Способ получения 9-оксиэллиптицина или его производных,или их солей
Способ получения 9-оксиэллиптицина или его производных общей формулы СН, БоО l Щ или их солей, кватернизированных по атому азота в положении 2, общей формулы «Hj в,о. J.jr% о -Л. :; :BI сщ где R - водород или ннзши -алкил; R - водород, бензил, бензоил или низший алкил; R - низший алкил; X - кватерьшзирующпй amton, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что 5;Метоксиивдол подвергают взаимодействию с 2,5-гександ1 опом, деметилируют полученньц 6-метокси-1 .4--диметилкар базол, защищают гидроксильную группу бензилированием или бензоилированнем б-окси-1,4 диметилкарбазола, потом, если необходимо, осуществляют.металлирование продуктами обработку иодисть1м алкилом, форми.1шроваш1е,ко1-щеисацию .с диметилацеталем аминоацетальдегида , циклизацию полученного продукта , оь5ыле1ше 9-бензоилоксоэллиптицина .или гидрогенолиз 9-бензилоксоэллиптицина или 9-бемзилоксо-6-алкилэллиатицина с вьщеленпем целевого продукта или послед тпиюн реакцией lltMK с галоидалкилом и вьщелеталем продуклГЯЭ Vss та в свободном виде или после анионСД ного обмена в виде соли, соответстоо венно кватернизированной по атоъту азота в положегши 2. СД ОО
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУВЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ"
Н ПАТЕНТУ
R1 QH3 4
0+ р
B1 CHh
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2924050/23-04 (PCT/FP 79/00080) (22) 14. 05. 80 (14. 09. 79) (31) 942793 (32) 15.09 78 (33) США (46) 07. 11. 83. Бюл. 11 - 41 (72) Жан Бернар Ле Пек, Клод Паолетти и Нгуен Дат-Ксуонг (Франция) (71) Ажанс Насьональ де, Валоризасьон де ля Решерш и Анвар, Лябаз (Франция1 (53) 547.831.07(088.8) (56) 1. Патент Великобритании
9 1436080, кл. С 2С, опублик. 1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-ОКСИЭЛЛИПТИЦИНА ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения 9-оксиэллиптицина или его производных общей формулы или их солей, кватернизированных по атому азота в положении 2, общей формулы
„„SU„„i ОЗЗ7ЗЗ А
9<5п С 07 D 471/04//Л 61 К 31/40;
А 6 КЦУ411 ,1
Ъ
Где К - водород или низший - алкил;
R - водород, бензил, бензои,л или низший алкил;
R — низший алкил;
Х вЂ” кватернизируюший аниоп, о тли ч ающи и с я.тем, что 5 метоксииндол подвергают взаимодействию с 2,5-гександионом, деметилируют полученный б-метокси-1,4-диметилкарбазол, защищают гидроксильную группу бензилированием или бензоилированием
6-окси — 1,4-диметилкарбазола, потом, если необходимо, осуществляют.метаплирование продукта и обработку иодпстым алкилом, фо1>милирование,конденсацию .с диметилацеталем аминоацетальдегида, циклизацию полученного про-дукта, омыление 9-бензоилоксоэллиптицина.или гидрогеполиз 9-бензилоксоэллиптицина или 9-бензилоксо — 6-алкил— эллиптицина с выделением целевого продукта или по л едуюшсй реакцией с галоидалкилом и выделением продук— та в свободном виде или после анионного обмена в виде сопи, соответственно кватернизированпой по «тому азота в положе>пги 2.
1053753
Изобретение отн1х б и/или 9 и/или кватернизованных по атому азота в поло жении 2, .а именно к способу получения соединений Формулы или их. солей <1(>орму>1ы
20 где (<„- водород или низший алкил;
К вЂ” водор од, низший алкил, бензил или бензОил;
11 — низший алкил1
Х вЂ” кв атер низиру>сщий анион, которые могут быть использованы в медицине или как проме>куточные сое— дине(пля для пол.учения соединений, обЗО ладаюшулх биологической активностью. .Из>зестен способ получения 9-окси— эллиптицина и его,соли. 9-Оксиэллипт .тицин HJIH BB-OKcH-5, 1 1-диметил- (6Н j,-пиридс- 4, Зв-к ар <1 аз оп явля етс я с оедипе— нием формуль, (1т, ь ко;от?Ом К -R,-H Э
СпосОб Основан па Деметилирова9-метокс(лэллиптиц(1на, К0100ыи
П 0>1УЧаЮТ g I ИСт01(ИКОВ ИЛИ СЛОж(тв(М СИНтЕтИЧЕС4О ким пу тем, Демет(ллировь?11ие ПООПОдится 1лав= ньтм 0 э(эазОм Б присутствии хлО(?Истово ДОРОДНОГО ПИРИДИНа ПРИ ПОВЬтШЕН;тОй т ЕМПЕРатУРЕ<(! Г 0Д;!aKo изв0::тнь=. -. O 1 НО СИ Т ел Ы10 Д 0 р О г О с т отт(т>лм о 1<р 0 м е T O I о, 10-30/ полученнсго про,,óêòa сос(ои 1 из ди.лт рa <1то нь-. . 1>.(?бно 1 тложет Bb!SBBTB необходим ".; ь -3 попол -.<ИТЕЛ>. НОЙ Статпи от-и.-тК1 Ц 11ь изобретения — синтез новых облад
- Цель достигается т<м., что коц11енСILL?Q!c? („> — мa г ох ст (и 1тп Олт с, g i ет1< са LL= .—.1 l>!L0LIO11 т10т(ут1рННЬ(й б- NG КС>Л-! „„4 днмег„-итпг арба р>1;1(омеге>1Hpv!> 1 зщ11л111ают гидроксилы1у(о, группу бе>лзнлированием или бензоилированием б-окси-1,4. диметилкарбазола, потом при необходимости осуществляют металлирование продукта и обработку йодистым алкиЛОМ„ фоРМИПИРОВанИЕт КОИДЕНсаЦИ-li С диметилацеталем аминоацетальдегида, циклизацию полученного продукта. Омыление 9-.бензоилоксоэллипцитина -или 9-бензоилоксо-6-алкилэллиптицина или гидрогеиоли 3 9-бензилоксоэллиптицина или 9-бензилоксо-6-алкилэл>1ипти— цина с выделением целевого продукта или по<.ледующей реакцией с галоидапкилом и выделением процукта в сво— бодном виде или после анионного обмена в виде соли, соответственно ква,тернизированной по атому азоту в !!o— ложении 2. 9 — Оксиэллиптицин и его производные, замещенные в полох<ениях 6 и/или 9, являются промежуточ(ьми продуктами для I синтеза водорастворимь(х солеи,и производные,, кватернизироианные по атому азота в положении 2., также являются водорастворимыми солями),которые особенно полезны для лечения рака и обладают в, этом случае исключительно низкой токсичностью. ! Пример 1. Полут(е(же ацетата 9-0кси-2, 6-диз тилэллиптинина. а) 6- 1еток и — 1,4-диметилкарбазол. В колбу. снабженную магнитной ме1(1а>(кай СРЕД< ТВНМИ ОХ((;тХ<1(,ЕНИЯт, И СИС— темой удален(я водя(заливают <.месь ! 7 г (0 8 .) мот(ь ) 5-"л т
300 мл абсолютного -:T,,- -.".Lo:<а 92 (0,80 моль) свеже ерег.:.анного 2,,5-гек СНОВ а ННГР ЕВаЮТ ДЛЯ TIP QB c-,, el !LL МЯI КОй азеОтропноlл Г(ерш го;-ьки цля удаления l воды приме!? 1ло 30 мл) в течение приь>ерно 2 ч .. 1!Осле Охпахтден(ля . Нрибавл><ют 200 мл вовь1- от т -JI>I!0T 1хлкрнтапией Tc?т уOJih CJL0H И ЭКСтпаГНР<(ЮТ:;.ОДЬЬП1 ет10И 100 мл, толуола. Собирают толуольные растворы, npo..:i?a,ui" И,. Дтт. ра .а ВОдОИ,, СуШат Над б езвОГх1БЗтм >(лот>истым кальцием фильтру ют и удаляют на водяной бане в ва:..".уумс нз>11(шек TGJIуола ОстатОк:(lе1? ек 1?<1СТНЛт>ИЗОВЫВа>О-. ИЗ ЦИКПОГЕКСаиа,, Г1олуч..:.ют тонкие бесцветные кристаллы. 1>ыход примерно 78 1, ".. пл, 37 Наблюдается осалдение солянокислого триэтиламина, Удаляют избыток ацетона и остаточный триэтиламин при нагревании. на водяной бане. Сно-. З5 ва растворяют продукт в воду и несколько раз экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор промывают водой, потом 57.-ным раствором бикарбоната натрия и снова водой, затем сушат над хлористым кальцием, фильтруют и отгоняют избыток хлороформа.Продукт снова кристаллизуют из минимального количества хлороформа. Про-, дукт имеет т.пл. 315+90С. 45 Элементный анализ для C Н. 10 + + 0,5 Н20: Вычислено, Е: С 77,84; Н 5,60; N 432; О 12 35. Найдено, 7: С 77,41; Н 5,64; 50 и 3,97-3,92; О 13. r) 9-Этил-б-бензоилоксо-1,4-диметилкарбазол. В аппарате, снабженном ловушкой с хлористым кальцием, растворяют в 120 мл ДМФ, высушенного над 55 молекулярными ситами, 16 r (0,05 моль) 6-бензоилоксо-1,4-диметилкарбазола. Прибавляют туда при перемешивании 3 1053 б). 6-0кси-1,4-диметилкарбазол. Нагревают при мягком кипячении с обратным холодильником при 180-190 С в тео чение 5 ч раствор 30 г б-метокси-1,4диметилкарбазола с 300 r абсолютно 5 безводного хлористоводородного пиридина. После охлаждение выливают смесь на лед и подщелачивают концентрированным раствором аммиака до рН 6 6,5, .затем сушат, промывают несколько 10 раз водой и снова кристаллизуют из смеси этанол/вода. Получают тонкие бесцветные кристаллы (молекулярная масса 211,26), выход 22 .r, т.пл. 171 С. 15 Элементный анализ для С Н фО: Вычислено, : С 77,84; Н 5,60; и 4,32; О 12,35. Найдено, %: С 77,41; Н 5,64; N 3,97 — 3,92, О 13. в) 6-Бензоилоксо-1,4-диметилкар баэол. Растворяют 21 г (0,10 моль). 6-окси-1,4-диметилкарбазола в смеси 200 мл безводного ацетона в 50 мл .I триэтиламина, высушенного над таб- 25 летками едкого кали. Прибавляют по каплям 17 г (0,1 2 моль) перегнанного бензоилхлори; да при постоянном перемешивании смеси магнитной мешалкой. Длительность реакции составляет 2 ч. 753 магнитной мешалкой 1,35 г 1007-ного гидрида натрия. Примерно через I ч образуется мононатриевое производное. При полном наружном охлаждении ледяной водой: прибавляют по каплям в течение 30 мин 9 r йодистого этила, Смесь оставляют на ночь без перемешивания. После этого в течение 1 ч нагревают на водяной бане. Удаляют основную часть ДИФ в глубоком вакууме. После охлаждения пов— торйо растворяют продукт в ледяной воде и несколько раз экстрагируют хлороформом. Промывают хлороформный раствор водой, сушат над хлористым кальци— ем, фильтруют и удаляют избыток хлороформа. Продукт молекулярной массы 143,4 имеет формулу С,,Н „МО д) 9-Этил-6 — оензоилоксо-3-формпл— 1,4-диметилкарбазол. В 200 мл сухого ортодихлорбензола растворяют 41 r (0,12 моль) полученного продукта, затем прибавляют 22 r (0,7 моль) свежеперегнанного Й-метилформанилида и порциями прибавляют 22 r (0,14 моль) хлорокиси фосфора. Всю смесь нагревают в течение 3 ч на кипящей водяной бане. После охлаждения осторожно выливают реакционный продукт в холодный раствор 50 г ацетата натрия в 300 мл воды. Отделяют бензольный слой декантацией и используют экстракцию с паром для удаления ортодихлорбензола и избытка N-метилформанилида. Остаток растворяют, в толуоле при нагревании и очищают на угле. Продукт молекулярной массы 371,436 имеет формулу Г 1 „МО е) О-Этил-6-бензоилоксо-3-(P f3 диметилоксиэтилиминометил)-1,4 †диметилкарбазол. На кипящей водяной бане в течение 2 ч нагревают смесь 18,60 г (0,05 моль) полученного продута (альдегида) и 50 мл диметилацеталя аминоацетальдегида. Затем прибавляют 100 мл безводного бензола и удаляют азеотропной перегонкой смеси воду, образующуюся во время реакции. Остаток перекристаллизовывают из бензола (нли толуола) .Получают продукт молекулярной массы 458,56, который имеет Формулу ЙО,. 3 ж -Бенэоилоксо-6-этилзллиптицин (основание). В раствор 600 г орто фосфорной кислоты и 20 г пятиокиси % 10537 фосфора вводят 22 г (0,05 моль) полученного продукта (азеометина) . Осторожно нагревают смесь да 125130 С и выдерживают при этой температуре 20 мин, После последующего ох- 5 лаждения реакционную смесь выливают в 3 л ледяной воды и проводят осторожную нейтрализацию аммиаком до рН примерно 7, Получают смесь 9-бензоилакса-6этилзллиптицина и 9-оксо-6-этилзллиптицина, которую можно разделить хроматографией на колонке. Иолекулярная масса С Н (4у0 (целевое соединение) равна 394,48, 15 з) 9-Окси-6-этилэллиптицин (основание) . Нагревают при слабом кипении на водяной бане в течение 30 мин 10 г смеси полученных 2-эллиптицинов в 20 100 мл 95%-ного этанола и 10 мл концентрированной соляной кислоты. После охлаждения.и сушки получают целевое соединение, которое перекристаллизовывают из этанола., 25 Иолекулярная масса С Нф 0 равна 290,37. и) Йодистый 9-окси-2,6-диэтилэллиптициний (или йодэтилат.9-оксо-бэтилэллиптициния). 4 растворяют в 100 мл ДМФ, предвари тельна высушенного над молекулярны— ми ситами, 10 г 9-оксо-6-этилэллиптицина и после охлаждения прибавля35 ют еще 5 мл йодистого этила. Смесь перемешивают с помощью магнитной мешалки в течение нескольких часов,что способствует осаждению максимального количества галогенида. Продукт сушат и промывают безводным эфиром, а затем перекристаллизовы- вают из абсолютного этанала, Иолекулярная масса С „Н N 01 равна 446. Элементный анализ: Вычислена,Е: С 56,55; Н 5,20; N 6,28; О 3,59; I 28,45. Найдейо, %: С 55,77-,55,75; Н 5,.225,18; и 6,11-6,25; О 3,85-4,10; 1 28,96-28,89. Тонкослойная хроматография с силикагелем Иерк F-254 и растворителем смесью бутанал-уксусная кислотавода (4:1:5). R ÔÎ,33. K) Ацетат 9-акси-2,6-эллиптициния, 55 В ДИФ растворяют полученный продукт, добавляя все время воду порциями, чтобы образовать растворитель, 53 6 состоящий из ДИФ и воды (в равных частях}, и получить конечную концентра— цию около 2-10 мг/нмп. Затем тщательно дегазируют этот раствор. Готовят колонку из ана щтического. сорта анионообменной смолы Бис-Рэд AG1-Х8 (ацетатная форма) . Обменная емкость этой смолы составляет 1,4 мэк/мл смолы или 3,2 мэк/г сухого веса смолы, т.е. 0,78 г смолы/г продукта, Соответственно„ количество использованной смопы равно .троекратному от точно необходимого количества, В качестве элюента используют смесь ДИФ и Н 0 (50:50), В этой смеси суспендируют смолу. Затем заполняют колонку и уравновешивают ее, эл|оируют Йодистое производное на этой колонке, получая раствор ацетата 9-оксо вЂ,6-диэтилэллиптици яя. Из него полностью удаляют воду и частична ДМФ. Проводят осаждение эфиром и после фильтрования осажденный и отфильтрованный продукт. сушат эфиром и сушат в вакууме и эксикаторе. Получают оранжевый порошок, хорошо растворимый в воде (выхад 95 вес.%), из которого JIPI ко можно приготовить водный раствор, со.держащий 4 мг/мл этога ацетата. Молекулярная масса С H. N- 09 рав2376 2 па 378. Пример 2. Работают ио методике примера 1, но исключают необязательную стадию металлиравцния ни адин из продуктов, полученных на эта. пах g-IJ, не содержит алкильной груп— пы у атома азота в положении 9 карбазальнага цикла (или в положении 6 эллиптициновога цикла). Продукт этапа 8 имеет т.пл. 200 С. о С помощью тонкослайной хроматографии (ТСХ) при элюираванни смесью хлористый метилен — этанол (30:1) получают одно пятно, доказываюшее чистоту працукта; продукт этапа д имеет т .пл, 264 С; ТСХ (бензал-этипацетат 15:!}-одно пятно; продукт этапа 8 имеет т.пл. 238 С, ТСХ (хлористый метипен-этанол 20:1)-од— на пятно„ продукт этапа . К имеет т.пл. 245 С. ТСХ (хларистый метилен— о зтанол 20: 10) - одно пятно. Полученный 9-оксиэллиптицин HMBp T молекулярную массу 262. Ега анализ соответствует теоретическому, допуская наличие полонины молекулы присоединенной воды. Чистот» 97-98%. 1053753 Пример 3, Получение 9 — оксиэллиптицина из б-бензилокси-1, 4-диме— тилкарбазола. Сначала готовят 6-окси — 1,4 †диметилкарбазол по методике примера 1. Затем проводят синтез 9 — оксиэллиптицина. Пример 4. 1,4 — Диметил — 6 — окси— карбазол. В трехгорлую колбу загружают 790 r (!О моль) пиридина, потом через погруженную трубку барботируют 112„5 г (5.моль) газообразного хлористого водорода. Отгоняют головную фракцию. до получения температуры массы 192195 С. Охлаждают до 130 С и вводят 112,5 r (0,5 моль) 1,4-диметил — 6-метоксикарбазола. Повышают температу— ру до 192-195 С и выдерха1вают эту температуру в течение 0,5 ч. Гидроли- 2О зуют 1000 г ледяной воды. Экстрагируют трижды 300 см серного эфира. Про— мывают объединенные эфирные слои дважды 100 см воды, потом сушат над без3 водным сульфатом натрия. удаляют эфир 25 концентрированием при атмосферном давлении .Собирают 99 г сырого продукта, выход 947. Перекристаллизовывают сырой продукт из 10 объемов смеси дихлорэтан — и-геп- 30 тан (50:50 по объему). Выход-при очистке 65Х; т.пл. 167 С. Тонкослойная хроматография -на пластинке Мерк F 254 с элюентом бензолом. Проявление: ближний УФ. 35 Ry =0,10-0,12. Деметилирование 1,4 — диметил-6метоксикарбазола в противоположность деметилированию 9 — метоксиэллиптицина не вызывает проблемы чистоты для полу-10 ченного 1,4-диметил-б-оксикарбазола, потому что последний является стабильным продуктом в рабочих условиях, имеющихся в этой реакции. Пример 5. 1,4-Диметил-б-бен45 зилоксикарбазол. В трехгорлую колбу загружают 12,6 г 1,4-диметил-б — оксикарбазола; 100 г N, N-диметилформамида; 16,0 r хпористого бензила и 16,8 r безводного кар-50 боната калия. Перемешивают 20 ч при комнатной температуре. Реакционную среду гидролизуют 500 r воды. Цва кды экстрагируют 100 см серного эфира и промывают объединенные эфирные слои два раза 50 смЗ воды, потом сушат над безводным сульфатом натрия. Удаляют эфир концентрированием при атмос8 ферном давлении. Остаток обрабатыв:.1ют 50 < м пентана, Отсас1и.;11от оса-. док. Перекр11сталлизовывают его из -10 сМ сыос 11 Г е11т1111а и Дих110Р э г1111а (60:40 по объему) .Вес получе11но1 о продукта 12,4 г; выход 607., т.пл. 128 С. .011кос11о111 <1л хроматография н 1 пла ри11ке Лерк F 2511 с элюеитом бензолом. Прол1111ен11е: ближний УФ. Rg =0,60. П р и и е р 6. l 4 — Диметил-3-фор- мил-б-бензилоксикарбазол. В трехгорлую колбу загружают 6,02 г 1,4-диметил-б-бензилоксикарбазола; 20 см дихлорэтана и 3,7 r И вЂ” диметилформанилида. В эту среду вводят в тече1п1е 0,5 ч 3,7 r оксихлорида фосфора. Выдержива1от реакционную массу на водяной бане в тече— ние 5 ч при те11пературе массы 50 С. Реакционную среду гидролизуют раствором 12,3 г тригидрата ацетата натpI.II1 IJ . 350 г 1зоды. О.гф11льтровывают осадок, проыыва1ог его обильно водой, потом обрабатывают при перемешивании 50 см серного эфира. Снова отсасывают и сушат. Вес полученного продукта 5,25 г; выход 80Z; т.пл. 193 С. То11кослойпая хроматография на пластинке Перк 254 с элюептом бензолом (60 см ) и ацегоноы (20 см3) . Про— явление: ближни11 УФ. Ry =0,80. П р и м e p 7 . 1.4-Диметил-3-(N; N-äèIIåòoêñIIý òIIJïIìIIíoI IåòèJI) -6-бензилоксикарбазол. В трехгорлу1о колбу загружают 6,6 г 1,4-диметил-3 †форм11л †6 †беизилоксикар-базола; 50 г беизола и 2,4 г диметилацеталя ам1ноацетальдегида. Нагревают до кипения с обратным холодильником и удаляют реакц11онную воду азеотроп— ной отгонкой в течен11е 2 I. Охлаждают 0 среду до 10 С и отсасывают осадок. Промывают полученные кристаллы 50 см 5 н-гептаиа и су111а т. Вес полученного продукта 6,6 г; выход 79Z; т.пл.130 С. Пример 8. 9-Бензилоксиэллиптицин. В трехгорлу1о колбу загружают 43 г 857.— ной фосфорной кислоты и 5,7 г фосфорного ангидрида. Нагревают при перемешивании до 80-90 С, потом при-о ливают раствор 3, 7 г 1,4 — диметил-3— (, (Ъ -диметоксиэтилиминол1етил) -6бензилоксикарбазола в 25 см бензо— ла. Гидролизуют реакционную среду с помощью 100 r воды,,по"oè нейтрали10 1053753 Составитель Г. Жукова Редактор Г.Безвершенко Техред M.Надь Корректор О, Тигор Заказ 8Д12/60 Тираж 418 Подпис ное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Б-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 зуют до рН 9 дутем медленного добавле. ния 50Х-ногу раствора гидроокиси натрия. Отсасывают,осадок, обильно промывают его водой и сушат. Вес полученного продукта 3,0 г; выход 95%. 5 Тонкослойная "хроматография на пластинке Марк 254 с элюентом бензолом (72 см ) и этанолом (18 см ) . Проявление: ближний УФ. В й0,50 (C6H5-СН2ОН) и К 0,35 (НО) . Сырой продукт представляет собой смесь 707 бензильного производного и 307, гидрокеильного производного из-за недостаточной кислотности среды. Он может быть перекристаллизован из 200 объемов ацетона, что приводит к продукту, содержащему менее 5Х гидроксильного производного, которое не представляет собой загрязнение, поскольку речь идет о продукте, получаемом на следующей стадии, Пример 8 . 9-0ксиэллиптицин. В колбу Зрленмейера загружают 500 см этанола; 0,5 г палладированного угля, содержащего 10Х палладия, потом 5 г 9-бензилоксиэллиптицина. После продувки азотом проводят гидрогенолиэ при давлении 150 г и комнатной температуре . После поглощения теоретического количества водорода удаляют палладированный уголь. Выпаривают досуха на роторном испарителе при остаточном давлении, создаваемом водоструйным насосом. Вес полученного продукта 3,,7 r. Вы— ход 1007. Очищают продукт в 100 объемах этанола при удалении нерастворимого продукта при нагреве. Выход после очистки 85Х1 т.пл. 255 С. Ангидро— титриметрический титр не менее. 987. Процентное содержание димера ;е бо— лее 2Х, (жидкостная хроматография). Предлагаемый способ позволяет получать целевые продукты с высокими выходом и степенью чистоты, которые могут быть использованы для приготовления композиций с противораковой активностью или в качестве промежуточных продуктов для получения таких соединений.
