершения добавле- 45 ния перемешивание продолжается в течение 30 мин при комнатной температуре. Выпавший в осадок продукт выделяется фильтрацией, помещается в воду и экстрагируется при помощи

4-метил-2-пентанона. Экстракт су-... шится, фильтруется и выпаривается, в результате чего получается 28 ч. (64%) 4-фтор-N-(2-оксиэтил)-2-нитробензамида в качестве Остатка 55

Смесь 28 ч. 4-фтор-0-(2-окси- атил)-2-нитробензамида, 40 ч."тионилхлорида и 150 ч. трихлормета-" на перемешивается и дефлегмируется ." в течение 2 ч. После охлаждения вы». 60

-павший в осадок продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается 24,5 ч. (83%)

N-(2-хлорэтил-4-фтор-2-нитробензамидаe 65

Пример 15. Смесь 14,4 ч.

N-(3-бромпропил)-2-нитробензамида, 12,2 ч. (4-фторфенил) †(4-пиперидинил)-метанон хлоргидрата, 16 ч. карбоната натрия и 200 ч. 4-метил2-пентанона перемешивается и кипятится в течение 3 ч с использованием отделителя воды. Реакционная смесь охлаждается, добавляется вода и слои разделяются. Органическая фаза сушится, фильтруется и выпаривается. Маслянистый остаток подверга" ется очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (90:10, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собираются и элюент выпаривается, в результате чего получается 18 ч. (87%) И-(3-(.4(4-фторбензоил)-1-пиперидинил)про пил)-2 нитробензамида в виде маслянистого остатка.

Аналогично, используя эквивалентные количества (4-фторфенкл)(4пиперидинил)метанон хлоргидрата и соответствующим образом замещенный

2-нитробензамид, можно получить

N-(2- (4-(4-фторбензоил) -1-пипери динцл) этил) -, 2-нитробензамип. точка плавления 150oCI 4-фтор-N-(2(4-(4-фторбензоил)-1 -пиперидиниюД этил -2-нитробензамид точка плавления 163,5ОС и N-(2-(4-(4-Фторбензоил)-1-пиперидинил) этил -4-метокси2-нитробензамид, точка плавлений 134 С.

Пример 16. К 1 ч; раствора

2 ч. тиофена в 40 ч. этанола добавляется 18 ч. N-(3-(4-(4-фторбензоЭ ил) -1-пиперидинил) пропил -2-нитробензамида и 200 ч. метанола. Смесь подвергается гидрогенизации при нормальном давлении и при комнатной температуре с 2 ч. платины, нанесенной на древесный уголь (5%) в качестве катализатора. После выделения расчетного количества водорода катализатор отделяется фильтрацией, а фильтрат выпаривается. Маслянистый остаток подвергается очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле с использованием. смеси трихлорметана и метанола (90:10, объемы) в качестве элюента . Чистые фракции собираются II элюент выпаривается. маслянистый остаток кристаллизуется из

2-пропанола. Продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается 7,5 ч (45%) 2-амино-N-(3- {4-(4-фторбензоил) -1-пиперидинил пропил бензамида, точка плавления 113,2 С.

Маточный раствор выпаривается, что дает вторую фракцию из 6 ч. (36%) 2-амиио-N-(3-(4-(4-фторбензоил)-1-пинеридинил)пропил бензамида в виде маслянистого остатка.

1041034

18

В соответствии с аналогичной процедурой получают также 2-амино-N- 2(4-(4-фторбензоил)-1-п Ьеридинил) этил)-бензамид с точкой плавления

v p

142, 5 С1 2-амийо.-4-фтор-N= (2- 4(4-фторбензоил) -1-пиперидинил) этил) бензамид с точкой плавления 124,1ОС и 2-амино-N- (2-(4- (4-фторбензоил)—

-1-пиперидинил) этил)-4-метоксибензамид с точкой плавления 168,1 С.

Пример 17. Смесь 7,2 ч, 10

2- (4-хлор- 1-оксобу ил)амино бензамйда; 7,3 ч, (4-фторфенил)-(4-пиперидинил)- метанон хлоргидрата, 10,1 ч. N,N-диэтилэтанамина и 120 ч!

1 ацетонитрила перемешивается и кипя- 5 тится в течение 24 ч, Реакционная смесь выпаривается и добавляется вода к полученному остатку. Маслянистый продукт экстрагируется трихлорметаном. экстракт сушится, фильтру- 20 ется и выпаривается, в результате чего получается 10 ч. (81%) N- j2(аминокарбонил);,.Фенил)-4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинбутанамида в виде остатка. 25 . Пример 18.

A. B перемешиваемую смесь 250 ч. пиридина и 39 ч. б-фтор-1Н-индола добавляется по каплям 42 ч. бензоилхлорида при 22ОC. После завершения добавления перемешивание продолжается в течение 2 ч. при комнатной температуре. Реакционная смесь разбавляется водой и добавляется 2N раствор соляной кислоты. Продукт экстрагируется дважды при помощи

350 ч. 1,1 -окси-бас -этана. Соеди"

1 ненные экстракты сушатся, фильтру-, ются и выпариваются. Остаток подвергается очистке при помощи хроматографической колонны на силика- 40 геле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5,объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собираются и элюент выпаривается, в результате чего получается 95 ч. 45

1-..бензоил-4-(б-фтор-lН-индол-3-ил)1,4-дигидропиридина в виде маслянис-. того остатка.

В. Смесь 95 ч. 1-бензоил-4-(бфтор-1Н-индол-3-ил) -1,4-дигидропи- 50 ридина и 540 ч. N,N-диметилацетамида подвергается гидрогенизации в установке Парра с 5 ч. палладия, нанесенного на древесный уголь (10%) в качестве катализатора. После выделения расчетного количества водоро да катализатор. выделяется фильтрацией над Хифло, а фильтрат сливается в воду при перемешивании: маслянистая масса выйадает в осадок. Верх. няя водная фаза сливается, а оста-, точное масло промывается водой. Мас-. лянистый продукт экстрагируется трихлорметаном. Экстракт сушится, фильтруется и выпаривается. Остаток последовательно промывается h5 смесью петролейного простого эфира и 2,2 -окси-SIIC -пропана, 2 н

f раствором соляной кислоты и водой, .а затем растворяется в трихлорметане

Последний промывается lн. раствором гидрата окиси натрия и водой, а затем сушится, фильтруется и выпаривается. Остаток нагревается в небольшом количестве N N-диметилацетамида при 80 С и затем выдерживается в течение двух дней. Твердый продукт выделяется фильтрацией, промывается смесью воды и этанола, а затем сушится под вакуумом при 80 С; . в результате чего получается 25 ч.

1-бензоил-4-(б-фтор-1Н-индол-3-ил)— пиперидина с точкой плавления 2204С.

С. Смесь 24 ч. 1-бензоил-4-(б- фтор-1Н-индол-3-ил) -пиперидина, 70 ч. гидрата окиси калия, 495 ч.

1, 2-этандиола и 80 ч. воды перемешивается и дефлегмируется в течение б ч. Реакционная смесь охлаждается и в нее при перемешивании добавляется 500 ч; воды. Выпавший в осадок продукт вьщеляется фильтрацией, промывается водой и петролейным простым эфиром, а затем сушится под вакуумом при 80 С, в результате чего получается 16 ч. б-фтор-3-(4-пиперидинил)-1Н-индола с точкой плав-. ления 224 С.

Смесь 7,5 ч. 3-(2-хлорэтил)- .

2 4-(1H 3H)-хиназолиндиона. 6 8 ч ., б-фтор-3-(4-пиперидинил)-1Н-индолау

10 ч, карбоната натрияу 0,1 ч. йодида калия и 240 ч. 4-метил-2-пентанона: перемешивается и дефлегмируется в те . чение ночи. Добавляется вода и слои разделяются. Водная фаза удаляется. Органическая фаза сушится, фильтруется и выпаривается. Твердый, остаток кипятится в 2-пропаноле.

Продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате прлучается первая фрак1 ия из 4 ч. 3-(2- 4-(бфтор-1Н-индол-3-ил)-1-Ыиперицинил) этил -2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндиона.

Из водной фазы твердый продукт выделяется фильтрацией и кипятится в 2-пропаноле. Процукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается вторая фракция из

3 ч. 3-(2- )4-(б-фтор-1Н-индол-3-ил)—

1-пиперидинил этил -2, 4- (1Н., ЗН)хиназолиндиона:с точкой плавления

300,6 С.

Е. Озонированный кислород барботируется через перемешиваемую смесь

6 ч. 3-(2-(4-(б-фтор-1Н-индол-3-ил)1-пиперидинил) этил)-2,4-(IH,ЗН)— хиназолиндиона и 100 ч. уксусной кислоты до тех пор, пока раствор не станет прозрачным.,Эатем добавляется 200 ч. изМельченного льда и 100 ч. воды и смесь подщелачивается при помощи раствора гидрата окиси натрия.

Продукт экстрагируется при помощи

1041034 трихлорметана и небольшого количества этанола. Экстракт сушится, фильтруется и выпаривается, в результате чего получается 2,3 ч. N-(2-)12-(1,4-дигидро-2,4-диокси-3-(2Й)хиназолинил)-этил)-4-пиперидинилкарбонил)-5-фторфенил формамида в виде остатка.

Пример 19.,Смесь 13,5 ч.

1-(2-аминофенил)этанона; 12,1 ч.

N,N-диэтилэтанамина и 72 ч. бензола перемешивается и охлаждается до

5-10оС. Затем по каплям добавляется раствор 18,2 ч. трихлорацетил хлорида в 36 ч, бензола при охлаждении смеси до 1-100С. После заверше- 15 ния добавления перемешивание при этой температуре продолжается в течение 30 мин. Реакционная смесь фильтруется, фильтрат в виде лепешки промывается бензолом, а фильтрат выпаривается. Твердый остаток кипятится в метаноле. После охлаждения продукт выделяется фильтрацией и сушится, в, результате чего получает ся 19 ч. (68%) N-(2-ацетилфенил)2,2,2-трихлорацетамида с точной плавления 112,7 С.

Смесь 60 ч. N-("2-ацетилфенил)2,2,2-трихлорацетамида, 14 ч. 2-аминоэтанола и 200 ч. этанола переме-, шивается сначала в течение 5,50 ч. при при температуре дефлегмации, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший осадок выделяется фильтрацией. Продукт промывается

2, 2 -окси-5аС-пропаном и сушится под ) З5 вакуумом, в результате чего получается 40 ч. (59%) 2,2,2-трихлор-N - (2(1- (2-оксиэтил) имино) этил фенилацетамида с точкой плавления 182 С.

К 135 ч. N,N-диметилформамида до- 40 бавляется сначала 16,2 ч. 2,2,2-трихлор-N-(2- (1-(2-оксиэтил)имино) этил фенилацетамида, а затем небольшими порциями 5,7 ч. борогидрида натрия; последнее добавление осуществляется 45 при перемешивании (реакция экзотермическая). После завершения добавления перемешивание при комнатной температуре продолжается в течение ночи.

Реакционная смесь сливается в воду и продукт экстрагируется трихлорме-i таном. Экстракт сушится, фильтруется и выпаривается. Остаток подвергается очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола. (9()г10, объемы) в качестве элюента.

Чистые фракции собираются и элюент выпаривается, в результате чего получается 8,5 ч. 3,4-дигидро- 3-(2оксиэтил)-4-метил-2-(1Н)-хиназодинона4© в виде твердого остатка.

Смесь 8 ч. тионил хлорида и 90 ч. трихлорметана перемешивается и кипя.тится в течение 1,5 ч. Реакционная смесь выпаривается. Остаток подвер- 45 гается очистке при помощи хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5, объемы) в качестве элюента.

Чистые фракции собираются и элюент выпаривается. Остаток перемешивается в 2, 2 -окси.Sac-пропане. Продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается б,б ч. 3-(2-хлорэтил)-3,4-дигидро-4-метил-2-(1Н)-хинаэолинона с точкой плавления 126,40С.

Пример 20. В перемешиваемую смесь10 ч. метил-2- ((2-оксиэтил) -амино) бензоата и 100 ч. уксусной кислоты добавляется по каплям раствор 4,5 ч. цианата калия в 25 ч. воды. После завершения добавления перемешивание при комнатной температуре продолжается в течение ночи. Реакционная смесь выпаривается. Твердый остаток перемешивается с водой. Продукт выделяется фильтрацией, промывается водой и этанолом, а затем сушится, в результате чего получается 5 ч. (48%)

1-(2-оксиэтил) -2,4-(1Н,ЗН) -хиназолиндиона с точкой плавления 273,6 С °

Смесь 3,6 ч. 1-(2-оксиэтил)2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндиона и 40 ч., тионил хлорида перемешивается при температуре дефлегмации в течение ночи. Реакционной смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры. Выпавший в осадок продукт выделяется фильтрацией, промывается 2,2 -окси-Suc-пропаном и сушится, в результате чего получается

3,4 ч. (86%) 1-(2-хлорэтил)-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндиона с точкой плавления 215,3 С.

Аналогично, используя эквивалентные качества соответствующих исходных материалов, можно получить также 1- (3-.оксипропил) -2, 4-(1Н, ЗН)— хиназолиндион.с точкой плавления .

2400С и 1-(3-хлорпропил) -2,4. †(1H,ЗН)

1 хиназолиндион с точкой плавления

187,10С

Н р и м е р 21. В перемешиваемую смесь 18 ч. 2-фенил-4-(ЗН)-хиназо-е линона и 225 ч. N,N-диметилформамйда добавляется небольшими порциями при комнатной температуре 3,2 ч. 60% дисперсии гидрида натрия (экзотермическая реакция: температура поднимается до,34 С) . После того, как до- бавление завершено, смесь перемешивается в течение 10 мин, а затем по каплям добавляется 12,4 ч. 2-бромэтанола (слабая экзотерма). После завершения добавления перемешивание продолжается сначала в течение 1 ч при комнатной температуре, затем в течение 2 ч при 80 С, потом в течение ночи снова при комнатной температуре. Реакционная смесь охлаждается, сливается в воду и твердый проу

1041034

22

21 дукт извлекается. Он промывается водой и 2,2 -окси-SIIc-пропаном и сушится под вакуумом при 60 С, в рес зультате чего получается 15 ч. 3-(2оксиэтил) -2-фенил-4- (ЗН) -хиназолинона.

В перемешиваемую смесь 15 ч. 3-(2оксиэтил) -2-фенил-4-(ЗН) "хиназолинона и 375 ч. трихлорметана добавляется по каплям 24 ч. тионилхлорида при комнатной температуре. После завершения добавления перемешивание продолжается в течение 2 ч при температуре дефлегмации. Реакционная смесь выпаривается. В остаток добавляется вода и.смесь нейтрализует- 15 .ся раствором кислого карбоната натрия. Продукт экстрагируется трихлор- . метаном. Экстракт промывается водой, сушится, фильтруется и выпаривается.

Остаток кристаллизуется из смеси 2р

2,2 -окси-50с-пропана и петролейного эфира. Продукт вьщеляется фильтрацией и сушится, в результате чего получается 11,6 ч. 3-(2-хлорэтил)-2-фенил4-(ЗН) -хиназолинона. 25 . Смесь 5,5 ч. 3-(2-хлорэтил)-2-фенил-4-(ЗН)-хиназолинона1 3,2 ч.

3-(4-пиперидинил) -1Н-индола} 7 ч. карбоната натрия; 0,1 ч. йодида калия и 200 ч. 4-метил-2- пентанона перемешивается и кипятится в течение 22 ч. Реакционная смесь фильтруется над Хифло и фильтрат выпаривается. Остаток подвергается очистке при помощи хроматографической колон« ки на силикагеле с использованием смеси.трихлорметана и метанола (92:8, объемы) в качестве элюента.

Чистые фракции собираются и элюент выпаривается. Остаток кристаллизуется из смеси этанола и 1,1 -оксиI

-(IIIc-этаФа, в. результате чего полу.чается 5 ч. 3- (2- (4-(1Н-индол-3-ил)1-пиперидинил) этил) 2-фенил-4- (ЗН)хиназолинон с точкой плавления

191 ЗоС 45

Пример 22. В перемешиваемую смесь 80 ч. метилата натрия и 160 ч. метанола добавляется последовательно 50 ч. 2-тиофенацетонитрила, затем по каплям 66 ч. 1-(фенилметил)-4-пиперидинона, После завершения добавления смесь нагревается до температуры дефлегмации и перемешивается при этой температуре в течение 1 ч.

Реакционная смесь охлаждается и выпаривается. Остаток подвергается пе55 регонке в установке для молекулярной перегонки, в результате чего получается примерно 70 ч.yL --(1-(фенилметил) -4-пиперидЖилиден) -2-тиофенацетонитрила в качестве остатка. 60

Смесь 70 ч. g - -fl-(фенилметил)4-пиперидинилиден -2.-тиофенацетонитрила в 800 ч. метанола подвергается гидрогенизации при нормальном.давлении и при комнатной температуре с 65

10 ч. палладия на древесном угле {10%) в качестве катализатора. После выделения расчетного количества водорода катализатор отделяется фильтрацией и фильтрат выпариваетcs, в результате чего получается

70 ч. 1-(фенилметил)-К-(2-тиэнил)4-пиперидинацетонитрила в качестве остатка.

В перемешиваемую смесь 29,6 ч.

l- {фенилметил) - (,-(2-тиэнил) -4-пиперидинацетонитрила в 100 ч. сульфооки си диметила добавляется небольшими порциями 4 ч. 60%-ной дисперсии гидрида натрия. После завершения добавления перемешивание продолжается в течение ночи. Реакционная смесь сливается на воду. Выпавший в осадок продукт извлекается и экстрагируется ..трихлорметаном. Экстракт сушится, фильтруется и выпаривается. Остаток кристаллизуется из 2,2 -окси-0(IC-пропана, в результате чего получается 10 ч. (353) $l„-(фенилметил)

4-пиперидииил) †(2-тиенил)-метанона, точна плавления 100,5ОС.

В перемешиваемую смесь 15 ч.

1-(фенилметил)-4-пиперидил)-(2-тиенил)-метанона в 120 ч. бензола по каплям добавляется 8 ч. карбонхлоридата. После завершения добавления смесь нагревается до температуры дефлегмирования и перемешивается в течение 6 ч при этой температуре.

Реакционная смесь. охлаждается, фильтруется и выпаривается, в результате чего получается 13 ч. этил

4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперидинкарбоксилата в виде остатка.

Смесь 20 ч. этил-4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперидинкарбоксилата и

120 ч. (48%) раствора бромистоводородной кислоты в воде перемешивается и дефлегмируется в течение 2 ч.

Реакционная смесь охлаждается и выпавший в осадок продукт выделяется фильтрацией, промывается 2-пропанолом и сушится, в результате чего получается 17, ч. (85%) (4-пиперидинил)(2-тиенил)-метанон бромгидрата.

1I. Получение конечных соединений. .Пример 23. Смесь 4 5 ч.

3-(2-хлорэтил)-2,4-(1Н,ЗН) -хиназолин диона1 4,9 ч. (4-фторфенил)-{4-пиперидинил)-метанон хлоргидрата, 8 ч. карбоната натрия и 80 ч. 4-метил-2пентанона перемешивается и дефлегмируется в течение цочи. Реакционная смесь охлаждается и добавляется вода.

Вйпавший в осадок продукт выделяется фильтрацией и кристаллизуется из 4-метил-2-пентанона, в результате чего после сушки получается

2,2 ч. (27%) 3-(2-(4-(4-фторбензоил).

1-пиперидинил этил3-2,4-(1Н,ЗН)хиназолиндиона с точкой плавления

1041034

24

227-235вС. Выход 27%. В соответствии с аналогичной процедурой, испольэуя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, можно также получить соединения, приведенные в табл.2.

Та блица 2

Х А Основание Точка плав- В„ а или соль ления, с

Выход, Ъ

ЗИАД R юе « е е

C,Н (СН), Н

187,2

СО 4 F C6H4

Ф

Н (СН1)1 Н СО 4-.СВ-С 84

259

I

Н (СН )1 Н CO 40СНЗС684

Й (сн 1)1 Й с0 4-.с8 >-с684.

7-.С H (СНд )1 Н CÎ 4-F-Cg8

СН (СНд)1 Н СО 4 F С 84

34.о

НС6

Н (СН ) Н CO 3-CF -С Н4

3 ь 4

Н (СН ) Н ЕО 3 СН С6Н4

182,6-184,6 21

171

46 (СН )1 H CO 4-Sx -Cg 8

251,5

6,8-et (СН1)1 Н СО 4 F-С6 Н4

211 (СН1 ) 162,5

204,5

Н СО 2-С3 -Сб Н4 /

Н 01 4-F-С684

51

Н (CH1)2

8 (CH1 )1 H CH) 4-F-С6 84

193,4

255,2

Н (СНУ)1 4-08 CÎ 4-Р-СБH4

6-C 3 H (СН )1 Н CO 4 Р-С H .6 4. 222,2-223 20 н СО 4-F-C&НФ

В-сн

Н СО С48

2-СН -Cg 84

Н (CH ) Н СО 2-тиенил

2 я

ФЮ

Пример 24..Смесь б ч. 3-.(2- (4-пиперидинил)-метанона и 48 ч. хлорэтил)-1-фенил-2,4-(1Н,ЗН)-хин» этанела перемеыювается и кипятится. аволиндиона; 8,3 ч. (4-фторфеиил)- gg !При температуре дефлегмации добавн (сн )

Н (СН1 )1 (C82)C

236,5

211,7

235,2

248,1

205, 5

214,5

193,8

266,9

1041034

26

25 ляется N N-диметилформамид до тех пор, пока весь твердый материал не перейдет в раствор. Перемешивание продолжается при температуре дефлегмации в течение ночи. Реакционная смесь выпаривается. Остаток подвергается дважды очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле с использованием сначала смеси трихлорметана и метанола (95:5, объемы), а затем смеси трихлорметана и метанола (96:2, объемы) в качестве элюентов. Чистые фракции собираются и злюент выпаривается. Остаток кристаллизуется из 2-пропанола, в результате чего получается 2,2 ч. 15 (23%) 3- (2- (4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил)этил)-1-фенил-2,4-(1Н,ЗН)хиназолиндиона с точкой плавления

166,1ОС. Выход 23%.

П р и м e p 25. Смесь 5,8 ч.

6-хлор-3-(2-хлорэтил)-3,4-гидро-4фенил-2-{1H)-хиназолинона1 7,4 ч. (4-фторфенил) †(4-пиперидинил)метанона и 56 ч. этанола .перемешивается и кипятится в течение ночи. Реак-, y5 ционная смесь выпаривается. Остаток подвергается очистке на хроматографической колонне на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (96:5, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собираются вместе и элюент выпаривается. Маслянистый остаток отверждается при растирании в 2,2 -окси-bt{C-пропане.

Продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается

5 ч (57%) 6-хлор-3-(2- {4-(4-.фторбензоил)-1-пиперидинил)этил -3,4-дигидро-4-фенил-2-(1Н)-хиназолинона с точ. кой плавления 196 С. Выход 57%, аналогично можно получить также 40

3-)2- 4-)4-фторбензоил) -1-пипериди нил этил -3,4-дигидро-4-фенил-2(1Н)-хиназолинон с точкой плавления

173, 3 С и 3-) 2- (4- (4-фторбензоил) -1- ,пиперидинил1 этил 3,4-дигидро-4-метил-2-(1Н)-хиназолинон с точкой плав1,,ления 172 С, Выход соответственно

I5l и 35%.

Пример 26. Смесь 3,6 ч, 1-(3-хлорпропил)-2,4-(1H,ЗН)-хина-. золиндиона; 3,02 ч. (4-фторфенил)(4-пиперидинил)-метанон хлоргидра-.. та, 3,7 ч. карбоната натрия; 0,1 ч., (одида калия и 120 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивается и кипятится в течение ночи с использованием отделителя воды. Реакционная смесь охлаждается, добавляется вода и слои разделяются. Органическая фаза сушится, фильтруейся и концентрирует- ся до небольшого объема. После ох- 60 лаждения концентрата выпавший в осадок продукт выделяется фильтрацией и кристаллизуется из 2-пропанола,,в результате чего получается 1,3 ч. (18,5%) 1- (3-(4-(4-фторбензоил) -1пиперидинил) пропил3 -2, 4- (1Н; ЗН) -хиназолиндиона, точка плавления 192,9 >С.I

В соответствии с аналогичной процедурой и исходя из 1-(2-хлорэтил)—

2,4-(1Н,ЗН)-хиназолиндиона.получен также 1- 12- (4-(4-фторбензоил) -1-пиперидинил) этил -2,4-(1Н,ЗН) †.хиназолин с точкой плавления 219,7оС

Пример 27. Смесь 5,6 ч.

1-(3-хлорпропил)-2,3-дигидро-2,2диметил-4-(18)-хиназолинона; 4,9 ч. (4-фторфенил) †(4-пиперидинил)-мета.нон хлоргидрата1 10 ч. карбоната натрия1 0,1 ч. йодида калия и 200 ч.

4-метил-2-пентанона перемешивается и кипятится в течение ночи с использованием отделителя воды. Реакционная смесь охлаждается, добавляется вода и слои разделяются. Фаза 4-метил-2.— пейтанона сушится, фильтруется и выпаривается. Твердый остаток подвергается очистке при помощи колонны для хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана .и метанола (95:5, объемы) в качЕстве элюеита. Чистые фракции собираются и элюент выпаривается. Твердый остаток перемешивается в 2,2 -окси-5tlC-пропане. Продукт выделяется фильтрацией и сушится, в результате чего получается 6,6 ч. (78%) 1-(3.(4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил) пропил)-2,3-дигидро-2,2-диметил-4(1H)-хиназолинона с точкой плавления 185,7 С.

Hp и м-е р 28.. Смесь 5,5 ч.

3-(2-хлорэтил)-2-фенил-4-(ЗЙ)-хи,назолинона) 4 ч. (4-фторфенил) †(4пиперидинил)-метанон хлоргидрата1

7 ч. карбоната натрия1 0,1 ч. йодида калия и 200 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивается и кипятится в течение 24 ч с использованием отделителя воды. Реакционная смесь фильтруется в горячем виде. Фильтрат выпаривается. Остаток подвергается очистке при помощи колонны для хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собираются и элюент выпаривается. Остаток кристаллизуется из смеси этанола и 1,1 -oiccm-бчС-этана. Про-. дукт фильтруется и сушится, в результате чего получается 5 ч. (69%) 3- (2- 14-(4-фторбензоил) -1-пи,перидинил)этил -2-фенил-4-(ЗН)-хиЬ наэолинона с точкой плавления 143,8 С.

Выход 69%.

П ример 29, Смесь 5 ч.

3-(2-хлорэтил) -2,4-(1H,ЗН) -хиназолиндиона, 6 ч. (, †(4-фторфенил) -4пиперидинметанолацетат (сложный эФир) хлоргидрата, 8 ч. карбоната натрия и 280 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивается и кипятится в течение ночи. Реакционная смесь

28

1041034

50

Аналогичным образом получают следующие соединения: 46,538 =3-,2(4-(4-фторбензоил)-1-пиnepKqHHHJlj-: этил)-2,3-дигидро-4-(1Н)-хиназолинон, т.пл. 203,4 С, выход 29%. 60

46,539 = 3-12- 4- (4-фторбензоил) 1-пиперидинил|этил -4-(ЗН) -хиназолииои, т.пл. 139,2 С, выход 26%.

46 636 = 3- (3-(4-(4-фторбензоил)»1; пиперидинил1 пропил)-4-(ЗН)-хина- 45 фильтруется и фильтрат выпаривается. Маслянистый остаток подвергается очистке на колонне для хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола .(95:5, объемы) в качестве элюента. Чистые фракции собираются и элюент выпаривается ° Остаток кристаллизуется из 4-метил-2-пентанона, в результате чего получается 2,3 ч. (2-(.i,4-дигидро-2,4-диоксо-з-(2Н)- 10 хиназолинил) этил-g-(4-фторфенил)-4пиперидинметанолацетат (сложного эфира} д точкой плавления 185,2 С. о

Пример 30. В соответствии с процедурой, описанной в примере 25,. 15 используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, можно получить также 3,4-дигидро-3(2- f4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил) этил -2(1Н) -хиназолинон с точкой 20 плавления 182р10С.

П. р и м е р 31. В соответствии с процедурой, описанной в примере 23, используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, можно получить также 3- 2- (4-(З«пи- . рндинилиарненил) -1-пиперидинил) аиил)2, 4- (lH, ЗН) -хиназолиндион.

Пример 32. В соответствии с процедурой, описанной в примере 18 используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, можно такяе получить 3-((2-(4-(1Hиндол-3-ил)-1-пиперидинил)этил —

2,4-(1Н,ÇH)-хиназолиндион с точкой плавления 291,2 С. 35

П р.и м е р 33. Смесь 5,8 ч. соединения А; 3,6 ч. соединения В,.

8 ч. соединения С и 120 ч. соедине- . ния D перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи 40 с использованием водяного сепаратора.

Реакционную смесь охлаждают и добавляют воду. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из 96 ч. изопропанола с получением 3 ч. сое динения- R 51449; т.пл. 169,80С.

А:(R 51448):3-(2-бромэтил)-2(З-хлорфениЛ)-4-(ЗН)-хиназолиноиу, В:(4-фторфенил)-(4-пиперидинил)метанонгидрохлорид;

С:карбонат натрия;

D:4-метил-2-пентанон1

R 51449:2-(3-хлорфенил)-Э-{2- . (4-(4-фторбензоил)-1-пиперидинил этила -4-(ЭН)-хиназолинон.

55 золинон (Е) -2-бутендноат (1: 1), т.пл. 201, 1 С, выход 23Ъ.

46. 694 = 3-) 3- (4- (4-фторбензоил) -1пиперидинил)пропил -2,3-дигидро-2тноксо-4-(1Н)-хинаэолинон, т.пл.

200,2 С выход 11%.

46.700 = 3-(2- (4-(4-фторбензоил)1-пиперидиннл)этил)-2,3-дигидро-2- тиоксо-4-(1Н)-хиназолинон, т.пл.

225,5 С, выход 13%.

46. 780 = 3- (2-. 4- (4-фтлрбензоил).- l-пиперидинил) этил ) -2-метил4-(ÇH)-хиназолинон, т.пл. 164,.9 С, о выход 22Ъ.

46 ° 808 = 3-(2- 4- (2-амин"4фторбензоил) -1-пиперидинил) этил)2,4-(1Н,ÇH)-хиназолиндион, т. пл. 269,5ОC выход 17%.

47.289 = 7-фтор-3-(2-(4-(4фторбензоил) -1-пиперидинил) этил)2,4-(1Н ÇH)-хиназолиндион, т. пл, 243 С, выход 0%.

47,288 = 3- (2- 4-.(4-фторбензоил)—

1-пиперидинил)этил -7-метокси-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.пл. 245,4 С, выход 19%.

48.909 .= 3- 2- (4-(4-фторбензоил)1-пиперидинил| этил )-3, 4-дигидро-2(1H)-хиназолинин, т.пл. 182,1ОС, выход 16%. фе 931 = (4-фторфенил) (1 (2-(1,4дигидро-2-тиоксо-3(2Н)-хиназолинил)" этил) -4-пиперидинил)метанон, т.пл, 169,7ОC выход 21Ъ.

49. 722 = 4-(4-хлорфенил) -3-) 2$4-(4-фторбензоил) -1-пиперидинил1 этил)-3 4-дигидро-2-(1H)-хиназоI о линон, т,пл. 191 C выход 18%.

46.704 = 3-}3- 4-(4-фторбензоил)

1-пиперидинил1 nponHsrj-2,3-дигидро4-(1Н)-хиназолинон(Е) -2-бутендиоат

{1:1), т.пл. 188,2 С, выход 27%, 49.885 = 3-(2-(4-(4-фторбензоил) °

1-пиперидинил)-этил -3,4-дигидро4-(4-метилфенил)-2-(1Н)-хиназолинон, т,пл. 159,1 С, выход 17%, 49.976 = (1-}2- 4-(4-хлорфенил)1,4-дигидро-2-тиоксо-з-(2Н) -хиназолинил) этил)-4-пиперидинил)(4-фторфенил) -метанонмоногидрохлорид, т.пл. 172,2 С, выход 25Ъ.

50.274 = 3-j2-(4-(4-фторбензоил)4-метил-1-пиперидинил) -этил)-2,4(1Н,ЗН)-хиназолиндион т.пл. 189,1 С, выход 43Ъ.

50.944 = 3- (2- 4-(3,4-диметоксибензоил) -1-пиперидинил) -этил)-2,4(1Н,ÇH).-хиназолиндион, т.пл, 217,8 С, выход 15%.

51.378 3-(2- 4-(4-фторбенэоил)1-пиперидинил)этил)-2-(4-фторфенил)4-(ÇH)-хиназолинон, т.пл. 131,1 С, о выход 41%

51 ° 478 3-$2- (4-(2-фторбенэоил)1-пиперидинил(этил -2-(4-метилфенил) о ° t

4- (ЗН) -хииазолинон, т.пл. 143, 5 С, )выход 36%.

1041034

29

Составитель Ж.Сергеева

Редактор И.Николайчук Техред M. Tenep

Корректор М. (емчик

Заказ 6962/61 Тираж 418

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035« Москва, Ж-35, Раушская наб.,:д. 4/5

Подписное

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

51.484 = 3-(2- (4-(4-фторбензонл)—

1-пиперидинил)этил)-2,3-дигидро-2(3-пиридинил)-4-(1H)-хиназолинон, т.пл. 126,3ОС, выход 27%.

51.716 = 3-(2- (4-(4-фторбензоил)1-пиперидинил) этил )-2, 3-дигидро-2(4-метоксифенил) -4- (1Н) -хиназолинон, т.пл. 154,8 С, выход 23%.

51.880 = 3- 2- 4-(4-фторбензоил)1-пиперидинил)этил)-2-(4-метоксифенил) -4-(ЗН) -хиназолинон, т.пл.

151,4 С, выход 36%. е

52 ° 047 = 3-)2-(4-(2-фтор-4-метоксибензоил)-1-пиперидинил) этил)2,4-(1Н,ÇH)-хиназолиндион, т. пл. 197,5 С выход 11%.

53 ° 343 = 3-(4- (4-(4-фторбензоил)1-пиперидинил)бути+2,3-дигидро- 2тиоксо-4-(1Н)-хиназолинон, т.пл.

174,7 С, выход 12%.

51. 558 = 2-(2-хлорфенил) -3- (2- (4- 20 (4-фторбензоил)-1-пиперидинил)этил - .

4-(3H)-хиназолинон(Е) -2-бутандиоат .(1:1), т.пл. 199,2 С, выход 39Ъ.

5l.754 = 2-(4-хлорфенил) -3- )2- f4(4-фторбензоил)-1-пиперидинил)этила- 25 4-(3H)-хиназолинон(Е)-2-бутендиоат (1:1), т.пл. 225,6 С, выход 45%.

51.797 = 3-(2- (4-(4-фторбензоил)—

1-пиперидинил)этил -2-(фенилметил)—

4-(ЗН) -хиназолинон(Е) -2-бутендиоат (1:1), т.пл. 226 С, выход 51%.

Пример 34 ° По методике примера 23 получают также следующие соединения:

;35

49.238 = 3-)2- (4-(3-пиридинилкарбонил) -1-пиперидинил) этил )-2, 4(lH,3H)-хиназолиндион, т.пл. 216,4 С

50.274 = 3-(2-(4-(4-фтоцбензоил)5-метил-1-пиперидинил)этил )-2,4(1Н,ÇH)-) иназолиндион, т.пл. 189,1 С, 4()

50. 944 = 3- Р- (4- (3 4-диметоксибензоил) -1-пиперидинил) этил) -2, 4(1Н,ЗН)-хиназолиндион, т.пл. 217,8 С;

51. 378 (статья) = 3-(2- (4- (4-фторбензоил)-1-пиперидинил)этил72-(4фторфенил)-4-(3H)-хиназолинон, т.пл. 131,1 С)

51.449 = 2-(3-хлорфенил) -3- )2- (4(4-фторбензоил) -1-пиперидинил) этил)—

4-(ЗН) -хиназолинон, т.пл. 1 69,8 С; о

51.478, = 3-(2-(4-(4-фторбензоил)1-пиперидинил)-этил) 2- (4-метилфенил) .

4- (3H) -хиназолинон, т.пл. 143,5 С.

Соединения формулы ().) обладают основными свойствами и их можно пре» вратить в их терапевтически активные нетоксичные присоединенные соли кислот при помощи обработки соответствующими кислотами, такими как, например, неорганические кислоты (га-. ловодородные кислоты, например соляная кислота, бромистоводородная кислота и т.п., и серная кислота, азотная кислота, фосфорная, кислота и т.п.) или органическиЕ "кислоты (уксусная кислота, пропановая кислота, оксиуксусная, 2-оксипропановая кислота, 2-оксоцропановая, пропандионовая, бутандионовая, (Z)-2-бутендионовая,(Е).-2-бутендионовая, 2-оксибутандионовая, 2,3-диоксибу,тандионовая, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая, бензойная, 3-фенил-3-про" пеновая,<6 -оксибензолуксусная, ме-. тансульфокислота„ этансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота, циклогексансульфаминовая; 2-оксибензойная, 4-амино-2:оксибензойная и другие подобные кислоты). Соль может быть превращена при помощи обработки щелочью в свободное, основание.

Предложенные новые производные пиперидинилалкилхиназолина или их соли с фармацевтически приемлемыми . кислотами могут быть использованы в медицине в качестве противоспазменных средств.