Способ получения производных 2-/2-пиридил/- тетрагидротиофена или их солей

 

1.Способ получения производных 2-

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) 9(51) С 07 О 409 04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ к пАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2899103/23-04 (22) 27.03.80 (31) 8001499; 8001500 (32) 24.01.80 (33) Франция (46) 15 .10.83. Бюл. Р 38 (72) Жан-Клод Алу, Жан Бущодон, Даниель Фар>к и Клод Жам (Франция) (71) Рон-Пуленк Эндюстри (Франция) (53) 547.825 (088.8) (56) 1. W.11alter and 1-voss in

"The chemistry of amieles", ed. by

I.Zabicky, I р., London, 1970, р. 422. (54) СПОСОБ ИОЛУЧЕН1(Я ПРОИЗВОДНЫХ

2- (2 -ПИРИЦИЛ) -ТЕТРАГИДРОТИОФЕНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57), 1.Способ получения производных

2- (2-пиридил) -тетрагидротиофена общей формулы Т

CSN

2 где R - водород или низ>.пн1 С, -С4 -cLJI кил в положении 4,5 или 6 пиридинового ядра, R -R — водород, или метил, или

R, Р вместе образуют пиперйдин, морфолин; и — метилпиперазин, или когда

К вЂ” воДоРоД,((-(С(-С )алкил, оксиэтил, бензйлдиметиламиноэтил, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что, амин общей формулы Ц

31

НМГ 2 где R и R имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с дитио» эфиром общей формулы I+I где R - имеет указанное значение; Ф

R -,(С.(-С4.)-алкил,при температуЪ ре 20-30 и целевой проо дукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

2. Способ поп. 1, о тли— чающий с я тем,что, процесс ведут в присутствии органичес- . кого растворителя или в избытке амина общей формулы (lT) 1048984

Изобретение относится к способу получения производных 2-(2-пиридил)/

-тетрагидротиофеиа общей формулы I. где R водород или (C -C4)- низший алкил, н положенир 4,5 или 6 пиридинового ядра, Rq -Rg — водород или метил или Кл и и вместе образуют пиперидин, морфолйн, N-метилпиперазин, или когда R - водород, и -(С, "С )алкил, оксиэтил, бенэил, дим8тиламиноэтил, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения тиоамидов взаимодействием алкилдитиокарбок- 0 силатов с аминами (1 .

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свлйствами.

Поставленная цель достигаетая

I способом получения производных 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена Формулы Х, заключающимся в том, что амин 30 общей формулы Il

31

НБ

Bg

35 где и и и имеют укаэанные значения, л вводят во Взаимодействие с дитиоэфиром общей Формулы 1И

40 где R имеет указанное значение;

R>- (C -C4 ) -asmrm, 45 при тем.- ературе 20 - 130 и целе0

ВОЙ проДукт Выделяют ь СВОбОднОм виде или в виде соли.

Процесс можно проводить в избытке амина общей формулы Q„ 5О

Целевые продукты могут быть в случае необходимости очищены известными способами, например крис«

-.àëëèçàöèeé, хроматографией или последовательным экстрагированием . 55 сначала в кислой среде, и затемв щелочной, а также могут быть переведены В соли в результате проведения реакции с кислотой в органическом растворителе, например спир-60 те, ке=оне простом эфире или хлорсодержащем растворителе; соль при этом выпадает в осадок, в некоторых случаях соль выпадает после концентрирования раствора, который отделяется фильтрованием или декантированием.

Соединения формулы Т, а также их соли обладают фармакологическими свойствами наряду с незначительной токсичностью. Они проявляют противоязвенную и противосекреторную активность в заметной степени по отношению к крысам в дозах 1--100 мг/кг при введении перорально.

Токсическая доза при испытаниях на мышах (ЛД-50, соответствующая

50%-ной смертности) обычно выше

300 мг/кг при пероральном введении.

Для терапевтического использования мо:хно применять производные общей формулы I в случае необходимости в виде пригодной для Фармацевтического использования, т.е. нетоксичной, соли, в дозе, соответствующей данному ис рльзованию.

В качестве пригодных для фармацевтического использования солей можно использовать соли присоединения минеральных кислот (например, гид- рохлориды, сульфаты, нитраты) или соли присоединения органических кислот например, ацетаты, пропионаты, сукцинаты, бензоаты, фумараты, малеаты, метансульфонаты, изотионаты, теофиллинацетаты, салицилаты, фенолфталинаты, метиленбис- -оксинафтоаты) или замещенные производные указанных соединений.

В примерах хроматографирование проводилось на двуокиси кремния, имеющей размер частиц (гранулометрия) 0,063-0,2 мм, или на двуокиси алюминия, имеющей размер частиц (гранулометрия) 0„125-0,15 мм.

Пример 1. Получение исходных соединений. 2-(2-Пиридил) -тетрагидротиофен-2-карбодитиометилат.

К 432 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане добавляют в атмосфере аргона при охлаждении до -65 С

0 по каплям в течение 10 мин 320 мл смеси безводных гексаметилфосфортриамида и тетрагидрофурана (47т53 по объему) . Затем в течение 18 мин обавляют раствор 66 r 2-(2 -пиридил)тетрагидротио ена в 320 мл смеси езводных гексаметилфосфортриамида тетрагидрофурана (47:53 по объему), еакционную смесь перемешивают при

-65 C и через 15 мин добавляют в течение 15 мин 53 r сероуглерода в виде раствора в:300 мл смеси безводных гексаметил росфортриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему).

После перемешивания в течение 5 мин при -60 С к реакционной смеси добавляют 98,6 r иодистого метила в виде раствора в 300 мл смеси безводных гексаметилфосфортриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему) в

1048984

3 течение 30 мин при температуре око-: ло -60 >С. Затем реакционную смесь.. перемешивают в течение 1 ч примерно при той же температуре, после чего постепенно повышают температуру в течение 55 мин до 15 С. После добавления 2000 мл дистиллированной воды реакционную смесь дважды экстрагнруют этилацетатом.общим объемом

1800 мл, объединяют органические экстракты и промывают их 3 раза дис-, 10 тиллированной водой -общим количеством 6000 мл.Высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и кон- центрируют досуха, получают 145 г коричневого масла. 135 r этого мас-.. ла хроматографируют на 1100 r ней- трального силикагеля на колонне ,циаметром 6,5 см. Вещество элюируют 3500 .мл хлористого метила, собирая фракции по 500 мл. Фракции

6 и 7 объединяют и .отгоняют раство.. ритель досуха, а 38 г полученногол остатка растворяют в 150 мл окйси изопропила при кипении. Полученййй раствор, к которому добавлено О,В- -r растительной сажи, фильтруют при нагревании и после охла>тдения ос--... тавляют на 1 ч при температуре около 0 С. Образующиеся кристаллы,,:отделяют фильтрованием и промывают -:

12 мл окиси изопропила, после чего. дважды — петролейным эфиром (общее количество 24.мл).и сушат при пони>сенном давлении (20 мм рт. ст.

2,7 кПа) при температуре около 20 С.Таким способом получают 30 г про-,,35 дукта, 15 г которого. растворяют в "

80 мл кипящей окисиrизопропила,к ". раствору добавляют 0,3 r растителЬ ной сажи, фильтруют при йагревании" и после охлаждения оставляют на 1;ч 4р при температуре околЬ О С..Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 10 мл окиси изо- пропииа и.двумя порциями петролейного эфира (общее количество 20 мя) 4 после чего сушат при пониженном . давлении (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) при температуре около 20оС Таким:., способом получают 12,4 г метил-2-, -(2 пиридил) -тетрагидротиофен-2-

-карбодитиоата, имеющего т.пл. 64.:,C. >; 50 !

Аналогично .получают 2-(6-метил

-2-пиридил)-тетрагидротиофен-2-карбодитиометилат из 32,8 r 2(б м»е» тил-2 -пиридип>-тетрагидротиофеиа. и 171 мл 1,6 N раствора н-бутиллитня Ю в гексане. Получают 73,4 r. неочи-: щенного продукта, который хромато--, графируют на колонке диаметром

5,6 см, наполненной 700 г нейтраль ного силикагеля. Вещество элюируЮт» 6О

3300 мл смеси циклогексана с этил-.. ацетатом (95:5 IIo объему), собирая при этом одну фракцию в 1500 мл и 6 фракций по 300 мп. Фракции

3-7 объединяют и концентрируют досу ха при пониженном давлении 20 мм рт.ст.„ 2,7 кПа) и 40 С, остаток (39,3 r) растворяют в 200 мл окиси изопропила, раствор охлаждают и оставляют на 1 ч при температуре около О С. При этом выделяются кристаллы, которые отделяют фильтрованием, промывают двумя порциями окиси изопропила (всего .50 мл) и сушат при пониженном давлении (1 мл рт.ст.

0,13 кПа) и 50 С. Таким способом получают 30;3 r метил-2-(6-метил1

-2-пиридил) -тетрагидротиофен-2-карбодитиоата, имеющего т.пл. 80 С.

Пример 2. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен.

330 r 3-хлорпропил-(2-пиридилметил)-сульфида в виде раствора в

400 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 20 мин при температуре около 25 C к раствору 283 г трет-тиобутилата калия в смеси 428 мл безводного гексаметилфосфортриамида и 2300 мл безводного тетрагидрофурана. Посйе перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч ее добавляют к смеси 4200 мл дистиллированной воды и 2500 мл эфира.

После декантирования водную фазу вновь экстрагируют 1700 мл эфира, объединяют экстракты в эфире, промывают их трижды дистиллированной водой общим количеством 12600.мл, сушат над безводным сульфонатом натрия и концентрйруют досуха. Таким способом получают 189 г 2-(2-пиУ ридил)-тетрагидротиофена в виде коричневого масла (Rf = 0,56 тонко слойная хроматография на силикагеле, растворитель этилацетат-циклогексан (50: 50 по объему) .

Раствор 152 r диизопропнламина в 500 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям s течение

15 мин и .940 мл раствора н-бутиллития (1,6 М) в гексане при охлаждении до -50 >С. По истечении 10 мин . . перемешивания реакционную смесь ,охлаждают до -70 С и добавляют к ней по каплям в течение 25 мин .смесь 62,5 г 2-пиридилметантиола и 84 г 1-бром-3-хлорпропана в виде ,раствора 1000 M>I безводного тетра, гидрофурана. Реакционную смесь пере мешивают после этого в течение 1,5 ч при -70 С, после чего поднимают температуру в течение 30 мин от -70 до

+5 >С. После добавления к реакцион-. ной смеси 2500 мл дистиллированной воды, ее дважды экстрагируют эфиром (общее количество 2500 мл). Экстракты в эфире объединяют, промывают трижды дистиллированной водой общим количеством 7500 мп, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Таким способом получают 75,5 r коричневого масла, 68 г которого хроматографируют на коцонке диаметром 4,6 см, содержащей 350 г нейтрального силикагеля, элюируя вещество последовательно 10000 мл хлористого метилена, 2000 мл смеси хлористого метилена и этилацетата ((95:5 по объему) и 1000 мл смеси, 5 хлористого метилена и этилацетата (90:100 по объему) собирая при этом последовательно следующие фракции:

1000 мл (1), 300 мл (2), 670 мл (3) и 11 .фракций по 1000 мл (c 4 до 14), 1О

Фракции с 3 по 14 объединяют и концентрируют досуха, получая таким способом 38 г 2-(2 -пиридил)-тетрагидротиофена в виде масла.

Аналогично получают 2-(б-метил-2-пиридил)-тетрагидротиофен.

К 663 мл раствора н-бутиллития в гексане (1,6 И), охлажденного до

-60 С, добавляют по каплям в течение 20 мин раствор 113 г диизопропиламина в 380 мп безводного тетрагидрофурана. Раствор перемешивают в течение 5 мин и добавляют по каплям в течение 1б мин при той же температуре смесь 35,4 r б-метил-2-пиридилметантиола и 58 г 1-бром-3-хлорпропана в растворе в 760 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 5 ч при -70 С„затем в теУ

30 чение 1,5 ч поднимают температуру от -70 .: до примерно 20 С.

После добавления к реакционной смеси 1300 мл дистиллированной воды ее экстрагируют тремя порциями этилацетата (всего 2600 мл), органические экстракты объединяют, промывают тремя порциями дистиллированной воды (всего 1500 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток весом 4О

66,3 г хроматографируют на колонке диаметром 4,5 см, содержащей 330 r силикагеля. Вещество элюируют 4500 мл циклогексана, 2000 мл смеси циклогексана и этилацетата (98: 2 по объему) и 2000 мл смеси циклогексана и этилацетата (90:10 по объему), собирая при этом фракции по 500 мл.

Фракции с 5 по 17 объединяют, отгоняют растворитель досуха при понижен- О ном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) и 40 С, Таким способом получают

ЗЗ,З " "2-(6-метил-2-пиридил)-тетрагидротиофена в виде желтого масла (Rf=0,65; тонкослойная хроматография на силикагеле, растворитель, этилацетат - циклогексан, 50!50 по объему).

Пример 3. 3-Хлорпропил-(2пиридилметил)-сульфид.

К раствору 2 г гранулированного бО гидрата окиси калия (85%) в 10 мл дистиллированной воды добавляют при температуре около 20 С в течение

2 мин 3,1 г 2-пиридилметантиола.

Раствор перемешивают в течение 10 мин после чего добавляют в течение последующих 10 мин 3,95 r 1-бром-3-хлорпропан. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при той же температуре, после чего добавляют

50 мл хлористого метилена. Органическую фазу отделяют декантированием, промывают дважды дистиллированной водой (общее количество 100 мл) сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворители досуха, получая таким способом 4,3 r красновато-коричневой жидкости, которую хроматографируют на колонке диаметром 1,4 см,содер" жащей 11 r нейтрального силикагеля.

Вещество элюируют последовательно

30 мл циклогексана, 100 мл смеси цик-., логексана и этилацетата (99:1 по объему)и 100 мл смеси циклогексана и этилацетата (98:2 по объему), собирая при, этом фракции по 100 мл. Фракции

3-5 объединяют и концентрируют досу-. ха при пониженном. давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кП@)при 40 С. Таким способом получают 2,7 г жидкости желтого цвета, содержащей нерастворимую примесь. После добавления 25 мл эфира нерастворимую примесь отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) при температуре около 20 С. Таким способом получают 2,3 г 3-хлорпропил-(21-пиридилметил)-сульфид в виде сульфида (прозрачной желтой жидкости), Rf=0,51, тонкослойная хроматография на силикагеле, растворитель этилацетат-циклогексан (50:50 по объему).

К раствору 453 г дихлоргидрата

2-(2 -пиридилметил)-изотиомочевины в 840 мп дистиллированной воды, охлажденному до 5 С, добавляют в течение 5 мин при температуре до

- 10 С раствор 151 r гидрата окиси натрйя в гранулах в 342 мл дистиллированной воды. После нагревания реакционной смеси при температуре около 70 С в течение 20 мин с последующим охлаждением до 3 С к ней добавляют по каплям в течение 3 мин раствор 92,5 г гидрата окиси натрия в гранулах в 210 мл дистиллированной воды. После перемешивания реакционной смеси в течение 5 мин при 10 С к ней добавляют 303 r 1-бром-3-хлорпропана. Перемешивание продолжают в течение 20 мин при температуре около 20 С, пооле чего реакционную смесь экстрагируют четырьмя порциями хлористого метилена (всего 1100 мп), Органические экстракты объединяют и промывают тремя порциями дистиллированной воды (всего 600 мл), после чего сушат безводным сульфатом натрия. После фильтрования раствор пропускают через колонку диаметром б см, содержащую 360 г нейтрального силикагеля, которую затем промывают

1 0 48984

2700 мл хлористого метилена. Первую фракцию раствора (600 мл) отбрасывают, после чего собирают вторую фракцию (3200 мл), которую концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) при 20 С.Таким способом получают 330 г 3-хлорпропил-(2-пиридилметил) сульфида в виде желтой жидкости.

Пример 4.. Дихлоргидрат

2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины. 10

К 17,6 г тиомочевины, григотовленной в виде суспензии в 100 мл кипящего этанола, добавляют по каплям в течение 15 мин. 30 r хлоргидрата

2 -метилпиридина в виде раствора в

100 мл этанола, поддерживая при этом . температуру 60 С. Кипение поддержи вается в течение 90 мин, а затем после охлаждения реакционной смеси выделяющиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают этанолом (всего 100 мл) и сушат при пониженном давлении (26 мм рт. ст.) при температуре около 20 С в присутствии едкого калия в гранулах. Таким способом получают 41,7 г дихлор" гидрата 2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины, имеющей т.пл. 220 С. .Аналогично получают дихлоргидрат 2-(б-метил-2-пиридил)-изотиомочевины. 30

89 г хлоргидрата 2-хлорметил-6-пиридина растворяют в 300 мп этанола при 60 С и добавляют по каплям в течение 5 мин полученный раствор к суспензии 47,5 г тиомочевины в 300 мл кипящего этанола. Кипение поддерживается в течение 90 мин, после чего реакционную смесь охлаждают до 5 С, в ней образуются кристаллы, которые отделяют фильтрованием, промывают двумя порциями этанола (всего 100 мл) и затем 200 мл окиси изопропила.

После отгонки растворителей при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20 С в присутствии гранулированного гидрата оки- 45 си калия получают 111,7 r дихлоргидрата 2-(б-метил-2-пиридил)-изоо тиомочевины, имеющей т. пл. 222 С.

Пример 5. б-Хетил-2-пиридил метантиол. 50

Раствор 37 r едкого натра в гранулах в 140 г дистиллированной воды добавляют по каплям в течение 15 мин к раствору 114,7 r дихлоргидрата

2-(б-метил-2-пиридил)-изотиомочевины в 280 мл дистиллированной воды, охлажденному до 15 С. Реакционную смесь нагревают до кипения и перемешивают в течение 35 мин. После охлаждения до 20 с ее экстрагыруют тре-60 мя порциями (всего 300 мп) эфира, объединяют экстракты в эфире, промывают их тремя порциями дистиллированной воды (всего 300 мл), сушат без.водным сульфатом натрия и концентри- 65 руют при пониженном давлении (20 мк рт.ст.) и 30 С. Таким способом полу- чают 55,4 г б-метил-2-пиридилметан-, тиола в виде желтого масла.

Получение соединений общей форму лы

Пример 1. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-карбамид.

Безводный газообразный аммиак пропускают через раствор 25,5 г

2-(2-пиридил)-тетрагидротиофен-2-кар бодитиометилата в 360 MJI смеси безводных этилового эфира и этанола (83:17 по объему) в течение 5 ч

45 мин при 25"С. Затем реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 ч, после чего вновь пропускают аммиак в течение 7 ч.Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 25 мл этилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) и температуре около

20 С. Таким способом получают первую фракцию продукта весом 12 г.

Фильтрат вновь насыщают при перемешивании .ммиаком в течение 1 ч

30 мин при температуре около 24 С, после чего реакционную смесь оставляют на 15 ч при температуре около

20 С и затем вновь пропускают аммиак при температуре около 24 С в течение 6 ч.Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 25 мл этилового эфира и сушат при йониженном давлении (20 мм рт.ст

2,7 кПа) и 20"С. Полученный продукт (5 r), к которому добавляют первую фракцию весом 12 r, растворяют в 400 мя кипящего ацетонитрила, к которому добавляют 0,3 r растительной сажи, раствор фильтруют при нагревании, после чего выдерживают после охлаждения в течение 1 ч при температуре около 0 С. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при температуре около 20 С. Полученный продукт в количестве 14,5 г растворяют в 350 мл ацетонитрила при кипении, раствор фильтруют при нагревании и выдерживают после охлаждения при температуре около ОоС в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием,. проьывают 25 мл ацетонитрила и сушат

>при пониженном давлении (1 мм рт.ст. о

° ° g

О, 13 кПа ) и 60 С. Таким способом получают 12,8 г (61%) 2- 2 пи-. ридил) -тетрагидротиофен-2-карбамида i имеющего т. пл., 192о С.

Найдено,В: С 53,5» Н 5,3; и 12,5, 5 28,4

С Н М 5 д, Вычислено,Ъ:С 53,54;Н 5,39;И 12,49, 5 28,58.

Протонный спект ЯМР (60 ИГц;СИ 19, g в 4/млн, Х в Гц): 1 8 2 3 (муль1048984

10 типлет, 2Н СН в позиции 4 тетрагидротиофена); 2, 4-3, 2 (мультиплет

4Нi СН в позициях 3 и 5 тетрагидротиофена); 7, 3 (тройной Дублет, = 7 и 5 и 2, 1Н,Н в позиции 5 пиридина), 7,6 (двойной Дублет, J

= 7 и 2, 1Н, H в позиции 2 пиридина), 7,85 (дублет-триплег, .J = 7 и 1, 1H, H в позиции 4 пиридина), 8,52 (двбйной дублет, J = 5 и 1, 1Н, Н в яозиции б пиридина); 9,35 (синглет широкий,, 1Н) и 10,12 (синглет широкий, 1Н) CSNH@;

Пример 2. 2-(6-Метил-2-пиР ридил)-тетрагидротиофен-2 карботиоамид.

Проводят те же операции в той же последовательности, что и в примере 1, за исключением того, что исходя из 13 5 r 2-(б"-метил-2 -пиридил)-тетрагидротиофен-2-карбодитио- . метилата получают после фильтрования первую и вторую Фракции, весом соответственно 5,8 и 1,8 г (по кристаллическому продукту), а также

5,1 г остатка после концентрирования фильтрата досуха. Обе фракции (всего- 7,6 г),объединяют и растворяют в 140 мл кипящего этанола. Раствор,к которому добавляют растительную сажу, фильтруют при нагревании и выдерживают после охлаждения в течение 1 ч при температуре около

О С. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают двумя порциями этанола (всего

10 мп) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) .при температуре околб 20 С. Таким сго- . собом получают 5,9 r кристаллиЧеского продукта. Остаток весом 5,1 г растворяют в 100 мл кипящего этанола и получейный раствор после добавления к нему растительной сажи фильт- руют при нагревании, после чего охлаждают и выдерживают при температуре около О C в течение 1 ч.Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают двумя порциями этанола (всего 10 мп) и су шат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 сПа) при температуре около 20 С. Таким способом получают

2,8 г кристаллического продукта, к которому прибавляют 5,9 г его же, полученного ранее. Смесь растворяют в 150 мл этанола при кипении и фильт. руют раствор, к которому прибавляют растительиую сажу, после чего его охлаждают и выдерживают в течение

1 ч при температуре около 20 С. Образующиеся при этом кристаллы отделяют Фильтрованием, промывают двумя порциями этанола (всего 20 мп) и сушат при пониженном давлений (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) и 50 С. Таким способом получают 7,4 r (62%) 2-(6«жетил-2-пиридил)тетрагидротиофен-2-карботиоамида, имеющего т.пл.

171ь С.

Найдено,Ъ:С 55,5; Н 5,8, 5 26,7;

C«H«N ™

Вычислено,%:С 55,43;Н 5,92„ N 11,75;, Протонный спектр AMP (60 МГц, С0С t+ сГ в ч/мин, J в Гц); 2-2 5 (мультиплет, 2Н, СН в позиции 4 тетрагидротиофена), 2,55 (синглет ЗН, 0 СН9), 2,5-2,8 (мультиплет, 1Н группы СЙ в позиции 5 тетрагидротиофена); 2,9-3;2 (мультиплет, 2Н, СН

B позиции 3-тетрагидротиофена); 3,23„6 (мультиплет, 1Н группы СН .в

)5 позиции 5 тетрагидротиофена);7 05 (двойной дублет, J = 8, 1, 1Н, Н в позиции 5 пиридина), 7,3 (двойной

Дублет, J = 8: и 1, 1Н, Н в позиции

3 пиридина); 7,5 (триплет J = 8, 1Н,Н в позиции 4 пиридина); .7,8 (синглет широкий, 1Н) и 9;25(синглет широкий 1H)> Мй

Пример 3. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-М-метилкарботио25 амид.

К растворУ 10 r 2-(2-Пиридил)тетрагидротиофен»2-.карбодитиометилата в 25 мп этанола, температура которого поддерживается около

20 С, добавляют по каплям 7,5 мл

ЗЗЪ-ного (вес«объем) раствора метиламина в зтаноле. Раствор выдерживают s течение 30 мин при температуре около 20 C,после чего охлаждают его в течение 30 мин при О С,, 35 в результате чего образуются кристаллы, которые отделяют Фильтрованием, дважды промывают,этанолом (всего 20 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа)

40 и 20 С

Полученный таким способом продукт в количестве 8,7 r растворяют в 55 мп. кипящего этанола и фильтруют полученный раствор, к которому добавляют 0,2 г растительной сажи

45 при нагревании, после чего выдерживают (вслед за охлаждением) в течение ЗО мин при температуре около

0 С. Образующиеся при этом кристаллы отделяют. фильтрованием, дважды про50 мывают 20 мп этанола (общее количество) и сушат. при пониженном давлении (20 мм рт.ст< 2,7 кПа).Таким способом, получают 7,4 r (79,7%)

2-(2-пиридил)-,.тетрагидротиофен-255 -М-метил-карботиоамида, имеющего ,т. пл. 131О С..

1 Найдено, В:С 55,6;Н 5,9, hl 11,8, 5 26,9.

С+ Н М, Ба

Вычислейо,Ъ:C 55,43;Н 5,92;N 11,75, 5 26, 90.

Протонный спектр ЯМР (60 МГц, CDC0>6s ч/млн. J в Гц); 1,6-2,4(мультиплет, 2Н, СН в позиции 4 тетрагидротиофена); 2,4-2,8 (мультиплет, 1048984

1Н, группы CHg в позиции 5 тетрагид- ротиофена), 2,8-3,2 (мультиплет 2Н, СН в позиции 3 тетрагидротиофена)

3,22 (дублет, J=á, ЗН, -МНСН -), Э

3,2-3 (мультиплет, 1Н, груйпы СН в поло. кении 5 тетрагидротиофена);

7,18 (тройной дублет, J=7 и 5 и 1;

Н в позиции 5 пиридина); 7,5 (двой.ной дублет, J = 7 и 1, 1Н, Н в позиции 3 пиридина) 7,7 (дублет-триплет, J=7 и 1, 1Н, Н в позиции 4 пириди- 10 на), 8,5 (двойной дублет, J=5 1, 1H, H. в позиции б.пиридина), 10,0 (массив, 1H,-NH-).

Пример 4. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-М-гелтилкарботиоамид.

Раствор 6,4 r 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофен-2-карбодитиометилата и 2,9 r н-гептиламина в 73 мл этано.ла нагревают при кипении с обратнЫм холодильником в течение 2 ч 30 мин

Реакционную смесь концентрируют,цосуха при цониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40 С и хроматографируют полученный остаток (8,2 г), к которому добавляют 6,8 r продукта, полученного при тех же условиях. Йа колонке диаметром

3,5 см, содержащей 150 r нейтрального силикагеля. Вещество элюируют

7300 мп смеси циклогексана с эти«л- 30 ацетатом (98:2 по объему), собирая при этом следующие фракции: фракции

1-600 мл, фракция со 2 по 8 по 250 мл каждая, фракция с 9 по 47 по 100 мл каждая. Фракции с 14 по 40 объеди- З5 няют и. концентрируют досуха при пониженном давлении (2 мм рт. ст., 0,27 кПа) и 40 С. Таким способом получают 8,3 г (56%) 2-(2 -пиридил)-тетрагидротиофен-2-М-гептилкарботио-4 амида в виде прозрачной желтой жидкости (Rf = 0,40, тонкослойная хроматография на силикагеле, растворитель циклогексан этилацетата (80:20 по объему).

Найдено,%:С 63,5, Н 8,3;М 8,3, 45

S 19,8.

Сп Нг Ма5

Вычислено,%:С 63,31;Н 8,13;М 8,68;

5 19,88.

Протонный спектр ЯИР (80 ИГц, 50

СОС 9, К в ч/мпн. J в Гц): 0,9 (триплет, J = б, ЗН, -С11 ), 1,1-1,5 (массив) и 1,.5-2,8 (несколько мультиплетов): -,. С-(CH<)<-C a CH< в пОзиции 5 тетрагидротиофена, 2,8-3,2 55 (мультиплет, 2Н, СНд. в позции 3 тетрагидротиофена); 3,.3-3,9 (массив,.

ЗН, 1Н группы СЙ2 в позиции 5 тетрагидротиофена, М - СН ); 7,15 (тройной дублет, J = 7 и 5 и 1, 1Н, Н в позиции 5 пиридина); 7,45 (двойной дублет, J = 7 и 1, Й 1Н, Н в позиции 3 пиридина); 7,65 (дублеттриплет, У = 7 и 1, 1Н Н в позиции,.

4 пиридииа),. 8,47 (двойной дублет, J = 5 и 1, 1Н, Н в позиции б пиридина); 9,9 (синглет широкий, 1Н, -MH-).

П р и и е р 5. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-N-додецилкарботибамид.

Г

Раствор 10 r 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофен-2-карбодитиометилата в 15 r н-додециламина нагревают в течение 15 мин при 110 С и хроматографируют реакционную смесь на колонке диаметром 3,7 см, содержащей 200 r силикагеля. Вещество элюируют 1800 мп смеси циклогексан-этилацетат (90:10 по объему)э собирая при этом одну фракцию в 300 мп и

3 фракции . по 500 мл. Фракции с 2 по 4 объединяют и концентрируют досуха (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при о

40 С, полученный остаток в количестве 14,2 r растворяют в 75 мл этанола. Раствор, к которому до" . бавляют 0,3 r растительной сажи, фильтруют при нагревании, а затем после охлаждения выдерживают в течение 30 мин при температуре около о

О С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают этанолом (общее количество 40 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 20 С. Полученный продукт в количестве 11,5 r растворяют в 75 мл этанола при кипении, полученный раствор, к которому добавляют 0,3 г рас" тительной сажи, фильтруют при нагре-, вании, охлаждают и выдерживают при температуре около О С в течение

30 мин. Образующиеся при этом крис-. таллы отделяют фильтрованием, дважды промывают этанолом (общее количество 50 мл) и сушат при пониженном давлении (1 мм рт . ст. 0,13 кПа) и 35 С. Получают 10,2 г (66,7%) продукта с т.пл. 60 С.

Пример 6. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-М-бензилкарботиоамид.

Раствор 10 г 2-(2 -пиридил)-тетра-. гидротиофен-2-карбодитиометилата в

100 мл бензиламина нагревают в течение 45 мин при 110 С. После отгонки растворителя досуха из реакционной . смеси получают 17,2 r остатка, который хроматографируют на колонке диаметром 3,7 см, содержащей 150 r силикагеля. Вещество элюируют 1500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (90: 10 по объему), сОбирая при этоМ

Фракции по 250 мп.фракции с 3 по 6 объединяют и концентрируют досуха .(20 мм рт. ст., 2,7 кПа) при 40 С.

Остаток в количестве 10,5 r растворяют в 50 мп этанола при кипении, полученный раствор, к которому добавляют 0,2 г растительной сажи; Фильтруют при нагревании после чего:ох1лаждают и выдерживают в течение 15 ч

1048984

14 при температуре около 5 С. Образующиеся при этом кристаллы отфильтро вывают, дважды промывают этанолом (всего 20 мл), и сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) и температуре около 40 С. Таким способом получают 8,1 r (66%) продукта с т.пл. 71 С.

Пример 7. 2-(2-Пиридил)-тетрагидротиофен-2-й-гидроксиэтил нарботиоамида.

Раствор 12,8 r 2-(2-пиридил)—

-тетрагидротиофен-2-карбодитиометилата и 3 r этаноламина в 150 мл этанола нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч

30 мин> после чего концентрируют реакционную смесь досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) н 50 С, полученный при этом остаток в количестве 14,8 r растворяют при кипении в 80 мл этанола, и полученный раствор после добавления к нему 0,3 г растительной сажи фильтруют при нагревании охлаждают и выдерживают в течение

1 ч при температуре около 0 С. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают этанолом (общее количество 30 мл) и сушат при пониженном давлении (1 мм рт. ст,, 0,13 кПа) и 50 С. Та ким способом получают 11,4 г (85%) продукта с т.пл. 132 С.

Пример 8. Метансульфонат

2-(2-пнридил)-тетрагидротиофен-2I

-й,N-диметиламиноэтилкарботиоамид.

Раствор 15 r 2-(2 -пиридил)-тетрагидротиофен-2-карбодитиометилата в

20,7 r й;И-диметилендиамина нагревают в течение 55 мин при температуре около 105 С, концентрируют реакционную смесь досуха (2 мм, рт. ст., 0,27 кПа) при 60 С, а полученный остаток в количестве 18,4 r растворяют в 70 мп этанола, полученный раствор, к которому добавляют 4 мл метансульфоновой кислоты, концентрируют досуха (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) при 50 С. Остаток растворяют в

250 мл дистиллированной воды, подщелачивают раствор до рН 8 добавлением 35 мл водного 2N раствора гидрата окиси натрия, экстрагируют тремя порциями этилового эфира (всего 450 мл), объединяют органические экстракты, промывают их двумя порциями .дистиллированной воды (всего 100 мл) сушат безводным сульфатом натрия, добаьляют 0,5 r растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха (20 мм рт. ст.,2,7 кПа) при 40 С. Остаток в количестве 16 r хроматографируют на колонке, имеющей диаметр 2,7 см, наполненной

160 r окиси алюминия. Вещество элюируют 1500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (90:10 по объему), соби50 ды промывают. этанолом (общее количество 20 мл) и сушат при пониженном давлении (1мм рт.ст., 0,13 кПа) и 45 С. Таким способом получают

11,8 г (59,7%) продукта с т.пл.

1000 С.

Пример 10. 2-Морфолин-,карботиоил-2-(-2- пиридил)-тетрагидротиофен.

Раствор 19 r 2-(Z -пиридил)-тетрагидротиофен-2-карбодитиометилата в ,280 мп морфолина выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. После концентрирования реакционной смеси досуха (2 мм рт.ст., 0,27 кПа) рая при этом фракции: одну в 500 мл и 10 по 100 мл,фракции со 2 по 11 объединяют и отгоняют растворитель досуха (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) при 40 С. Остаток в количестве

11,6 r растворяют в 200 мп этанола и полученный раствор, к которому ,добавляют 3,8 г метансульфоновой кислоты, выдерживают ри температуре около 20 С в течение 2 ч. Обра10 зующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают двумя порциями этанола (всего 40 мл) и сушат при пониженном давлении (1 мм рт. ст., 0,13 кПа) и 55 С. Таким способом получают 7,2 r (46,8%) продукта с т.пл. 138 С.

Пример 9. 2-(2-Пиридил)I

-тетрагидротиофен-2-N, N-диметилкарбо. тиоамид. (20

Раствор 20 r 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофен-2-карбодитиометилата в 100 мп диметиламина постепенно нагревают в течение 3 ч 40 мин в автоклаве при температуре около

125 С. После охлаждения до температуры примерно около 20 С, автоклав опоражнивают и промывают

200 мл хлористого метилена, который добавляют к реакционной смеси. Раствор концентрируют досуха (20 мм рт. ст., 30 2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток в количестве 20,7 г растворяют в 50 мп кипящего этанола, к раствору добавляют 0,5 r растительной сажи, фильтруют его при на35 гревании, охлаждают и выдерживают в течение 1 ч при температуре окоо ло О С.Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают этанолом (общее количество 20 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) и температуре около 20 С. 14,1 г полученного продукта растворяют в

45 мл этанола при кипении,к полученному раствору добавляют 0,5 r

45 растительной. сажи, фильтруют его при нагревании, охлаждают и выдерживают в течение 1 ч при температуре около 0 С. Выделяющиеся при этом крисо таллы отделяют фильтрованием, дваж

Способ получения производных 2-/2-пиридил/- тетрагидротиофена или их солей Способ получения производных 2-/2-пиридил/- тетрагидротиофена или их солей Способ получения производных 2-/2-пиридил/- тетрагидротиофена или их солей Способ получения производных 2-/2-пиридил/- тетрагидротиофена или их солей Способ получения производных 2-/2-пиридил/- тетрагидротиофена или их солей Способ получения производных 2-/2-пиридил/- тетрагидротиофена или их солей Способ получения производных 2-/2-пиридил/- тетрагидротиофена или их солей Способ получения производных 2-/2-пиридил/- тетрагидротиофена или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химии, а именно к синтезу биологически активных соединений

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики, а именно к гетеробициклическим соединениям и фармацевтическим композициям на их основе, а также способам получения этих соединений

Изобретение относится к новым тиенил- или фурилпирроловым соединениям общей формулы I, где каждый R, R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген, NO2 или СНО или R1 и R2 , взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовать кольцо, в котором R1, R2 представлены структурой II, в которой каждый L, Т, V и W - водород, галоген, А представляет собой O или S, Х представляет собой CN, NO2 при условии, что заместитель во 2- или 5-положении пиррольного кольца отличен от водорода, Y представляет собой галоген, C1-C6-галогеноалкил, CN, фенил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, Z представляет собой галоген или C1-C6-галогеноалкил, В представляет собой R6, где R6 - водород или C1-C6-алкил, замещенный одной C1-C4-алкоксигруппой

Изобретение относится к бензотиенилпиперазинам общей формулы I, в которой Х представляет водород или галоген, Y обозначает -СN или -NR1R2, где l обозначает целое число 1 или 2, m обозначает целое число, равное 0, 1 или 2, n обозначает целое число, равное 2, 3 или 4, за исключением случая, когда Y - СN, то n может быть равно также 1, R1 обозначает водород, (С1-С6)алкил или алкоксикарбонил, R2 обозначает водород, (С1-С10)алкилкарбонил, (С3-С12)циклоалкилкарбонил, гидрокси(С1-С6)алкилкарбонил, фенилкарбонил, возможно, замещенный галогеном, трифторметилфенилом, тиенилкарбонил или бензотиенилкарбонил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл формулы II, где А обозначает С=0 или СН2, В обозначает С= 0, СНОН, СН2 или СН2СН2 и Z обозначает водород, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислоты при условии, что, когда Х=Н, n не может быть 4 и R1 и R2 не могут быть оба водородом

Изобретение относится к новым производным арилэтенсульфонамида формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают высоким сродством к эндотелину и могут найти применение в медицине

Изобретение относится к области получения новых гетероциклических о-дикарбонитрилов формулы I о-Дикарбонитрилы могут быть использованы для получения гексазоцикланов-флуорофоров, в качестве фрагмента-донора для получения гексазоцикланов-бифлуорофоров и гексазоцикланов-трифлуорофоров

Изобретение относится к амидному производному общей формулы I, символы в формуле имеют следующие значения: D представляет пиразолильную группу, которая может иметь 1-3 галогенозамещенных или незамещенных низших алкильных группы в качестве заместител(я)ей, В представляет фениленовую или тиофендиильную группу, Х представляет группу формулы -NH-CO- или -CO-NH- и А представляет фенильную группу, которая может быть замещенной одним или несколькими атомами галогена, или пяти- или шестичленную моноциклическую гетероарильную группу, которая может быть замещенной одной или более из низших алкильных групп
Наверх