1 (21) 3412453/04. (И) 26.03;82 (46) 30.11.93 Бютт Ne 43-44 (71) Всесоюзный научно-исследовательский ааеко-фармацевтический институт им.Серго Орд анйкидзе; Винницкий медицинский институт имНИПирогова (72) Гринев АН.; Зотова СА; Гололобова T.Ì„Câлярчук АА; Сторожук Б.Г„. Таратута Т.В„. Стопярчук..

ВА

2 (И) АРИНОКСИМЕТИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

З-.КАРБЗТОКСИ-4-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ5-0КСИБЕЙЗОФУРАНА, ОБЛАДАЮЩИЕ

АНАЛЫ ЕЗИРУКИЦИМ; ПРОТИВОКАТАЛЕЛТИЧЕСХИМ, ПРОТИВОСУДОРОЖНЫМ, АРОТИВОАРИТМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОФИБРИЛЛЯТОРНЫМ ДЕЙСТВИЕМ И УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ 0Б ЕМНЯО СКОРОСТЬ МОЗГОВОГО

КРОВОТОКА (57}

1050258

Предлагаются новые химические соединения ряда 5-окси-бензофурана. а именно арилоксиметильные производные 3-карбзтокси+диметиламинометил-5-оксибензо фурвна, которые обладают анальгеэиру. ющим, антикаталептическим противосудорожным, противофибрилляторным действием и.увеличивают- обьемную скорость мозгового кровотока; Эти соединения могут найти применение в медицине;

Известны 4,5-бисаминометильные производные 5-оксибензофуранов, обладающие местноанестеэирующим. антиаритмическим и спазмолитическим действием, Известны также лекарственные препараты, такие как амидопирин; обладающий анальгвэирующим действием, мидантан Ф циклодол, обладающие антикатвлептическим действием, фенобарбитал, обладающие противосудорожным действием, папаверин и .у- амин@масляная .кислота (ГАМК), увеличивающие объемную скорость мозгового кровотока,,кордарон. обладающйе антиаритмическим действием.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой .организм.

Эта цель достигается новой химической структурой, описываемое общей формулой

СН,М(СН», Нс>

Н0 СООС Н5

t сн,о-Я-р где R-R>= H (1а), Я Br и Я1- H (1б), R= МОг В1- Н (1в), . ьВи R- Н и К1- Br . (1r), обладающий анальгетическим и противокаталептическим действием..

Кроме того, зта цель достигается соедйнениями общей формулы.1 сн,и(сн», но

НО . СООС Н

1 о снбо-(-Р где й=й1=Н или R-N(h и В1=Н, которые обладают анальгезирующим, противокаталептическим и противосудорожным действием, а также эта цель достигается соединениями общей формулы f

CHgN(CHg) PC1

НО .. СООСг ь

1. о сн,о.(")-д где. R=R>-Н или R-H и R>-Br, которые обладают анальгезирующим, про тивокаталептическим, противоаритмическим и противофибрилляторным действием и также увеличивают обьемную скорость мозгового кровотока, ..Соединения общей формулы 1 получают взаимодействием 2-арилоксиметильных

15 производных 3-карбэтокси-5-оксибенэофурана общей формулы 2

Н ) СООС2Н 5 ! й, - сн,о-Я-я где R u Rf имеют укаэанные значения, с бисдиметаламинаметаном в среде органи-.

25 ческого растворителя, например диоксана, при кипячении с последующей обработкой образующихся арилоксиметильных производных 3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана эфирным

30 раствором хлористого водорода.

Исходные 2-арилоксиметильные производные общей формулы 2, где R=Н, являются новыми соединениями, их. получают взаимодействием 2-бромметил-3-карбэтЬк35 си-5-ацетоксибенэофурана с калиевой солью фенола общей формулы 3 но р

40 где R - атом водорода или брома или нитрогруппа, в среде низшего спирта с последующим дезацетилированием образующихся

2-арилоксиметил-3-карбэтокси-5-ацетокси:

45 бензофуранов соляной кислотой при кипячении.

Исходный 2-феноксиметил-3-карбэтокси-5-окси-6-бромбензофуран является новым соединением и его получают действием

50 на 2-бромметил-3-карбэтокси-5-ацетокси-6бромбензофуван калиевой солью фенола в среде низшего спирта с последующим деэацетилированием образующегося 2-фенилоксиметил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензо

55 фурана соляной кислотой при кипячении.

Соединения общей формулы 1 представляют собой, кристаллические вещества белого или светло-желтого цвета без запаха, растворимые в воде, спирте, нерастворимые в эфире, ацетоне, 1050258

Пример. Получение гидрохлорида . Испытания биологической активности

2-феноксиметил-3-кэрбэтокси-4-диметила . эрилоксиметильных производных 3-карбэминометил-5-оксибензофурана (1а); . токси-4-диметиламинометил-5-оксибензо

А. Получение исходного саедйнения вЂ” фуража.

2-феноксиметил-3-карбэтокси-5-оксибензо 5 Токсичность при однократном введении . фурана. определяли нэ .белых мышах обоего пола

Перемешивают. 2 ч при комнатной,тем-.: массой 18 -25 r; соединение 1 в. вводили в пературе и 24 ч при кипячении 1,98 г (002 желудок в:виде взвеси нэ 2®-ном крахмаль.моль) -фенола, 2,76 r (0,02 моль) поташа и йом клейстере, остальные- внутрибрющин6,82r(0,02 моль)2-бромметил-3-карбэтокси- 10 но в. водных растворах. ВД вычисляли по

5-:ацетоксибензофурана в 50 мл метилэтил- Беренсу. кетонэ в присутствии 0;3 г йодистого калия Анальгетическоедействиеопределялиc и 1 мл диметилформамидэ. Реакционнуа: помощью термического раздражения вЂ” ме смесь фильтруют, растворитель отгоняют.. тод "гЬрячей:пластинки" вЂ”: и с помощью хиОстаток растворяют в 25 мл изопропанолэ; 15 мического раздражения вЂ” корчи, добавляют 2,6 мл концентрированной соля-.. вызываемые вуутрибрюшинным введением ной кислоты и реакционную массу кипятят: раствора уксусной:кислоты.

30 мин. Растворитель отгоняют, остаток пе- .Влияние. на глэдкуюмускулэтуру кишечрекристаллизовывают из смес1я бензол/гвп- : ника исследовали в опытах.нэ иэолировэнтан.. 20 мом отрезке тонкой мишки кролика по

- Получают 5 г (80 ) 2-феноксмметил-3-: Магнусу. карбэтокси-5-океибензофурана, кристэлли-,- .: Антикаталептическую актмвность соеческого вещества желтого цвета.. динений определяли путемейявлениясвой- растворимого в спирте, бензоае. нераств - ства соединений предупреж;цать развитие у рииого в. воде, т.пл. 145-146в с;: : 25 крыс (180) акинеторигидного синдрома (кэМайдено, ; C 69,13; Н.5,15.. -:: талепсия), вызываемого внутрибрюшинным

1в ыОь.... введейием трифтазина (1 5 мг/кг) или галоВычисленО, ф: С 69,22, И 5,16.. . перидола. (1 мг/кг). Полученные д олучение. целевого продукта:- гйд- сравнивали с эффектом мидантэна и цикло.рохлорида 2-феноксиметил-З-кэрбэтокси-4-.-30 дола. Олиянйе соединение нэ фенэминовую . диметиламинометил-5=оксибензофурайа... стереотириюиссяедовали на крысах;

Раствор3,8 г(0,6122 моль):.2-феноксиме-;..: Противосудорожные свойства. исследотил-З-карбэтокси-.5-оксибензофуранэ и 4 мл:: вали на мышах (225) с использованием теста бисдиметилэминометана в 38 мл диоксэна: . максимального электрошока и с оро н

rt т 3 4. Растворитель и избыток эмийэ 35 агентоэ: коразолэ (60 мг/кг},. ареколина (16 отгоняют в вакууме. .Остаток перекристэл:: мг/кг) и никотина (10 мгlкг}, вЂ” которые вволизовывают из зтвнола.:: . . дили внутрибрашинно спустя .10мин после

Получают 3,1 r (69® 2-феноксиьтетил-3- введения изучаемых соединений. карбэтокси-4-диметиламинометил-:5-:оксиб .: Противоаритмическую активность выензофурана,. т,пл. 73-.74О С. .. 40 являли на. модели акотиновой аритмии аидено, $: N3,,72. опытах на крысах(55) в сравнении с новокаС21Н2зйОь, . . инамидом.

Вычислейо, $: M3,79.. Влияние нэ объемную скорость мозгоРаствор основэйия в 40 мл эфира ней- ваго кровотока определяли в острых оп р зуют эфирным раствором хористого :-45. йэ. кошках. (18), йаркотизированных .нембуводорода, Выпавший осадокотфильтровы- . - .талом (45 мг/кг внутрибрещийно). Объемвэют. т., ную скорость кровотока определяли путем

Получают с количественным выходом измерения количества крови, оттекающей соединение 1а, кристаллическое вещестао, по яремным вейам в единицу времени. кремового цвета; растворимое в спирте, ю-.: 50 -: Полученные в о1тытах данные подвергарячей воде„нерастворимое в эцэтоне:, т.пл" . ли статистическому. анализу, 211-212О С (из этилового спирта). Результаты исследований.

Найдено., : С 62 10; Н 5;98; С! 8,94.: . Показатели токсичности при однократ21 24С Оь..: - ном введении мышам представлены в

Вычислено, ф: : 62,14гй 5,96; О 8,74. 55 табл;2.ОтравлениехарэктеризовалосьугнеВ условиях, аналогичных примеру 1,: .тением мышей. на фоне которого возникал получают целевые продукты (1á, 1в и 1r), тремор исудорожнме подергивания. выходы и физико-.химичеекие константы ко--; . Наиболее выраженными судороги были торых приведены в табл.:1.. под:влиянием соедийения 1а, 1050258

Исследуемые бензофураны в опытах на мышах в дозах 307ь ЛД5о при внутрибрюшинном введении вызйвали выраженнйй болеутоляющий эффект (см. табл,3) Анальгезирующее действие через 15 мин после введения соединений лучше выражено при корчах, вызванных внутрибрюшинным введением уксусной кислоты, чем при термических раздражениях. По аиальгезирующей активности указанные соединения превосходят амидопирин.

Пороговая концентрация соединений

1а и 1в, вызывающая расслабление мускулатуры отрезка тонкой кишки. кролика, составляет 1 . 106 г/мл, а соединений 1б и 1г

5 10 6 г/мл. . Все исследованные соединения проявляли противокаталептическую активность как-в опытах с применением галопвридола, так и в опытах c,применением трифтаэина.

- По противокаталептической актйвности соединения 1а и 1в оказались более активными, чем взятый для сравнения медантан, но . вее они уступали циклодолу (ем. табл.4). Что касается возможного механизма противокаталептического действия изучаемых бензофуранов, m его можно отнести на счет адренергического влияния изучаемых веществ. Они е дозе 10 ЛДзо увеличивали продолжительность фенаминовой стереоти. пии у крйс; 1.а вЂ” в 1,68; 1б вЂ” в 1,46; 1в вЂ” в 1,56 и 1г в:1,92 раза.

Два соединения (1а и I в) оказывали противосудорожное действие при максимальном электрошоке (см. табл.5). . Противосудорожная активность соединений 1а и,1в выше, чем.фенобарбитала, Оба соединения в дозах 10 ЛД50 проявляли противосудорожное действие и при коразоловых -судорогах, но не влияли на никотиновый и ареколийовый.гиперкинез;

На объемную скорость мозгового кровотока выраженное влияние оказывали соединения .1а и 1г. Стимулирующий мозговое кровообращение эффект их был более выражен, чем у папаверинв и у-амйномасляной кислоты (ГАМК), взятых в оптимальных дозах (см. табл;6).

Соединение 1 f в дозе 6,5 мг/Kr восстанавливало нарушенный токсическим действием аконитина сердечный ритм у 5 животных иэ 10, а кордарон (доза l0 мг/кг) вЂ” у 2 иэ 10. 8 этой же дозе соединение 1 r повышало порог фибрилляции желудочков сердца кошек в 3,3 раза при продолжительности эффекта 30-50 мин, кордарон вЂ” a 1,75

5 раэа. при такой же продолжительности действий..Соединение 1а (доза 2,5 мг/кг) восстанавливало сердечный ритм у 7 животных из 10 и повышало порог фибрилляции (доза 0,65 мг/кг) в.б раз при продолжительности действия 50-.60 мин.

Наиболее активным из известных соединений, производных 5-оксибензофурана, обладающих антиаритмической активностью, являются гидрохлорид 2-метил-3-карбэтокси-4,6-бис-(диметил а мин о метил)-5оксибензофурана и дицитрат 2-фенил-4,6бис-(диэтиламинометил)-5-оксибе нзофура на, эти:соединения при аконитиновой аритмии в дозе 20 и 7 мг/кг соответственно снимают аритмию у 4 крыс из 7

Соединение 1 г в дозе 6.5 мгlкг восстанавливает нарушенный токсическим действием аконитина,сердечный ритм у 5 животных иэ 10.

При сопоставлении указанных данных видно, что соединение 1 г сопоставимо или превосходит по:противааритмической активнасти известные соединения аналогич. ной структуры;

30 . Таким образом, соединения 1а-1r проявляют анальгеэирующее действие, превосходящее эффект амидопирина. Соединения

1а-1г проявляют противакаталептическое действие, причем эффект соединений 1а и

35 1в превосходит эффект мидантана, а соединений 16 и 1г обладают активностью; сопоставимой с активностью мидантана.

Соединения 1а и 1в оказывают также противосудорожное действие, превосходящее эффект фенобарбитала.

Соединения 1а и 1r проявляют более выраженные противоаритмические и протйвофибрилляторные свойства, чем кордарон, и соединения 1а и.1r увеличивают объемную

45 скорость:,мозговаго кровотока, превосходя в этом отношении препараты папаверин и аминалон, (56) Авторское свидетельство СССР

М.677325, кл, С 07.D 307/80, 1977.

50 Машковский М.Д. Лекарственные сред.ства. М.; Медицина; 1977, т,1, с.182, 154, 28, 383, 58, 399.

Таблицв t

Выходы и физико-химическими константы соединений общей формулы

Цо eood,н

I и : о сн,о.Я-р йродолжение табл. 1

Продолжение табл,1

Таблица 2.

Парамет 5о токсичности произеодных бензофурана

Анальгвзируещая активность предлагаемых соединений и амидопирина

Противокаталептическая активность гтрбизеодных бенэофурана, циклодола и мидантана

1050258

Таблица 3

Таблица 4

1050258

Таблица 5

Противосудорожная активность соединений 1а, 1в и фенобэрбитала

Таблица 6. Влияние предлагаемых соединений. папаверйна и ГАМК на объемную скорость мозгового кровотока

Формула изобретения

1. Арилоксиметильные производные 3карбэтокси+диметиламинометил-5-окси

ОензЬфурана общей формулы но () ° н .! г з н где R и R> - водород, или R - бром и Ri - водород, или и - нитрогруппа и R1- водород, или и - водород и R - бром. обладающие анальгезирующим и противо- каталептическим действием.

2. Арилоксиметильные производные 3карбзтокси-4-диметиламинометил-5-окси бензофурана общей формулы и(с э),х Hcl где R .и R1 каждый - водород или R - нитрогруппа.

R - водород. обладающие анальгезирующим, противокаталептическим и противосудорожным дейст вием.

3; Арилоксиметильные производные 3карбоэтокси+диметилами наметил-5-о кси бензофурана общей формулы но н

3 соотг,и, Ю5 0258

Составитель А. Гринев

Техред М,Моргентал

Корректор С. Патрушева

Редактор М. Кузнецова

Тираж

Hll0 "Поиск" Роспатента

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/б

Подписное

Заказ 3331