Способ получения октагидро- @ -пирроло- @ 2,3- @ - изохинолинов или их солей,рацематов или цис-,или транс- изомеров

 

Способ получения 6ктагидро-1н-пирроло-t2 ,3- % -иэохинолинов общей формулы О где ft - водород, QJ-С -алкил, пропенил , бензил, ацетил; R,2 - водород, Cf-Сз-алкил, циклопропил , фенил; R - С-(-С4,-алкил, ci-Cg-циклоалкил , С -алкоксиалкил, или их солей, рацематов или цис-, или транс-изомеров, отличающийся тем, что соединение формулы где R, R и ЕЗ имеют указанные значейия, обрабатывгиот формальдеги (Л дом и целевой продукт вьшёляют в свободном виде, в виде соли, рацемис ческой смеси, циси .транс-изомеров. Приоритет по признакам 13.10.1978 при R, - водород,C -Cjалкил , прЬпенил, бензил, R. -1водород , С -С -алкил, циклопропйл; .09. 1979 при R - ацетил, Яц, фенил, R-J - Са алкил, С4-С5- алкил-циклоалкил , Сф-алкоксйалкил. 4 00 со 00 ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

R é

3,g

К1

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3250198/23-04 .(22) 02.03.81 (23) 08 ° 10 ° 79 (31) 950947; 73813 . (32) . 13.10.78 у 10.09.79 (33 ) CQlA (46) 15.10.83. Бюл. Р 38 (72) Лео Бергер и Гэри Ли Олсн (США) (71) Ф. Хоффманн-ля Рош унд.Ко.АГ (Швейцария) (53) 547.833.2 (088.8) (56) 1. Вацуро К.В., Мищенко Г.A.!

Именные: реакции в органической химии.

М., Химия, 1976, с. 268. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКТАГИДРО-1н ПИРРОЛО- 2,3-9)-ИЗОХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХ

СОЛЕИ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ЦИС-, ИЛИ ТРАНСИЗОИЕРОВ (57) Способ получения октагидро-lн-пирроло-(2,3- ф3-иэохинолинов общей формулы Q

„SU„„1 А

3(51) С 07 D 471/04 // А 6 1 К 31/47 где Й вЂ” водород, С; -С -алкил, нропенил, бенэил, ацетил;

R< — водород, С -С -алкил, цик» лопропил, фенил;

R> - С(-С -алкил, (-С -циклоалкил, С -алкоксиалкил, или их солей, рацематов или цис -, или транс-изомеров, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы 0

Н где R«R и R> имеют укаэанные I значейия, обрабатывают формальдегидом и целевой продукт выделяют в свободном виде, в виде соли, рацемической смеси, цис» и .транс-иэомеров.

Приоритет по признакам

13.10.1978 при R< - водород,С,-С - g алкил, прЬпенил, бензил, RЭ -1водород, С -С3-алкил, циклопропилg

10.09. 1979 при Вi — ацетил, R, фенйл, Rq - С алкил, С -С алкил-циклоалкил, С4.-алкоксиалкил.

1048985

Изобретение относится к способу получения октагидро-lн-пирроло-(2,3— у)-изохинолинов или их солей — но.вых биологически активных соедине-, ний, которые могут найти применение в медицине.

Широко известна реакция Манниха, заключающаяся во взаимодействии формальдегида и диалкиламина, например хлоргидрата диметиламина и формальдегида (2) . 30

Применение известного метода к хлоргидрату дигидроиндолонэтиламину позволяет получить новые соединения, 1 обладающие интересными фармакологическими свойствами. 35

Цель изобретения — получение новых биологически активных веществ.

Поставленная цель достигается согласно способу получения октагидро-lн-пирроло-12,3-Я)-изохинолинов общей формулы

О

/ где R< — водород, С4 -С -алкил, пропенил, бензил, ацетил;

R — водород, С -C,g -алкил, цик- З0 лопропил, или фенил

R y - C) Cv алкил С1 Cg алкилциклоал кил, Г4 -алкоксиалкил, или их солей,,рацематов или цис-, или транс-изомерон, заключающийся 35 в том„ что соединение формулы 2 (I I) 40

Я

Н где R4, R y и йэимеют указанные значения, обрабатывают формальдегидом 45 и целеной продукт выделяют в свободном виде, н виде соли рацемической смеси, цис- и транс-изомеров.

Способ получения октагидро-lн-пирроло-(2 3-ф)-изохинолинон проилI

50 люстрирован следующими примерами.

Получение этилового эфира N-2†(3,5-диметоксифенил) -этилкарбаминовой кислоты.

В трехгорлуЫ круглодонную колбу емкостью 5 л, снабженную мешалкой и подводящей воронкой, вводят 32,63 г (3,5-диметоксифенил) -этиламин-гидрохлорида, 600 мл воды, 600 мл дихлорметана и 150 мл 1 н. раствора едкого натра. Смесь перемешивают и охлажда- 60 ют на ледяной бане, причем в течение 30 мин каплями добавляют 16,28 г этилхлорформиата в 60 мл дихлорметана. Для поддержания рН в пр делах

8-9 восемью порциями добавляют 150 мн, 1 н. раствора едкого натра. После добавления дихлорметана смесь перемешивают еще l ч на ледяной бане.

Смесь затем переносят в делительную воронку и отделяют органический слой. Затем водный раствор экстрагируют 200 мл дихлорметана и органические растворы собирают и промывают 100 мл воды и 100 мл рассола, высушивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в роторном испарителе, получают 37,2 r бесцветного масла, представляющего собой сырой этиловый эФир N-Q-(3,5-диметоксифенил)-этнлкарбаминовой кислоты.

Пример 1. Получение гидрохлорида N-метил-(3,5-диметоксифенил)-этиламина.

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, .подводящей воронкой и конденсатором, вводят 180 мл 70%-ного раствора дигидробис(2-метоксиэтокси)-алюмината натрия и 700 мл сухого тетрагидрофурана. Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют раствор 37,1 г неочищенного этилового эфира N-2-(3,5-диметоксифенил) -этилкарбаминовой кислоты в 100 мл сухого тетрагидрофурана в течение 15 мин. Затем смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 1 ч, а потом охлаждают на ледяной бане. Избыточный гидрид разлагают, добавляя по каплям 100 мл

5%-ного раствора гидроокиси натрия.

Органический слой отделяют и экстрагируют водный слой 100 мл эфира.

Объединенные органические экстракты концентрируют на роторном испарителе до масла, которое затем растворяют в 300 мл эфира. Эфирный раствор промывают 50 мл воды, 50 мл рассола, высушивают над безводным сульфатом натрия и фильтруют. К фильтрату добавляют 70 мл эфирного раствора хлористого водорода, при этом выладает в осадок амингидрохлорида,Твердый материал собирают на воронке

Бюхнера и перекристаллизовывают из

180 мл абс. этанола и 27 0 мл эфира, получают 28,9 г белого кристаллического вещества с т.пл. 160-164 C,ïðåëставляющего собой указанное соединение.

Пример 2. Получение N-метил-l,5-диметоксициклогекса-1,,4-диен-З-алкиламина.

185,2 r гидрохлорида N-метил-(3,5-, -диметоксифенил) -этиламина раство- * ряют в 1600 мл воды и доводят до щелочной реакции с помощью 160 мл гидроокиси аммония. Смесь экстрагируют дихлорметаном (3 100 мл),обьединенные экстракты промывают l000 мл рассола и нысушивают над безводным . сульфатом натрия. Послс упарикания растворителя на,роторном и .парителе

1048985

Фрак- Т.кип. C/мм ция

Вес, Степень чисто- 50 ты,%

40-80/Oð45 7,9 4,6

80-85/0,45-0,15 6,2 50

85-86/0,15

86-87/0,15

21,2

99,4

Фракции 3 и 4 вместе дают 120,6 r

N-метил-1,5,-диметоксициклогекса-1,4-диен-3-зтиламина в виде бесцветного масла. 65 при 35-40 C получаю". 156,0 r свободного основания.

В трехгорлой колбе емкостью 12 л, снабженной мешалкой и двумя конденсаторами на твердой углекислоте, из которых один имеет подвод для;газа, а другой — сушильную трубу с натрон- . ной известью, конденсируют 4,0 л безводного аммиака. Затем в течение

15 мин к аммиаку добавляют раствор

156,0 г свободного основания в 400 мл10 третбутанола и 400 мл безводного эфира К перемешиваемому раствору добавляют в течение 50 мин всего

33,6 г литиевой проволоки, разрезанной на куски длиной 2,5 дюйма. Ско- 15 рость добавления проволоки регулируется так, чтобы добавлялось 5 дюймов проволоки в минуту. Окончив добавку лития, смесь, которая имеет темно-синий цвет, перемешивают 2 ч 20 с нагреванием с обратным холодильником. Затем смесь разбавляют 2,8 л безводного эфира, удаляют сушильную трубу для выпуска водорода и в течение 30 мин медленно вводят 280 г порошкообразного хлористого аммония до исчезновения синего цвета реак,ционной массы. Удаляют конденсатор .на твердой углекислоте, перемешивают смесь и аммиак упаривают в течение ночи. К остатку добавляют 2,8 л ледяной воды. Смесь затем переносят в делительную воронку; промывают 800 мл эфира и разделяют слои. Водный слой экстрагируют дихлорметаном два раза по 1,5 л, собирают экстракты, промывают их 1 л рассола и высушивают над безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя на роторном испарителе при 40 С и высушивания при 40 С под давлением 1,0 мм в те- 40 чение 1,5 ч получают 150,7 г сырого продукта в виде желтого масла, которое затем дистиллируют через 12-дюймовую колонку СообВое (температура бани 150 С), после чего собирают 45 о следующие фракции (см. табл. 1) .

Т а бл и ц а 1 п р и м е р 3. получение 6-|2 — -метинамино/этил -2-метил-3-метил-6,7-дигидро-(5Н)-4(1Н,5Н)-индолона.

В трехгорлую круглоцонную колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой и конденсатором, помешают раствор 60,0 г дистиллированного и -метил-l,5-диметоксициклогекса-1,4-диен-3-этиламина в 700 мл 70%-ной водной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают

15 мин с обратным холодильником, после чего .в течение 10 мин добавляют 5 порциями 59,5 г цинкового порошка и нагревают смесь еще 15 мнн с обратным холодильником. При нагревании с обратным холодильником к раствору в течение часа добавляют раствор 42,1 r 2-изонитрозо-3-пентанона в 175 мл 70%-ной водной уксусной кислоты. После этого смесь нагревают с обратным холодильником 2,5 ч охлаждают до комнатной температуры.

Ос жденный ацетат цинка удаляют филь грацией, а отжатый осадок промывают 500 мл дихлорметана. Фильтрат концентрируют на ротационном испарителе, а ост,,..ток нагревают 30 мин

О при 100 С/1,0 мм в целях удаления последних следов уксусной кислоты.

Остаток растворяют в 500 мл воды.

Раствор экстрагируют затем дихлорметаном 2 раза по 150 мл. Дихлорметановые экстракты выбрасывают, а водный слой подщелачивают (рН 8-9)

165 мл гндроокиси аммония, после чего добавляют 500 мл рассола. Смесь экстрагируют днхлорметаном 3 раза по 200 мл, после чего собирают экстракты, промывают их 100 мл рассола н высушивают безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя получают 5b,0 г сырого тетрагидроиндолона, который ра .творявт в 90 мл смеси толуола-этилацетата (соотношение 2:1) . Раствор перемешивают магнитной мешалкой, затравляют кристаллами и при перемешивании раствору дают кристаллизоваться в течение ноl чи. Первые 20,8 r собирают фильтрацией. Маточный раствор затем концентрируют и перемешиваемый раствор снова крнсталлиэуют с получением еще

10,0 г. Маточный раствор затем растворяют в 75 мл метанола и добавляют раствор 15,0 г щавелевой кислоты в 50 мл метанола. Смесь нагревают

10 мин на паровой бане, после чего ее охлаждают. Твердый оксалат от; фильтровывают и промывают 10 мл метанола и растворяют в 50 мл воды

Раствор подщелачнвают гидроокисью аммония и два раза экстрагируют 50 мл дихлорметана. Экстракты промывают один раз 20 мл рассола, высушивают безводным сульфатом натрий и концентрируют на ротационном испарителе с получением дополнительных 4,5 r сырого продукта. Кристаллизация кз

1048985

6 смеси толуола-этилацетата (соотношение 2г1) дает еще 2,6 г кристаллического продукта. Все полученные количества продукта, н том числе и .кристаллическое оксалатное производное, собирают и высушивают 2 ч при

25 С и под давлением 1 мм, после чего получают 33,4 г б-C2) и-метиламино 1этил)-2-метил -З-этил-б, 7-дигидро-)5Н -4(-1Н,5H/ -индолона в ниде желтого твердого вещества с т.пл. 114-120 С, который по тонкое слойной хроматографии оказывается гомоreнным, Пример 4. Получение гидрохлорида З-этил-2,б-диметил-4,4а,5,6, 15

7,8, 8а 9-октагидро-4а,8а-транс-1н-пйрроло(2,3-а)изохинолин-4-она.

B круглодонную колбу емкостью

500 мл помещают 17,0 r 6-(.2-)N-метиламино(этил)-2-метил-3-этил-б,7-ди- 20 гидро-(5HI-4(1Н,5HI-индолона и

170 мл метанола. К раствору добавляют 20 мл 4 н. хлоронодорода в диэтиловом эфире (полученного барботиронанием газообразного хлороводорода через диэтиловый эфир на ледяной бане и титрованием). Растворитель удаляют на ротационном испарителе и твердый остаток высушивают 2 ч при

50 С и под давлением 1 мм с получением 19,7 r сырого гидрохлорида.

В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 3 л, снабженную мешалкой, термометром и дистилляционной насадкой, помещают .19,7 г гидрохлорида, 21,8 г параформальдегида и 1000.мл октанола. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником с удалением выделяющейся воды дистилляцией. Когда температура октанолового раствора в колбе достигает 175-180 С 40 снимают дистилляционную насадку и заменяют ее дефлегматором. Реакционную смесь нагревают 1 ч при 175180 С, затем в течение 5 мин добанляо ют 3 порциями 6,54 г параформальде- 45 ,,гида. Вода снова отгоняется, как указано выше, пока температура смеси не достигнет 175-180 С, после чего смесь нагревают еще 1 ч при 175I о

180 С. Раствор, который имеет темнокоричневую окраску, охлаждают и. выливают в 1000 мл воды. Затем разделяют слои и экстрагируют органический слой два раза 5%-ной хлористонодородной кислотой (по 400 мл). Собранный

1 водный экстракт промывают два раза хлороформом (по 150 мл), после чего выбрасывают хлороформные растворы.

К водному слою добавляют 120 мл гидроокиси аммония и 400 мл хлороформа.

Слои равд ляют и водный раствор 60 экстрагируют 4 раза хлороформом (no 200 мл). Собранные хлороформные. экстракты промывают 200 мл рассола и высушивают безводным сульфатом натрия. После упаринания растворителя получают 12,0 r сырого пирроло (2,3-ф)изохинолина в виде смеси

4а,8а-транс- и 4а,8а-цис-изомеров (примерно 8:1) в виде. темно-желтовато-коричневого твердого "вещества.

Сырой продукт растворяют в. 100 мл смеси дихлорметана и метанола (9:1) и .добавляют ЭОО мл диэтилового эфира. Мелкозернистый осадок, в котором преобладает 4а,8а-транс-иэомер, собирают фильтрацией. Фильтрат концентрируют и кристаллизуют с получением второй и третьей порций желтоватокоричневого вещества. Собранный материал высушивают 1 ч при 25 С и под давлением 1 мм с получением

8,20 г светло-серого твердого 3-этил-2,б-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1н-пнрроло-(2,3-ф)изохинолин-4-:она с т.пл.203226 С. Частично очищенный серый продукт суспендируют в 80 мл метанола и добавляют 12 мл 4-н. хлороводорода в .диэтиловом эфире. Растворитель удаляют и остаток кристаллизуют иэ

25 мл горячего абс.этанола. Первую часть продукта собирают фильтрацией.

Маточный раствор концентрируют и|; кристаллиэуют с получением второй и третьей порций кристаллического продукта. Собранный продукт растворяют в 120 мл метанОла и добавляют 2,4 г активиронанного угля (Вагсо-6-60).

Смесь разогренают 10 мин на паровой бане, затем отфильтровывают уголь через целит. Фильтрат концентрируют и перекристаллиэовывают из 15 мл этанола с получением трех порций белых кристаллов ° Собранный продукт высушивают под вакуумом при 80 C и

0,05 мм в течение 18 ч с получением

5,4 г гидрохпорида З-этил-2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1н-пирроло (2,3- Д) изохинолин-4-она в виде белого твердого о вещества с т.пл. 196-198 С, полугидрат оксима имеет т.пл. 131-133 С.

Пример ы 4а-н. Согласно способам, указанным и примерах 3 и

4, из соответствующих изонитрозокетонов получают соединения, приведенные в табл.2, причем способы немного варьируют как указано в таблице. Данные спектрального анализа, полученные от каждогО соединения, соответствуют их структуре. 1очки плавления соответствуют свободному основанию или укаэанному гидрохлориду (НСС) . Выделенные соединения представляют собой 4а,8а-транс-изомеры.

1048985 а жо>а

В

4О 4ос В ° ан а маъ og

О Е Î e 334сь

ФЖ(A4(3 н ф н

4tt ф на

It(4(3 к

Щ. а

Й ЮО 434 an сч

m

44Ъ сч сч

I 4Ч сч сч ! сч сч

О

4О

1 О

3 Ф I .I 4!, I Э t I 44Ъ

« (О;= 14сь з ! 443 1 1 4О

1 Ж 1 Г v

«- 4-

I I ! О 1

I и I

1 Ф I I

i5 т

1 !II t «P I «

3 O I 1 фр«с (и

О Е

44Ъ . 44Ъ

« « е л оъ сч

««.

О л со ао

4«Ъ с!Ъ

«

CO ОЪ

4О .л

«

4Ч л с ъ

4Ч

« !

«, . t

ОЪ ! °

« сч

4О.

Ch «4

° с! «t

CO С(Ъ

° 4!

4(Ъ

«

° 4

° 4

\Э

С Ъ 4Ч

an 4СЪ

«, \

ОЪ

СЧ Cta

° Ф л

««

О л л ж а и с!Ъ

« и

4О

4п г « саа СЧ

V 4O ж

CO

« с« с4

4С« ж

v ж

v! а к

3 е

OI °

Ф I

Й I

3 а

Ф I о

3 и

3 3

1 .

1 (I 1

1 сч I I

1 I

I t4 !

4Ol ВФ(I

I R и I

„1 Ф Ф 1 I

1 К и 3

Х(ФДICO

I X3 I

1 45 I 1. к,.„„, » о-ч — ч!.

1 I I

Э I I, I (, o0 3

I М.К I I . A 4tt 3 с .1 4(3 3 ! и

I O

I I

3 С 14О

l & 1

I I r

I ccc I . I

10С (съ

I 1. I !

1 I !

Ч

1 I I

1 I 1

I !

I " ! о(! "!

I Ca«1 4«t

1 1

1 I 1.

I !

Ъ(1

1 Д

3 Ф

I !

»«4О к !«

К О 1О 3 Ъ Е а ««t! к о» сч

««» счФОХ со t 0

- О I сч со Д Ф

1 «а(К(ха х к м

Н4О 1 К э -хо

Я4СЪл Ж

Х о ctox ((ДО

4о «а pj МИ с«4 и I

5i . Э It! 3 a

Х OIII go

4t: (" 3.а 3С 44Ъ

5 4!tel х Х оай.

4(3.х и К.й 36

3(4 к аttt t; 3:

e 0ВЕ а! !

«

44t 33.

° 3 I

-3о

И й4 »

Ф Нсъ

В IC «г«

О а0

4«Ъ 1 «"» «Ф

I 4ta 1 к -о

В 443 К В

I m ОО

Э A I х оа.( ф - 3 Ж оок6

° л О

СЧ 4СЪ+ а со

«

ah З

«л

44t I

° 3 О

«Д

«с а

1 и

В 4О нн

Ф IC

Z0

Х а о

Е« ° ! 44t чР m

« °

4!!Ъ OО

«« сч с

1 о ж

М

Х о

М с3»

О х к;о

О 1 ам ах кф

1 кэ о

Хн к

3-3C I X оаокх

ОI л

КОЪ I 44(О «o g

0Ъ 443 ф

Mm 44t d

-Д t с«Ъ рО Н с!Ъ

1 «1 «

К («44t 4«t

«» «4О но э .Фоа

Xan«t К О

«» «14 I (аеОA

I «у AA ч) «ай

««t g3_#_

1 4 l К

1 1 I I 1 3

ectioo Ф! оо

g «ф tat ЯО!4 «Ф оеек х -ех аоа ае д!

g «нь !со н

l m l Т «О «1 б»

СЧ 4О 44 «m 4O 1

«»С«СО «СЧ «СО 4«Ъ

««сч с««« сч «о 4О К 44I &

I «ю 33«О «Р Ж ксъ(о к (оо

33 -0t:*Ос ОК н Ф а о о A - д 0.3

Фс к4оаа!

3 «О(йй 0«t Я ДК е хм к - зВ

l5 I 46 g К Х «t Э 3» К

Н(ОХ! (О

4о К х и й й:) К м и й

«g0лg I Волg Ф! Х ЪН(! Х

1048985

Н

Н

Э (Ц ое

Ц (Ij Х

Н Н ((» ((»

Ц Н о е

Ц Н (((х Э

Н Н йГ

Cfl ((» ((j

0 х ь

Н ((l

Ц о х (((Н

Ю м

ГЧ

«3 м

<»3

С»

«-1 (Ч

ОО ь о м

ОО (М (Ч

3Г» л

ГЧ (3) 1

1О

3«3

ГЧ

I . м

ГЧ

«.((Г» ЦР Н Г» (Ч Г«(, М lfl Л с с с с с

О СО СО О М (» л „Ч»

О Г с(О

Cj» M СО ГЧ «(е (Ч с с с с с с

Е О Г О» О (» н л Ф н ц> с с сО О

v х з 3 и и

v .х з v х з л д»

ОО («3 с с м,ch (» о (n. (Ч

°, . с « со со О

ГЧ (Г»

ГЧ ю с ю сО

\О и х z u и х з и х z

Ц х

Н

Э

Е

Ц а о

Ц х о а

Ц

Гч о

1 х

1 (((Н

1 (;0 х 1

Н

Э с

X ((j

Х СО

Ц с . I cO с

1 1О (» с

Х (Г»

N х щ

Эw

g c

I «3 (Ч I

Q I

«3

1 Х х х л 1 ! о

o z х х (б х ао

B u

l Х

0О Д« с

Э м

«3 с

1 ГЧ оао ццх жоо

4 а(I сп О х э I x сО О Х сХ О

СО ((j (»»

-ах

Н

Ф

»СО М (Г» с с (((ГЧ

Э «(3 (О

-о ц. Q,o ца цха х («L

Э Е

ЭН(Zxz (опт I I сО В

4Г» СО

\ с

СО О

4»» и х z u! с 1 1 О

I I- QФ о -х! (e g ХГЧ с 1 Х с

ХГ»ХЦО сл 0 ((j 1 z

О. Ох Z

-ах ц ццохи х 1 х («» а н

Н-(ХOЕ (»ц Э-ца

r. н ох ц мНХ(Or.

1 e O Q, (X

Х (» О1 ГЧ Х Э х» (2

Э(=ЭО z

rom(;zQ. (а -оса чцсОа(ц х о а ..

1 ! х кем „

Х l 1

Нх.х Х ((»ол р

Ц

Х 1 I ось о с оэср"

НсО ао и - Н ! ao

ГЧ с с ((j с СО ((с

i@I «O с сфМ («Ф.«3 х ((ч

Н Э О(. Q,O

I Ц К ч«ГХО (1 4 а с

Г О

I 0

Ц Ц х х

Э ((j

Я Н

1 М чо

1 1 («Ch с

Н Щ ((» СО

Х с

Ц сО (1О ( с м ч» с

° (Г» с rtj Ф

О «Г о

Ц о о. а( а «(Г

Х I

z ! х х ц о х о х х х е о

0 («» н х

1 е Д

ОО 1 сМ

Э

\О «4 LA н(«3 (Г» ГЧ с с с с

О 3 О» О л (» л

1 с ((j

1 с

W (G с

Ц Г с

Н О (Ij c

Я и

N ф

1 «1 (с х (E 1

1») Ц

1 Х м Ц

° 0

=(Q, Й (: (4

I х

1 х о о

z 0) с х а 1 н1 бс

Э 1 сО м ь

C ГЧ

1 О

Оцх ао о ц а

z Q,е

Х 1

Ф е z

»с z (, ол о

1048985

12 к о х

Ф н

CIl к о !!! н

III

«« аА

СЧ

C) IA

СЧ аА 3«

СЧ

1 м

« !«

СЧ

0Ъ

1 м л

СЧ !«

1 (Ч

<Ч

СЧ

I о

М Ch с с

ОЪ О о г

r с

aA Ch л «!«Ch (Ч ф с °

an Ch л о л с

ОЪ л л

СЧ ЦЪ Л ч!«!!Ъ с с с с Ю в в о м

«О л 1° 0««0«

° !«ч3« с л ф ! с

Ch а ! Ч л

z v x

v ж

z u x z v ж z u ж zОЪ Ч О м сч с, с с

О\ Ch Ch О

«О л Ч

Ch ОЪ Ch с с с

Ф аА

Ch с

1О с««Л с о

ОЪ О

N с «с

ОЪ «О

W л

СО с м

1 с л м м ф с с

Ф ° (Ч и х z u ж z u x z v ж z v z z с О 0! с

Х »3 н ф»» е к

1 Х (Ч о ка х и нк

CII Х

I Н м С«!

У.

° I

d ГЧ ф

Ca« I! X! оо ок!

o.o

Ц D 1 х аx

1» X Х

Ф Е

Н1О

ХXX о- х

Оъ оо

X 0Ъ

Ю Ф X

m о,!

-н0O1Д с III

CO M с с

«О I0 А! с %Ф иЪ I 1.«

1 I с ф

»се 00 г с с(с

Х а!Ъ.I0. I эм

0! 1 с ° э О ч х з,cto н 1 х

:»К 400

IO X«III Q I о 1- и а

1 Э«Х Х 1 х Xoxx

Х-1- I Х

Nra.ch х К

1 с ю 0

I К611X

ОХа ОХ

-н хх

° CI!.CO I0 O

a1 -а

«!! м !. 1«X

O«!111

1 о о

X I

ОО

1 (l0

<Ч CO! с кл

Х с н :) Q c иЪ с

Ц п3

1 з

«О с

° cf

° !! X е н

О Л

I I х х х к и о х х

I0 Х ах но

1 0Ъ

0!

7 с, Р м с о ч ацо х

4 О с0 ачх н аo м х 1 ое

I 1. 1

1 х о к

ХеОХ

1= нас ока| ао хч

I Q I

l Ch1 Х м с X X еЯ «- 1»

Кф! О

-O X нф х х

1 с 0!»с

aO an Cad а ° с 1

c«I IcI 0! м

° ч!«с

5 -1сЧ

0.х О о !а! с

1 с О 1

°, Фс

ОЪ I С!с

I0 I ф00М чф с с сП!Я о кок* хаос н ца! э х а Ф

4 Х 1

xerх

0(Н! Х

1 Х Х К

ООО

1 1 Х!

ЧО ОХ

X X

° C0 e O

Qm а0ъ

0! с 1-«Х

0m 1 1

1048985

14

С -Н Ы О Нсй 0,25 Н О

Найдено: С 62,44у Н 8«33 ° N 9,67

Маточные растворы после кристаллизации t}-(+(-тартрата обрабатывают гидроокисью аммония с освобождением свободного основания, которое затем обрабатывают 0,46 г раствора

-винной кислоты в метаноле.. Раствор затем концентрируют и .два раза пе 0 рекристаллизовывают из метанола, превращают в свободное"основание и гидрохлорид аналогично с получением

0,10 г . +)-энантиомера в виде белого кристаллического вещества с т.пл.

240«244OC. Вращение (<)2 + 121,38 С .(с 0,44%, вода) .

Вычислено: С 62,70; Н 8,24;

N 9,75.

20 0908ннна0 ВСЕ 0 28 880

Найдено8 С 62,02; Н 8,20; Н 9 88

Пример 6. Изготовление кап-. сул. мг/капсулу

Ингредиенты

Гидрохлорид З-этил-2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8 8а,9-октагидро-4а, 8а-транс-lн-пирроло(2,3-ф)-изохинолин-4-она

0,5 5,0 10 0

183,5 179,0 218,0

30,0 30,0 5С,О

5 0 5 0 10,0

1,0 1,0 2,0

Лактора

Крахмал

Тальк

Стеарат магния

Всего

220 мг 220 мг 290 мг и подать в машину, изготовляющую капсулы.

Пример 7. Изготовление таблеток (прямое прессование).

Прием изготовления. Действующее .начало, лактозу и крахмал смешать s смесителе, измельчить в мельнице, смешать с тальком и стеаратом магния 45 мг/таблетку

Ингредиенты

Гидрохлорид 3-этил- 2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а, 8а-транс-lн-пирроло(2,3-ф)изохинолин-4-она

5,0 10,0

0,5

Лактоза

1,5 1,5 2,0

Ь

Всего 125 мг 125 мг 170 мг смешанный стеарат магния и смешать еще 4 мин и спрессовать в прессе.

Пример 8. Изготовление таб. леток (влажное гранулирование), Пример 5. Разделение раце. мического З-этил-2,6-диметил-4,4а, . 5, 6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1н-пирроло (2,3-9)-изохинолин-4-она.

1,20 r рацемического свободного основания, полученного по примеру 4 растворяют в метаноле и добавляют

0,74 г раствора д -(+)-винной кислоты в метаноле. Затем раствор концентрируют и два раза перекристаллизовывают из метанола, Потом кристаллический Q -(+)-тартрат обрабатывают гидроокисью аммония с освобож-дением свободного основания, которое затем обрабатывают безводным эфирным хлористым водородом с получением гидрохлорида. После двухкратной перекристаллизации из этанола и высушивания при 80 С и под давлением

0,005 мм получают 0,15 г (-) -энантиомера в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 240-2458 С. В18ащение: У Р< 120 78 С (с 0,813, вода) .

Вычислено: С 62,70; Н 8,24; ,N 9,75.

Авицель

Крахмал модифицированный

Стеарат магния

Прием изготовления. Действующее начало, лактозу,авицель и модифицированный крахмал смешать 10-15 мин в смесителе, добавить предварительно

85,5 81,0 103,0

30,0 . 30,0 45,0

7,5 7,5 10,0

1048985

16 мг/таблетку

Ингредиенты

Гидрохлорид З-зтил-2,6-диметил-(-4,4,а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а-Аа-транс-1н-пирроло(2,3 -ф)изохинолин-4-она

10,0

5,0

0 5

99,0 148,0

103,5

20,0

10,0

10,0

Крахмал, предварительно желатинированный

20,0

10,0

10,0

2,0

Стеарат магния

1,0

1,0

Всего 125 мг 125 мг 200 мг

Прием изготовления. Действующее начало, лактозу, модифицированный крахмал и предварительно желантини1 рованный крахмал смешать в подходя щем смесителе, гранулировать с водой, высушить и измельчить, смесить со стеаратом магния и спрессовать в под-2 ходящем прессе. С неорганическими илн органическими кислотами октагидро-1н-пирроло (2,3-g-изохинолины (соединения формулы Ц образуют соли. В качестве кислот используют галогенводородные кислоты (хлористоводород- ЗО ную, бромистоводородную, йодистоводородную), серную, азотную, фосфорную и другие кислоты, алкил- и моно-арилсульфоновые кислоты, (этансульфоновая, толуол-сульфоновая, бенэол- N сульфоновая и т.д.),.другие органические кислоты, например уксусная, винная, малеиновая, лимонная, бензойная, салицилловая, аскорбиновая и т.п. Фармакологически несовмести- 4р мые соли соединений формулы (I) могут быть превращены в совместимые обычными реакциями обмена, причем фармакологическн несовместимый анион замещается совместимым анионом или 45 нейтрализацией несовместимой соли с последующей реакцией полученного таким образом свободного :основания . с определенным реагентом до получения совместимой соли. Соли могут использоваться и в виде гидратов.

Соединения формулы (I) и их фармакологически совместимые соли проявляют нейролептическую активность, причем они не обладают гипотенэивной активностью, а только слабой каталептической активностью. Таким образом, соединения Формулы (I) оказываются пригодными для применение в качестве антипсихотических средств, 60 в частности для лечения шизофрении.

Пригодность соединений формулы (I) в качестве антипсихотических.средств продемонстрирована на теплокровных животных.

Лактоэа

Крахмал модифицированный!

Проведены биологичрскиЕ испытания октагидро-1н-пирроло-р 2,3-ф)-иэохннолинов.

Дрессированных крыс помещают в экспериментальную камеру, снабженную ответным рычагом, стальным решетчатым дном для нанесения ударов электрическим током и громкоговорителем для передачи слуховых раздражителей.

Каждое испытание состоит иэ 15-секундного предупреждающего сигнала (условный раздражитель), после. которого следует сигнал такой же длительности, который сопровождается электрическим ударом (безусловный раздражитель; 1,0 мА 350 V.A ° Ñ.).

Крысы могут прекратить испытание в любой момент нажатием на ответный рычаг. Поступление ответа so время первоначального 15-секундного предупредительного сигнала заканчивает испытание до нанесения электрического удара и рассматривается как реакция избежания, в то время как ответ, поступающий во время нанесения удара, рассматривается как реакция бег1ства. Испытания повторяют через каждые две минуты в течение 1-часового испытательного сеанса (30 испытаний на сеанс) . Дрессированные крысы надежно сохраняют свое исходное поведение, направленное на избежание электрических ударов (0-3 промахов на сеанс). Соединения вводят крысам эа определенное время до проведения испытаний. Во время проверочных сеансов крысам вводят только индифферентную основу препарата. Проверочный и испытательный сеансы чередуются в течение каждой недели, причем каждое животное служит контролем для самого себя.

Сеанс разделяют на три последовательных 20-минутных отрезка (по 10 испытаний). В каждом отрезке подсчитывают сумму ответов, полученных от всех животных при заданной дозе.

Для каждого отрезка определяют число испытаний, в которых крысы

1048985

Составитель В. Волкова

Техред М,тепер . Корректор В. Бутяга

Реда к тор A. Доли нич

Тираж 438 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 7954/60 не показывали реакции избежания (блокировка реакции избежания — БРИ) или реакция бегства (блокировка реакции бегства — БРБ) с указанием максимального числа каждой реакции на до- . зу. Это число выражается в процентах от общего числа испытаний в одном отрезке, Дозу, необходимую для 80%ной блокировки реакции избежания (БРИ 50), определяют с помощью линии регрессии дозы по действию, составлеййой по методу наименьших квадра.тов. Самую низкую дозу, которой получают 20%-ную блокировку реакции бегства (БРБ 20), считывают с диаграммы доза — действие. С помощью 15 полученных значений составляют диаграмму, определяя процентное действие против логарифмического значения дозы, Предлагаемые антипсихотические 2О вещества можно отличить от других видов лекарственных средств, действующих на поведение крыс в вышеописанных испытаниях, по более широкому. расстоянию между дозами, блокирующи- д ми реакцию избежания, и дозами, блокирующими реакцию бегства. Имеется существенная и весьма значительная взаимосвязь между клинической действенностью антипсихотических лекарств с известными терапевтическими назначением и свойствами и их действенностью в этих испытаниях. Предлагаемые соединения формулы (T) могут быть применены для терапевтических целей. 35

Если в качестве испытуемого вещества применяют гидрохлоркд 3-этил-2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1н-пирроло(2,3-ф)

-иэохинолин-4-она, который показы- 40 вает ДЛ, например, у мышей при дозе в 350 мг/кг перорально, нейролептическую активность наблюдают при

БРИ в 0,7 мг/кг перорально и

О, 095 мг/кг подкожно, У /-/ -aHaHTHo 4 мера названного соединения нейролептическую активность наблюдают при БРИ в 0,48 мг/кг перорально.

Подобным образом, если в качестве испытуемого вещества применяют гидро"у) хлорид 2,3,6-триметил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-ок агидро-4а,8а-транс-1н-пирроло{2,3-ф)изохинолин-4-она нейролептическую активность наблюдают при

БРИ р в 0,48 мг/кг перорально.

Филиал ППП Патент, r, уй - 2 З-этил-4,4а,5,6,7,8,8а,9«октагидро-2-метил-4-оксо-4а,8а-транс-1н-пирроло(2,3-ф)-изохинолин-6-ил(этил) -4-фторбензамид, нейролептическую активность наблюдают при

БРИ в 3,5 мг/кг введенном персрально.

3-Этил-2-метил-6-(4-)4-фторфенил-(4-оксобутил)-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1н-пирроловЂ(2,3-cg-изохинолин-4-он .проявляют нейролептическую активность при ВРИ, в 0,19 мг/кг введенном перорально.

З-Этил-2,6-димети -4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1н-пирроло(2,3-@ иэохинолин-4-тион проявляет нейролептическую активность при ВРИ в 0,94 мг/кг введенном перорально.

Соединения формулы (I) и их фармакологически совместимые соли об-. ладают антипсихотическим действием, которые по своему качеству соответствуют действию галоперидола, трифторпераэина и молиндона, известные своими терапевтическими назначениями и свойствами, Таким .образом, соединения формулы (I) в сочетании с антипсихотическими лекарствами известной действенности и надежности проявляют специфический тип активности °

Соединения формулы (r) и их фармакологически совместимые соли могут быть применены в виде обычных фармацевтических препаратов. Подходящие оральные единичные дозы, колеблются в пределах от 0,05 до 50 мг и подходящие суточная оральные дозы для теплокровных животных — от

0,001 мг/кг в сутки до 10 мг-кг в сутки. Для каждого теплокровного животного, однако, специфические дозы и частота их приема могут быть разными и определяются в зависимости от индивидуальной потребности и по профессиональному опыту лица, применяющего соединение формулы (1),или его фармакологически совместимую соль или следящего эа их применением.

Кроме того, частоту приема любой формы варьируют в зависимости от количества активного вещества, содержащегося в лекарстве, и от требований фармакологической ситуации.

Ужгород, ул. Проектная, 4