Бромид 2-амино-3-(1-адамантилкарбонилметил)-1-( @ - морфолиноэтил) бензимидазолия, обладающий способностью пролонгировать снотворное действие барбитуратов и ингибировать активность цитохрома р-450 в печени

 

Бромид 2-амино 3-( 1 адамантш1 карбонилметил)1-(, морфолиноэтил) бензимидазолия формулы + -N-CHnC/ N , О Вг Z ;о У S ч обладающий способностью пролонгиро вать снотворное действие барбитура тон и ингибировать активность цитохрома Р450 в печени Изобретение относится к химикофармацевтической промьшшенности, а именно к новому биологически активному соединению, обладающему способ ностью пролонгировать действие бар битуратов и ингибировать активность цитохрома в печени. Предлагаемое соединение является новым адамантильным производным бензимидазола формулы |-сн, , о . CH CHiNQo СП Известны производные бензимидазо СлЭ ла, обладающие психотропной и гипотензивной активностью В ряду адаа мантана тоже известны соединения, проявляющие иммунотропное действие Целью изобретения является рас ширение арсенала средств воздействия на живой организм. Поставленная цель достигается новым соединением указанной формулы, получаемым взаимодействием 2-амино . -1-морфолиноэтилбензимидазола с бромметиладамантилкетоном Предлагаемое биологически-актив нов соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, не

СОЮЗ СОВБТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧКНИК

РБСПУБЛИН

А1 — N — (:1-1 С

Л

N117 О

I Г

СН2СН2Х О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3420846/23-04 (22) 07.04.82 (46) 15 11.90» Бюл. № 42 (71) Научно-исследовательский институт фармакологии AMH СССР и Научно" исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (72):Н„И»Авдюнина, В.А.Анисимова, Л..И,Астахова,:И Г .Ковалев, Н.В,Климова,:Б.М.Пятин, Н.В,Шипулина и.Т.Г.Хлопушина (53) 547,781,785(088.8) (56) Рубцов:М,В., Байчиков:А„Б»

Синтетические химик о-фармац евтиче ские препараты, .с, 170, Ковалев: И Е, Дуракова:Л.И.

Фармакология и токсикология, 1977, ;т, 11, 5„:с 573-578 °

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, а именно к новому биологически актив ному соединению, обладающему способ» ностью пролонгировать действие барбитуратов и ингибировать активность цитохрома Р-450 в печени, Предлагаемое соединение является новым адамантильным производным бензимидазола формулы

„„ЯО,Л О5З468 (gy)g С 07 D 413/04; А 61 К 31/415

2 (54) БРОМИД 2 АМИНО-3-(1-АДАМАНТИЛ*

КАРБОНИЛМЕТИЛ) 1-(>-МОРФОЛИНОЭТИЛ)

С; БЕНЗИМИДАЗОЛИЕ, ОБ 1АДАЮШИЙ СПОСОБ

НОСТЬЮ ПРОЛОНГИРОВАТЬ СНОТВОРНОЕ

ДЕЙСТВИЕ БАРБИТУРАТОВ И ИНГИБИРОВАТЬ

АКТИВНОСТЬ ЦИТОХРОМА Р-450 B ПЕЧЕНИ (57) Бромид 2-амино-3-(1-адамантилкарбонилметил)-1-(1 -морфолиноэтил) бензимидазолия формулы обладающий способностью пролонгиро вать снотворное действие барбитуратов и ингибировать активность цитохрома Р-450 в печени»

Известны произвоцные бензимидазола, обладающие психотраппой и гипо тензивной активностью. В ряду адамантана тоже известны соединения, проявляющие иммуно rpопнoe peйствиe»

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм»

Поставленная цель достигается но вым соединением указанной формулы, получаемым взаимодействием 2-амино

-1-морфолиноэтилбензимидазола с бромметиладамантилкетоном, Предлагаемое биологически-активное соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, не

1053468 растворимое в воде, трудно растворимае в спирте. Она получается почти с количественным выходом, высокой степени чистоты и выделяется обычны ми приемами.

Пример получения бромида 2-амина

-3-(1-адамантилкарбанилметил) 1-(-морфалиноэтил)бензимидазолия, К теплому раствору 2,46 г (10 ммаль) 2-амина-1-морфолиноэтилбензимидазола в 30 мл ацетона при бавляют 2,57 r (10 ммоль) бромметил адамантилкетана„ Реакционную смесь харашо перемешивают и выдерживают при комнатной температуре (около

20 С) 6-8 ч. Выпавший осадок четвертичной соли отфильтровывают„ про мывают ацетоном и эфиром, Выход

?О

4,9 г (97,4%) Белые волокнистые крис таллы с . т.пл. 226 227 С (разложение о из спирта) . В ИК-спектре, снятом в вазепинавам масле, наблюдаются поло сы поглощения карбанила 1 с=о

1713 см, поглощения ассоциирован — f ной аминагруппы - в области 30503320 см

Найдено, %: С 59,30; Н 7,25;

Br 16,27; N 10;9

BrN

Вычислено, %: С 59,60; Н 7,0;

Вг 15,9; N 11;1, Биологическую активность предлагаемого соединения определяют по ря ду тестов, свидетельствуюших о его 35 действии на ферментные системы,апре деляюшие скорость метаболизма барби» туратов в организме и соответственно .продолжительность их снотворного действия

Исследования проводили на белых мышах весом 20-22:г. Испытуемое ве щество в виде крахмальной взвеси вводили внутрибрюшинно по 50 мг/кг ежедневно в течение 3 дней (контроль ным животным вводили 2% крахмал), а= через 2 сут внутрибрюшинно вводили раствор гексанала (70 мг/кг). Опреде ляли время нахождения мышей в боко вом положении Другой группе живот» ных в аналогичных условиях гексавал не вводили, а забивали, извлекали пе чень и селезенку (определяли их вес); далее печень гамогенизировали,цент рифугированием выделяли микросомаль" ную фракцию, в которой определяли содержание белка, содержание цито хрома Р»450 и цитохрома В>.

Содержание цитахрома P-450 в пре паратах микросом печени измеряли на

I спектрофотометре Hibachi-356 (Япония) по методу Омура и Сато, содержание белка определяли по методу Лаури в присутствии дезоксихолата натрия„

Результаты исследований приведены в таблице. Установлено, что предлагаемое соединение значительно удлиняет время сна, вызываемого гексеналом, Если контрольные животные находились в состоянии сна в течение

49+9,4 мин, то животные, которым предварительно вводили испытуемое соединение, спали 207+27,7 мин, Са мый низкий показатель времени сна в этой опытной группе составлял 76 мин, Таким образом, предлагаемое соедине ние обладает мощным действием, уси ливающим снотворный эффект гексанала, Известно, чта метаболизм барбиту ратов (гексанала, тиопентала натрия, фенобарбитала и других) в значитель ной степени осуществляется микросо-. мальнай ферментной системой печени (цитохрома Р-450). Препараты угне тающие метаболизм этих веществ, уси» ливают и удлиняют действие перечис» ленных фармакологических веществ» снотворных. Поэтому быпо изучено влияние предлагаемого препарата на содержание белка и цитохрома Р 450 в микросомах печени, в которых осу™ ществляется метаболизм гексенала, Было установлено, что предлагаемое вещество при 3-дневном предваритель ном введении животным в дозах 50 или

100 мг/кг понижает количество белка в микросомах и содержание цитохро ма P-450 °

Преимуществом предлагаемого соединения является и то, что оно практи чески не токсично, Его ЛД при одно кратном внутрибрюшинном введении превышает 3000 мг/кг, а эффективная действующая доза равна 50 мг/кг,Цен ным свойством данного соединения является его способность не угнетать иммунологическую реактивность орга» низма, !

Таким образом, обнаружен принци пиально новый ингибитор микросомаль ного окисления, обладающий способностью пролонгировать снотворное действие барбитуратов, который может найти применение в медицине и био химии.

1053468

100

l 00

100

49+9,4

129

+322

207++7 7

Техред П. Сердокова Корректор М,Демчик

P едак тор: О,Филиппова

Заказ 4346

ВНИКПИ Государственного

113035, Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101 .б

Контроль

Бромид 2 амино3(1-адаман тилкарбонилметил)-l g-мор фолиноэтил) бензимидазолия:

50 мг/кг х 3

100 мг/кг х 3

Тираж 328 Подписное комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5