Способ получения водорастворимых солей 1,1-диоксида @ -(2- пиридил)-2-метил-4-окси-2 @ -1,2-бензтиазин-3-карбоксамида

 

1 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМЫХ СОЛЕЙ 1,1-Д1ЮКСИДА N -

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ HSQEPETEHNFI

H ПАТЕНТУ Оыц /3 х 3

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3447200/23-04 (22) 27.05.82 (31) 268980 (32) 01. 06.81 (33) США (46) 07. 11.83. Бюл. № 41 (72) Джозеф Джордж Ломбардино (США) (71) Пфайзер Инк. (США) (53) 547.822. 7 (088.8) (56) 1. Патент США N 3591584, кл. 260-243, Опублик. 1971.

2. Патент СССР № 552901, кл. C 07 1) 211/58, 1977. (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЙОДОРАСТВОРИМЫХ СОЛЕЙ 1, 1-ДИОКСИДА N -(2-ПИРИДИЛ) -2-МЕТИЛ-4ОКСИ-2Н-1, 2-БЕНЗТИАЗИН-3-КАРБОКСАКИДА обшей формулы

ОН

„„SU „„jL 053751 А (51) С 07 9 417/12 С 07 ). ) 27г1/02, С 07 Я Я13/75фА 61 К 31/435 где Х вЂ” лизин или аргинин, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что 1,1-диоксид N -(2-ппридил) -2метил-4-окси2Н-1,2-бензтиазин-з-карбоксамида подвергают взаимодействию с лизином или аргинином.

2. Способ но и. 1, о т л и ч а ю— ш и и с я тем, что используют молярные количества лизина или а рги 1!Ила и 1, 1-диоксида И -(2-пири дил) -2-метил-4--окси2Н-1,2-6ензтиазин-3-карбоксамида.

3. Способ no nn. 1 vr 2, o T л n s a ю ш и и с я тем, что реакцию проводят в полярном протонном растворителе.

4. Способпоп. 3, отличаюш и и с я тем, что в качестве растворителя используют воду илп низший алканол.

5. Способпоп. 1, отличаюш и и с я тем, что вэпимопейстите осу- шествляют при 20-100 С.

1053751

Изобретение относится к способу получения нОВЬIх ВОДОраствОримых сОлей 1 1диоксида М -(2-пиридил)-2=-метил-4ока и-2 H-1, 2-бензтиазин-3-.карбоксам и да обшей фармуль! 5

ОН где Х -лизин или аргинин, которьле могут найти примененние в химико-фармацевтической и ромьш!Лен!ласти.

Известен 1, 1-диак1=ид и -(2-пири—

15 дил) -2-м етил-4-акси-2 H- l, 2-бензтиязин-3-карбоксамид (пироксикам) (1 1„

Однако ан плохо растворяется в воде .

Кроме того, саатветствулашая триэтаноляминовая соль его слаборястваряется

20 в воде, причем простая аммониевая соль нестабильна при высушивянии в вакууме.

Соли кальция или натрия .1казаннога соединения также мала рястворимы, что затрудняет их применение в медицинской

25 практике.

Известен способ получения солей гетероциклических соединений с лизином или аргинином. Реакцию обычно проводят в низшем алканоле, например этанале или О изапропанале, или без нега, а также В воде при комнатной температуре или при нагревании 12 .! .

11ель изобретения - peepB6>TKB спа= саба получения новьХх соединений, облядя,.-!5 юших ценными фармацевтическими свайстВами.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получелп!я Вадорастворимых солей l, l-д!локс!лдя !! -(2-

QQ лири дил) -2-.метил-4-окси-2 Н-1,2- бензтиязин-3-карбоксамида формулы (i ), закллачаюшимся в том, что l,l-циоксиц N -(2пиридил) -2-метил-Я=а!Гси-2Н-1 ;>2- бензтиязин-3-карбаксамида подвергают взаиД5 мацействию с лизином или аргинином.

При этом предпочт1:::тельно использовать хп1зин или аргинин в эквимоххярных количествах.

Кроме того, реакшпа проводят в паляр5O

НОМ IIPOTOEIIIOtv1 РЯСТВОР1!ТЕЛЕ. ПРЕДПОЧТИтельно в ваце или низшем ялкяноле .

При этом Взаимодействие осуществля-. ют при 20-100 С, 0

Реакция обычно проходит 0,5-30 мин. 55

Наиболее удобной темг::ературой реакции является температура кипения растворитеПаслР завер11!ения реакци!1 сОль лРГ Ko выделяют известньгми способами, например сначала у-пяривают рястварнтель из реакционной смеси, с послепу1ащим растиранием полученного твердого остатка или сырогО кон11е1!тр!лравяннага продук ra c падходяшим растворителем (этилацетат, хлороформ и т. д. ). Мо>!лл!о избежать вьц1еления сали примепением вадньгх растворов сали„образуемь--.. "Г! 5! !".1х, путем доведения Uo нужной концентрации раствора.

Предлагаемые coJIJJ Об!Пей формулы (2). праявля10 Г противовоспял!лтехльБ71а як Гив ность в стандартном испытании отека ноги

KPbICIrlr BbIBBBIIIIOI O KBPBIHIIHHOIvJ Х !ИЗГГНОвяя и аргининовая сали 1, 1-диаксица

Й -(2-пиридил) -2-мет;!л-4-OKcr .-2H1,2 -бензтиазин-3-карбаксамида легко и быстро растворяются в воде и поэтому бь!с pee Всасываются В KpoBb при аряльПОм ВВедепии НО сравнен!!1а с сООтВетстВу— ошей менее растворимой солью кяхльц11я или безводной соль!о Натрия, Кроме того, эти соли цают прозря:пяе стабильные водные растворы даже гри высоких концентрациях (более 50 мг/! !л.

П р и м е p !.. В 1000--миллилитровую реакГ!Иан!Гую к з!!бу Зрх!ен. !ей!ера, спабженFI)rIo ма1 нитнЫ .:.: э!Пя: rKor4 H Об!ятным xoJIo дильником, помешхпст 3„5 г (О, 01 моль)

Ч ==(2-пиридил) -2-метил=-4-аксп--2Н1, 2-6ензтиазин-3-карбакса1,ли ц !, 1-диоксид, 1,54 г (1,01 моль) („-лизина и 700 мл этанала C Образо!!а нием желтОЙ суспензии, Эту cfclleJIBHIo зятем нагрсвяют с обратным холодильником до кипения и медхIеппа да ВПЯют !.0 м,!I ВОцы. i 1алученльый желтый раствор "-,Bòåì охляжця!От

3 / r цо .":.Омнатпои температуры (а С) и упа-. ривя!от Ilo÷òè досуха при Пониженном дяв-!

IeJIHH с пал -"п-.;:. .-.ем жехлтай пены. -JIО Вещество зятем абрябятьлвают 400 мх1 диэтилавога эфира „ -услендируя В ечение примерно с. 6 ч и зятекл фихльтруют абьгчным путем с полу:1ением мех1ко из! !ехьчэн1!От-о желтого твердого мятериах!я, Получают

4, 5 г (99%) . .- .стой аморфной L, .=ЛизинОВой сОПП 4 -(".-пиридихХI) —. -метил4= акси-2Н-1р,2--бепзтиазип-3-карбоксамида 1, l-диоксица (В Виде ге!;!11г11драта с содержанием 0„25 моль диэтило . г..: и!.я), Злемен .!и!й ана!1!Гз II AH .. 15 Н.!.15 .!5 3

Найцена, %: С 52„52, Н 6,14;, j 7 "7

Злементный Ялгпиз для C„H Wl, !1 ОБна ° 025 с.и С Н

Бь!числена, "rl: С 52,31; I-(6,08;

13,86.

1053751

Составитель В. Борисова

Редактор Г. Безвершенко Техред М.Надь Корректор О. Тигор

Заказ R912/60 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., ц. 4/5

Филиал ПГ1П Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 2. K суспензии 5,0 r (0,0151 моль) N -(2-пиридил) -2-метил-4-дикси-2Н-1,2 бензтиазин- 9-карбоксамида l,l-диоксида в 400мл воды добавляют 2,77 г (0,0159 моль) L, (+)-арги- 5 нина и,полученную смесь нагревают на паровой бане при перемешивании в течение 5 мин. Полученный водный раствор фильтруют для удаления оста,зшихся нерастворимых веществ с последующей концент- 10 рацией полученного фильтрата в вакууме с получением желтого масла в качестве оставшейся жидкости. Масло растирают в порошок в смеси 80 мл хлороформа и

150 мл этилацетата с последующим пере-15 мешиванием при комнатной температуре (25 С) в течение около 16 ч в атмосфео ре сухого азота с получением желтого твердого остатка, который затем отфильтровывают под вакуумом. После сушки вы- >о деленного твердого материала в вакууме при 57 С (1,0 мм Hg) до постоянного о веса получа|от 5,36 г (70%} чистой аморфной . L, -аргининовой соли Ч -(2пиридил) -2-метил-4-окси-2Н-1,2-бензтиазин-3-карбоксамида 1, 1-диоксида (в виде гидрата), т.пл.142-145 С (разложение) .

"5 - з 3 4

Элементный анализ для С Н Мз О 5

Lg Hgg 1л14 О2 Н О ЗО

Найдено, %: С 47,84, Н 5,72 ;

l8, 69.

Вычислено, !0 С 48,17, Н 5,58

17, 73.

Пример 3. Водный раствор для инъекций получают путем тщательного перемешивания 1 вес. 4 1, -лизиновой голи Ч -(2-пиридил) -2-метил- 4-окси2Н-1,2-бензтиазин-3-карбоксамида 1, 1— диоксида с 2,5 вес.ч. динатрийфосфата при помоцш пестика и ступы. Полу-жпную сухую смесь стерилизуют окисью эт»ле»1 и после этого асептически помешают D пробки и гермети t»n их закрывают. Лля внутривепного вводе1»1я достато 1Hoe кол17— чесгво дистиллированной воды добавляют

В каждую заполнен!Гую пробирку перед ис»од»зовo»иeлs для того, чтобы,,, обеспечить раствор, который содержит

10 мг активного ингредиента на 1 мл раствора для инъекций.

Предлагаемые соли л1ож»о «в-, ötòt. в качестве антиартритных агентов оратая..по, паренторально или местно. Эти соли долж»ы быть введены в дольх,0—

1000 мг/сут, хотя могут быть изменения в зависимости от веса и состояния, пациента и от выбранпсл о метода в»аления. Предпочтительным пределом применяемых доз яв»ается примерно 0,0816 мг/кг веса в сутки.

Таким образом, предлагаемый способ дает возможность получать воцорастворимые соли обшей форму.-».т (1), которые обладают пеш1ыми фармапев гическими свойствен.