Способ получения производных изоксазола

Авторы патента:

C07D261/10 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61P9/12 - антигипертензивные средства

A61K31/42 - оксазолы

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОКСАЗОЛА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ где f - Ц-С алкил, R2 -галоген, отличающий с я тем, что соединение обще) форму,т0зЗ где R и R имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с гиаразином в среде хлорированного углеводорода нри Комнатной темпераауре , i 2 ff. ,,--о-1 н. С о ai 05 СП о

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

H ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2 1) 326 1940/23-04 (22) 19.03. 8 1 (3 1) 637/80 (32) 19. 03. 80 (33) BHP (46) .07. 11.83. Бюл. № 41 (72) Реже Богнар, Иштван Пеливаш

Ференцик, Ференц Старичкеи, Золтан Дьердьдеак и Йожеф Сеги (BHP) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (BHP) (53) 547.786. 1. 07 (088. 8) (56) 1. Заявка Франции № 2419289, кл. С 07 0261/08, опубл. 1979. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОКСАЗОЛА ОБЩЕЙ ФОРМУIbI

З1 82

{} Б2- О -И1Е

„„8Ц„„ обЗ750

3(gy) С 07 9 261/10!/А 61 Е 31/42 где Й.„С -С+ алкил, 2 галоген о т л и . -а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы

ne -1 >i 2 имют указанные знач ния, подвергают взаимодействию с гидразином в среде хлорированного углеводорода при комнатной температуре, 1053750

Изобретение Относится к способу получения новых проинвопных изоксазона, 06

ЛадаЮЩИХ фаРМаКОЛОГИЧЕСКО?? активпость?От которые могут найти применение в качестве лекарственных средств в меднпине., Б

Известен способ получения изоксааол-5-ипглиоксаль-2-окс имов формулы где Я вЂ” водород, низший алкил или ôåHun:, взаимодействием соответствуюшего изоксазОл-5-карбальдеГида с нитримета??ом в присутствии избытка основного агента при температуре от -20 до 80 С либо

Взаимодействием соответствующего 5-апе гипиаоксазопа с алкипнитр??том при темпе"- о ратуре от -10 до 50 С.

Эти ссади??ения обладают противовос= палитепьным и анальгетическим действи ЯМИ 11), Це?п избретения вЂ” получение новых производ?п.?х изоксазопа, расширякицих арсенал средств воздействия на живой, организм.

Цеп? достигается предлагаемым способом получения производных изоксазола общей формулы

З), gg

О Ы -О-.МИ

?Peé.,-L C, вЂ” апкил >

1 алоген который закпточается в том, что соедине ние общей формулы

4О

g и . p2 име?от указанные значеНИЯт подве ргатот взаимодействию с гидразином в среде хлорированного углеводорода при комнатной температуре.

Исходные соединения получают путем взаимодействия c N -оксифталимидом соединения общей, формулы где Р,. и Р имеют указанные зничения„

Целевой про??укт предпо«?тительно можНО ВЫ??ЕПЯТЬ C ПОМО1ПЬ10 СОЛЯНОЙ КИСЛОТЫ в форме гипрохлорила.

Получаемые согласно изобре.".ент??о новые соединения формулы (1) обладают сильнь?м и Относительно длительнь?м ИОни жа?ощим кровяное дав.?ение действием, а

В слу-ае некоторь?х представителей етой

Груп??ь(coepiи"?I?етптй наблюдается так?ке противовос??а,;.iтте??ьное 11 ?1«аропотп?жа?о?1?ее действия.

В дозе. составляющей 1 20 от .Д ттепевт,?е cocдцпеттия Вызьна?от сильп ге, но кратко ременное действие.

Б дозе, coñòBàëÿioùåé 1/10 от (,3 <, З.-метил- вЂ”. хлор-4-аминос ксиметилизокса.=- ;-тл k?Q 38;6 ПОдаВЛЯЕТ Отннт D IQ? BI?I ? ?ki л?О".?альным Введением От05 v!!?J мг декстрана, kTQ мышах.

Бполот ически активные соединения общей формулы (1) или их фармаиевтичсски приГОдные соли при примене??ии

Обычных фармат?евти«1 е "к их Основ и Вспомогательных Вешеств„. Например талька, карбоната кальция, ст"-- .Iðcòà магния, МЕпа, ВОДЬ?„ПОПИа«?КПт?Е?тг:П?КОЛЕй, КРаХМалов, можно перерабатывать в готовые формы. Фармацевт?-ческне препараты могут быть в виде твердых (1?анри.;ер, табПЕТКтт, КДП СУПЫ т СВЕ«П?, Д?«ттжЕ) 1??П? жпДких (например, растворы, суспе.;?зии или эмульсии) композиций.

П Р и М Е Р, Q) ПЯ?15«тг?1ИЕ т-тмнттин-4га1?о гатт-5-бромметппиноксазот?ов, О, 1 моль соответстВуюшеГО 3„5-"димети?1-4-ГалОГенизоксазсл?1 ра TBopHIQT B 150 мл ОезводпОI О «13тырехх?1ористОГО

5Гперода, Гтосно побавкт? 0 5 Г перекиси бензои??а раствор нагрева?от до кипения .

К смеси в течепи" 1 54 мап-:ны«нт.",H порпиями добавтьп?от 0,12, оль И =бромсукшп?имида после чеГО неакп1?оппу10 смесь

4- -5 ч кипятят. "Ioc?!o охпзжде?п?я отфильтpoBbtBB ioò выпавший B ОсадОк c5"êдинимид, Ос таюп?1?йс?? сиропООбраз1?ый? >--метил-4Га?тоге? i 3 о?том метилизОI?сазол без даль нейшей очистки можно 1?спользовт ?ь для дальнейших превращений. Выход 90-100%.

6) Получение З-метил-4.--гапоген-5(фтали м идооксим етил) -"изОк сазОЛОВ, О, 1 мот?ь 3-метил--4-галоген-5-бромметилизоксазопа раствор.пот в 120 мл безводного диметцлформамида. После добав?т.и 0,11 моль т ? вЂ” оксифталимида и О, L1 мо??ь тризтиламина смесь в те-.?-еПИЕ 2 Ч НаГРЕВа?.тт На ВОдяНОй баНЕ (ТЕМ«-,р?атура 100 C) 1 ЕаКпт?то?1«?уто CI/QCI»

Охлаждспот, разбавля?от холод??ой водой, Составитель 3. Латыпова

Редактор Г. Безвершенко Техред М.Над(Корректор (. Г 1(гor

Заказ 8912/60 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул, Проектная) 4

3 10537 выпавший кристаллический осадок отфильтровыва(ь)т, промывяют колонн(>й водой и перекристаллизу(От.

Перекристаллизацией из этанола получают 4-хлорпроизводное, выход 89,», т. пл. 152-153 С.

Элементный анализ для С,„H HN 0

Вычислено, %: С 53,54, Н 3, LO, И 9 57 С0 1211

Найдено, %,: С 53.08, H 2,99, 10

N 9,58 i CP 12, 15

Перекристаллизацией из смеси этанола с водой получают 4-бромпроизводное, выход 90%, т.пл. 154-156 С.

Элементный анализ для С Н Br% 0

1э -,2 1

Вычислено: %: С 46,31; Н 2,59 и 8 31; Br 237.

Найдено, %: С 47,00; Н 2,59, N 8 25; В1 23,67. в} Получение 3-метил-4-галоген -5-аминооксиметилизоксазолов гидроклоридов..

О, 14 моль 3-метил-4-галоген-5-(фталимидоксиметил} изоксазола растворяют в 500 мл безводного днхлорметана или дихлорэтана. После добавки 60 г 98%ного гидразингидрата смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

16-20 ч. Выделившийся фталоилгидразид отфильтровыв ют, промывакт дихлор танОм) фильтрат Обьециняк)т с прок(ь(вн1>г (ч

ЖИДКОСТЯМИ И ВЬЧ(ДРИВГ1ь)Т ((О УХЛ . ()(ТЛ.ток растворяют в 20(1 мл бе;ьвьь?((-;,.Эфнра Эфь(р1П>1й раСТ1>ор Cy(((а т Ц. -;!(. ул(: фаТОМ МаГНь(Я, КОНЦЕНТРИРУ(О(I(PI(i,(Е()(Ц) на треть и н>асьпца(от сухим газообр-)о(((г.".

ХЧО>Р((С(f 1>(ВОНОРОДОМ. !- Ь(l ° Г;Л(1)1 (;?!(C<(1(;-;>, дукт oô(1() тронь(век>т, (1()О;, (;,(ьл ."", ) tll

И ПЕРЕКРПСТа >11)) (З )() т

ПЬОрв(ьр((СТО.. 11 ;" ;1 .И,=((((i) (.:;.ЗВОдНОГО эта((ода получа(."- 1 ::-- ::)(Ори()Опзвод((ОО) выход 87%, т.пл. 198-200 С, Элементны((дна 1из для С> Н.,(Ч.,О, ) H();

Вычислено,%: С 30,17 И 4,05; и 14,08; CC 17,81; С8 17,81.

Найдено, %: С 30,02; H 3,99„.

Перекристаллизацней из безводного этапола получаIСТ 4"-6()o;, про((звОш((се, выход 83%, т.пл. 180-182 С.

Элементный анализ для Сг Н-16г " 0 )( ъ; t) gC)

Вычислено, % ." С 2- 1,66; Н 3,11;

N 11,5„Ck,14,56; В(32.,80, Найдено % С 25 11 Н 3 08 (к(11,37, CP 14,50, В г 32.72.