Способ получения 4-тиа-или 4-сульфинил- @ производных

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ТИА- ИЛИ 4-СУЛЬФИНИЛ-ПГ11 ПРОИЗВОДНЫХ Общей формулы. . Н О-k u-A-Z «5 В-С-К2 окз где Q - S или SO; А - этилен или СН(СН)СН2; В - этилен, транс-винилен; R - водород; R2 - Н-пентил; R - водород или ацетил; Z - СООН, CN или COOW, где W Of QI - алкил, отличающийс я.тем, что галогенпроиэводное общей формулы И о-рх ..л С-В2 вБтО ОВг где В имеют указанные значения; X - бром или йод, подвергают взаимодействию с тиомочевиной с последуквдим подкислением .реакционной смеси и полученный тиол общей формулы где и В имеют указанные эна- 5Э ;чения «Л подвергают взаимодействию с этилен .производным общей формулы В4 Й СН2 х Е. 1П где Z - имеет указанные значе;: .с ния; R4 и R5 водород или метил, или с алкилгалогенидом общей формулы 4;i. X-A-Z, о: где X, А и Z имеют указанные значения , и полученные целевые соединения, в которых Q-S, при желании окисляют с помощью 3хлорпербензойной кислоты в соединения , в которых Q-SO с последуюйшм .выделением целевых продуктов .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЯИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЯИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ."

К IlATEHTV о . н я, ЗО а

Ъ I (4

С= НЕ 5 где Z

X-A-2, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

$21) 3346253/23-04 (22) 28.10.81 (31) 259б/80 (32) 28.10.80 (33) ВНР (46) 07.11.83. Бюл. Р 41 " (72) Иштван Темешшкезы, Петер Дьери, Габор Ковач, Шандор Вираг, Петер Кермеци и Иштван Штадлер (ВНР) (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT. (ВНР) (53) 547. 514. 71. 07 (088. 8) (56) 1. Фиэер Л. и Физер М. Реагенты для органического синтеза. М., 1970, т. 3, с. 325. .(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4 -ТИА- ИЛИ 4-СУЛЬФИНИЛ-ПГХ ПРОИЗВОДНЫХ общей

Формулы

Н

О Q-А-Е

1 1 3О З- -В2

I ок где Q — S или SO;

A — э тиле н или СН (СН ) СНд;

В - этилен, транс-винилен;

R - водород;

R2 - Н -пентил;

R> — водород или ацетил;

2 — СООН, CN или COOW, где W—

С -С4 — алкил, отличающийся тем, что галогенпроизводное общей формулы

1(5п. С 07 С 177 00 A 61 К 31 5 где R -R v В имеют указанные значения!

Х вЂ” бром или йод, подвергают взаимодействию с тиомочевиной с последующим подкислением ,реакционной смеси и полученный тиол общей формулы

C где R -R и В имеют указанные эна- Е чения; ! подвергают взаимодействию с этилен,производным общей формулы имеет указанные значения;

R4 и Rg — водород или метил, или с алкилгалогенидом общей формулы где Х, A и 2 имеют указанные значения, и полученные целевые соединения, s которых Q-S при желании окисляют с помощью 3хлорпербензойной кислоты в соединения, в которых О-SO с последующим ,выделением целевых продуктов.

1053746

Изобретение относится к способу получения новых производных класса простагландинов, а именно производных 4-тиа- или 4-сульфинил-ПГ1 общей формулы где Q Я или SO>

A - этилен или СН (СН ) СНу;

 — этилен, транс-винилен;

R « водород;

Rq — H -"пентил;

R .- водород или ацетил;

Е - СООН, CN или C0OW, где W—

С -С4-алкил, облацающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения различных тиолов иэ соответствующих алкилгалогенидов путем взаимодействия с тиомочевиной с последующим гидролизом полученного промежуточного изотиуронийгалогенида (lf .

Цель изобретения — получение новых производных простациклина, Цель достигается предлагаемым способом, заключающимся в том, что галогенпроиэводное общей Формулы оя где Н,(-И и В имеют указанные значения;

Х- бром или йод, подвергают взаимодействию с тиомочевиной с последующим подкислением реакционной смеси и полученный тиол общей. формулы

Н о н ()

oя3 где R<-R> .и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с этиленпроизводным общей Формулы 4

«(=(.нг и 5 . "де Š— имеет укаэанные значенияу

R4 и В - водород или метил, или с алкилгалогенидом общей „"ормулы

Х-А-Z (V) где Х, А и 2 имеют указанные зна5 чения и полученные целевые соединения, в которых ()-S при желании окисляют с помощью 3-хлорпербензойной кислоты в соединения, в которых Q-SO с по10 следующим выделением целевых продуктов известными методами., Пример 1. Зр-(Ацетилмеркаптометил)-6 )-(ЗК-ацетоксиокт-1-трансенил)-7oL-ацетокси-цис-2-оксабицикло

15 (3,3,0)-октан (соединение формулы (IV), где Н ) — ацетил; B — трансвинилен; R — водород; R g — н -пентил) .

В 19 мл безводного ацетона растворяют 0,956 r (0,002 моль) Зр-йодметил-6()-(Çñá-ацетоксиокт-1-трансенил)-7 (-ацетокси-цис-2-оксабицикло (3,3,0)октана (соединение формулы (II), где Х вЂ” йод; В, R>-Н3 имеют

25,указанное значение) и при перемешивании добавляют 0,21 г (0,204 моль) меркаптоацетата нат(сия. Реакционную смесь при перемешивании нагревают на бане до 60 С. Реакцию наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии, Ry исходного вещества составляет

0,53 и Ry продукта составляет 0,47.

На силикагеле в качестве элюента используют смесь гексана и этилацетата (1:1) . После поглощения исход3з ного вещества реакционную смесь выливают на 40 мл воды с температурой

0 С, экстрагируют Зх50 мл эфира, эфирный раствор промывают с 2х20 мл холодной воды, с 20 мл насыщенного

4{j раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют.

Целевое соединение получают в форме вязкого масла в количестве 0,8-0,85 r (94-99%), продукт не нуждается в

45 очистке, но при необходимости продукт можно хроматографировать на силикагеле и элюировать смесью этилацетата и гексана (1:2) .

R 0,26 при использовании в качестве элюента смеси этилацетата и гексана (1: 2) . Н -ЯМР (CDCQ): 5, 48 (M 2Н) у 5, 18 (M 1Н); 4,75 (q, 1Н), 4,48 (м, 1Н); 4,15 (м, 1Н);, 3,09 (сИ, 2Н) р 2,34 ($, ЗН) у 2, 03 (Я, ЗН) и 0,87 (t 3H), ррм.

Пример 2. Зр-(Меркаптометил)68-(ЗК-гидроксиокт-1-транс-енил)-7d,— гидрокси-цис-2-оксабицикло(3,3,0)октан (соединение формулы (III), где

В, и В водород;  — транс-винилен;

60 Н вЂ”,Н -пентил) .

Растворяют 1,472 r 3p-йодметил6(- (ЗК-гидроксиокт-1-транс-енил) -7о(.гидрокси-цис-2-оксибицикло (3, 3, О) октана в 5 мл безводного этанола, к раствору добавляют 0,3 г тиомочевины

1053746 и раствор нагревают при перемешинании до поглощения исходного нещества.

Реакция протекает примерно 60-80 ч. В1 йод-соединения общей формулы (II) составляет 0,38 при элюиронании со смесью гексана и ацетона (1:1).

Образовавшаяся соль тиурония остается практически в начальной стадии.

По окончании реакции удаляют этанол путем концентрирования в ротационном испарителе и остаток растворяют 10 в 5 мл 1 М раствора гидроксида натрия и перемешивают 4 ч при 80 С.

После охлаждения реакционную смесь разбавляют с 10 мл воды, под,кисляют с 2 мл 1 M раствора бисуль- 15 фата натрия и экстрагируют ЗхЗО мл эфира. Эфирный раствор промывают

10 мл насыщенного раствора хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя ,получают 1,063 г (94,7%) целевого соединения н форме масла, Ry-0 33 при элюировании смесью гексана и ацетона (1 :1). Полученный продукт в 5 мл пиридина обрабатывают с 2 мл ацетангидрида при комнатной температуре в течение 14 ч и получают идентичное с продуктом примера 1 триацетил-производное.

Пример 3. 4-тиа-.р-ПГ1»-метиловый эфир (соединение формулы(?), где 0- Я; A- -СН -СН, 2 -СООН ;

 — транс-нинилей; R» -R — водород;

R — Н -пентил) .

0,601 г (0,022 моль) полученного в примере 2 продукта растворяют в

20 мл безводного спирта, к раствору добавляют 0,8 мл метилового эфира акрилоной кислоты и при перемешинании к реакционной смеси добавляют пару капель 5%-ного этанольного раст- 40 вора этилата натрия. Реакция проходит при комнатной температуре за

1-2 ч. Ход реакции наблюдают на тонком слое силикагеля с использованием в качестне элюента смеси гекса- 45 на и ацетона (1:1).

Ry целевого соединения 0,33;

Rq исходного соединения 0,27. По окончании реакции этанол, удаляют из реакционной смеси путем .упаривания в реакционном испарителе и остаток хроматографируют на 100 r силикагельной колонке со смесью гексана и ацетона (1:1} в качестве элюента.

Получают 0,678 г (88%) целевого соединения.

Н(-ЯМР (CDC1»)); 5,5 (M, 2Н);

4,43 (q, 1Н); 4,16 (м, 1Н); 4,06 (м, 1Н); 3,66 (S, ÇH); 3,61 (M, 1Н);

2,84-2,85 (м, 7Н); 2,5-1,15 (м,15H) и 0,84 (,ЗН), ррм. 60

Пример 4. 3(R,S)-Метил-4тиа-р-ПГ?»-метиловый эфир (соединение формулы (1), где (},Z,R»-В9 и В имеют значения, указанные в примере

3; A — СН(СН))-СНд) ° 65

Действуют по методике примера 7, но вместо метилоного эфира акриловой кислоты применяют 0,8 мл метилоного эфира кротононой кислоты. Получают целенос соединение с выходом 68% в форме хроматографически неразделяемой эпимерной смеси. Компоненты отличаются в абсслютной стерической конфигурации метилоных заместителей у третьего углеродного атома.

R1=0,31 со смесью гексан-ацетои (1:1) .

Н = ЯМР (СРС1)): 5,53 (м, 2Н);

4,45 (q, IH) 4,25-3 97 (м, 2Н);

3,67 (S, ЗН); 3,60 (м, 1Н); 3,22 (м, 1Н); 2,56-1,18 (M, 2ОН); 1,33 (2й, ЗН, I = 7,5 Гц) и 0,87 (1, ÇH), ррм.

Пример 5. 4-Тиа-Л-ПГ1 -нитI рил (соединение формулы (I), где

А, В, R»-R и Q имеют значения, указанные в примере 3; 2-С= N) .

Действуют по методике примера 3, но вместо акрилового эфира применяют 0,8 мл акрилонитрила. Получают

0,б29 r (89%) целевого соединения в форме бесцветного масла.

R(0 21 со смесью ацетон-гексан (1:1). ИК(пленка): 3300-3100 (ассоциированный ОН) и 2190 (CN) °

Пример б. 4-Тиа-р-ПГ1 (сое динение формулы (I), где A,B Rg R и

Q имеют значения, указанные в примере 3; Z — COOH).

0,386 r (0,001 моль) полученного по примеру 3 4-тиаметилового эфира. растворяют в 10 мл метанола и при перемешинании добавляют 2 мл 0,5 М раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 ч. В течение этого времени эфир полностью омыляется, так как на тонкослойной хроматограмме со смесью гексана и ацетона (1:1) в качестве элюента исчезает соответствующее эфиру пятно

R)=0,27 и появляется едва движущееся из стартовой точки пятно). Метанол затем удаляют на ротационном испарителе и остаток подкисляют с 1 мл

1 M раствора бисульфата натрия и экстрагируют с помощью 30 мл смеси эфир-этилацетат (1:1) ° Органический раствор промывают с 2х5 мл насыщенного раствора хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют и в качестве остатка получают 0,360 г (96,9%) целевого соединения в виде кристаллического вещества, которое может перекристаллизовываться из смеси эфира и гексана или этилацетата и гексана.

Rg=0,18 при использовании в качестве элюента смеси бензол-диоксануксусная кислота (20:10:1).

Пример 7. 4-Сульфинил-, 3ПГХ» -метиловый эфир (соединение

1053746

Вызывающие агрегацию средства

Препятствующее агрегации средство

ADP

Коллаген

4-ТиаПГХ вЂ” (Na-соль ) 200 нг/мл 2 мкг/мл

4-ТиаПГХ -метиловый эфир

2„5 мг/мл 25 мг/мл

Составитель И. Федосеева

Редактор Г. Безв ерше нко Техред А,Ач Корректор Г. Решетник

Заказ 8910/59

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 формулы (1), где А,В,Z,ВI-R) имеют значения, укаэанные в примере 3; .g — БО) .

1, 00 г (0,0026 моль) полученного по примеру 3 4-тиа-ПГХ -метилового эфира растворяют в 20 мл безводного дихлорметана, раствор охлаждают до

О С и при перемешивании малыми порциями в течение 15 мин добавляют

0,55 г (0,0032 моль) 3-хлорпербензойной кислоты. После дальнейших 1О

30 мин перемешивания раствор промывают в воронке для встряхивания с

5 мл насыщенного раствора бикарбоната, натрия, 5 мл 5%-ного раствора бисульфата натрия и 2х5 мл воды, 15

Смесь сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме.

Получают сырой продукт в количестве 0,845 г (81%). Ry=-0,106 со смесью ацетон-гексан (1:2). 2Î

С терапевтической точки зрения тормозящее агрегацию крови, переферически сосудорасширяющее и цитопротективное действие известного структурного аналога предлагаемых соединений простациклина является очень значительным, однако терапевтическай применимость ограничивается черезвычайной нестабильностью простациклина. Период полураспада в водном растворе при нейтральном рН составляет только 3,5 мин. С терапевтической точки зрения как более пригодными, чем простациклин, могут рассматриваться такие вещества, которые при сохранении биологической активности являются намного стабильнее, чем простациклин. Соединения общей формулы (I) соответствуют упомянутым критериям и одновременно показывают намного большую стабильностц4О

С точки зрения термической и гидролитической стабильности вещества являются стойкими в крайних рН-областях.

Кроме того, некоторые соединения общей формулы (I) показывают более высокую селективность, чем простациклин, Тормозящее агрегацию тромбоцитов, вызванную с помощью ADP соотв. коллагена, действие изучалось по Борну.

В таблице показана концентрация активного вещества, которая на 50% тормозит агрегацию обогащенную в тромбоциты плазмы крови РРР

Гемодинамическое действие активных веществ изучалось на кошках:

4-тиа- Г1 только при дозе 10 мг/мл влияет на кровообращение в такой степени, как ПГ14 при дозе 1 мкг/кг °

Это показывает существенное снижение нежелательных побочных действий;

4-тна-HFI) расслабляет трахею морских свинок. Релаксация не может тормозиться с помощью индерала — 1-изопропиламино-3-(-1-нафтил-окси)-пропан-2-ола. Степень релаксации при дозе 4-тиа-ПГХ 1мкг/мл составляет

503, при дозе 4-тиа-ПГ1 10 мкг/мл83%

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить новые производные класса простациклина, имеющие преимущества перед известными структурными аналогами.