Способ получения производных 3,5-диамино-1,2,4-триазина или их кислотно-аддитивных солей

 

1. Способ получения производных . 3,5 ДV1aминo-1,2,-триазина общей формулы . (Г) где R - хлор, бром, иод, метил или трифторметилi R - водород или хлор, или R и R2 вместе образуют группу -СН СН-СН СН-; R - водород или бром; R - водород, хлор или бром} - водород, метил или фтор; R6 - амино-, ацетиламиноили ;диметиламинометияенаминогруппа,, при условии, что не более чем два заместителя из числа отличны . от водорода и что не все заместители из числа R -R являются водородом, если R является хлором, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение.общей формулы где К и R имеют указанные значения, нагревают при в инертном растворителе, в котором растворимы реагенты, с последующим выделением целевого продукта в виде основания 14ПН кислотно-аддитивной соли, или , СП а1 лированием для полумения соедине01 ния I, . со где Н - ацетиламиногруппа, или дисо метиламинометилированием для получения соединения 1, где R - дииетил , аминометиленаминогруппа, и выделением .целевого про-дукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли. 2. Способ по По 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что процесс проводят в присутствии основания в С -С -алканоле .

СОЮЗ СООЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК, SU„„A

gag C 07 0 253/06//A 61 K 31/53.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

R< - водород, метил или фтор;

К6 - айино-, ацетиламино- или

,диметиламинометиленаминогруппа,, при условии, что не более чем два за. местителя иэ числа И-. R отличны от водорода и что не все заместители иэ числа R -К являются водородом, .если Ri является хлором, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей Формулы а R где К1 и R имеют указанные значения, нагревают при 50-100 С в инертном растворителе, в котором растворимы .реагенты, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивнои соли, или; ацилированием для получения соединения 7, где И - ацетиламиногруппа, или ди" метиламинометилированием для получения соединения g где R6 - диметил. аминометиленаминогруппа, и выделением, целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии основания.в С -С -алканоле.

Ж гггМ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2 1) 2932704/23-04 (22) 02.06.80 (31) 7919257 (32) 01 ° 06.79 (33) Великобритания (46) 15.11.83. Бюл. К 42 (721 Мартин Джордж Бакстер, Альберт Реджинальд-Злфик, Алистэр

Айнсли Миллер (Великобритания) (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Великобритания (53) 547 873.07(088.8) (56) 1. К.Ч.A. Rees et al. нАп 1вщ iariai activites of Some 3,5-0iamine-as-triazine Derivatives" J. Ned.

1972, 15, N 8, р. 859. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

3,5-ДИАМИН0-1,2,4-ТРИАЗИНА ИЛИ ИХ

КИСЛОТНО"АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) 1. Способ получения производных . 3,5-диамино-1,2,4-триаэина обцей

Формулы где К - хлор, бром, иод, метил или трифторметил, К - водород или хлор, или R и R вместе образуют группу

-СН=СН-СН=СН-;

К - водород или бром;

R - водород, хлор или бром; К с=и-зн-с Я) сМ г g) 1055331 б 4

Я ны.r 3 /1

Р1 Р где К» - хлор, бром, иод, метил или трифторметил; 25

R " водород или хлор, или К" и

R< вместе образуют группу

"сн=сн"сн=сн-;

R - водород или бром;

R " водород, хлор или бром;

R5 - водород„ метил или фтор; ино "ацетиламино .или диметиламинометиленаминогруппа, при условии, что не более чем два заместителя из числа R -R

5 отличны от водорода, и что не все за"

35 местители из числа R -R являются водородом, если R является хлором, » или их кислотно-аддитивных солей, заключающимся в том, что соединение общей формулы ХЕ

30 где К» -R имеют указанные значения, нагревают при 50-100 С в инертном растворителе, в котором растворимы реагенты, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или ацили" рованием для получения соединения 1, где Кб - ацетиламиногруппа, или диметиламинометилированием для получе- I ния соединения Т, где R - диметил" аминометиленалиногруппа, и выделениИзобретение относится к способу получения новых производных 3,5-диамино- 1,2,4-триазина, обладающих ан тиконвульсивными и противоэпилептическими свойствами, которые могут 5 найти применение в медицине.

Известна реакция циклизации амйдиногидразонов в производные

3,5-диамино-1,2,4-триазина $1) .

Цель изобретения - способ полу- »О чения новых производных 3,5"диами" н -1,2,4-триазина, обладающих цен" ными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается ос-, нованнь1м на известной реакции спасо- »5 бом получения производных 3 5""диамино"1,2,4-триазина общей формулы 3 ем целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли;

Способ предпочтительно осуществляют в присутствии основания в С -С—

» алканоле.

B качестве кислотно-аддитивных солей соединений 1 приемлемы соли соля" ной, серной, лимонной, винной, фосФорной, молочной, пировиноградной, уксусной, янтарной, щавелевой, фума" ровой, малеиновой, ацетоуксусной кислот, метансульфокислоты, и-толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты.

Данные примеры иллюстрируют синтез целевых соединений и антиконвульсив" ные свойства.

Пример . Получение 3 5-ди" амино"6"(2,3-дихлорфенил) -1,2,4-три" азина.

2,3-Дихлорбензойная кислота.

Раствор 2,3-дихлориодбензола (37,3 г, 0,14 й) в высушенном натрием. простом эфире (300 мл) по каплям добавляют к магниевой стружке (3,65 г„

0,15 r атм) и кристаллам йода при нагревании, таким образом, чтобы получить реактив Гриньяра.

Смесь перемешивают и кипятят в течение 2 ч затем охлаждают и до» бавляют по каплям в атмосфере азота в перемешиваемую смесь высушенного металлическим натрием простого эфира (250 мл) и твердой двуокиси углерода (" 100 г-).

Смесь перемешивают в течение 2 ч, выдерживают в течение ночи с тем,; чтобы она нагрелась до комнатной температуры, затем обрабатывают льдом (150 г) и 2 Й соляной кислотой (75 мл), смесь энстрагируют простым эфиром (200, 100 и 50 мл). Объединенные эфирные экстракты промывают водой (2 х 40 мл), затем экстрагируют

2Й водным раствором гидрата окиси натрия (100, 50 и 50 мл). Эти щелочные растворы объединяют, перемешивают с активированным углем (3 г) в течение

10 мин, Фильтруют и охлажденный фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой (25 мл) при 10@с.lloлученное твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (2 х 20 мл) и сушат в вакууме. Выход 20,76 г (77 6>) ° т.пл. 167-169 С °

2,3-Дихлорбензоилхлорид.

Смесь 2,3-дихлорбензойной кислоты (39.,4 г 0,2 М) и тионил хлорида (100 мл) нагревают до температуры кипения,а затем кипятят в течение 2,5 ч.

1055331

Таблица

Т.пл. (не откорр.) Выход, 3 (р расчете на кислоту) 215-216

7 5

0 3

131-134

3-С1 285-286

110

Таблица2

2,5-с12

2-С1, 4-Вг

228-230

223-225

2-СТ, 5"Вг 238-240

0,4

177-178

226"228 г-СР

2-С1,614,5

181-183

2-Ие

204-207

219-222

2-Вг

2-1

2-Вг, .5-С1 255"256

1,2

После охлаждения раствор упаривают в вакууме и перегоняют в атмосфере азота. Выход 35,5 г (853), т.кип.146148 С (300 мм рт.ст.).

2,3-Дихлорбензоилцианид. 5

Смесь одновалентной цианистой меди (36,9 г, 0,41 N), йодида калия (68,5 г, 0,41 И) и ксилола (400 мл) кипятят в атмосфере азота с насадкой

Дина-Старка в течение 24 ч до полного 10 отделения воды.

Раствор 2.3-дихлорбензоил хлорида (35,5 г, 0,17 И ) в высушенном металлическим натрием ксилоле (130 мл) добавляют по каплям в приготовленную выше смесь сухого цианида меди и ксилола. Полученную смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения, а затем кипятят в течение 72 ч. Охлажденную смесь Фильтруют и твердое вещество тщательно промывают сухим ксилолом (200 мл). Фильтрат и промывочные растворы объединяют и выпаривают в вакууме, получают масло. Выход 32 r (94О. 25

3, 5-Диамино-6-(2,3-пихпорфенип) -.

-1,2,4-триазин

Раствор 2,3-дихлорбензоил цианида (32 г, 0,16 И) в диметилсульфоксиде (80 мл) добавляют по каплям в пе- з ремешиваемую сусгензию бикарбоната аминогуанидина (81,67 г, 0,6 И), которую предварительно обрабатывают

8N раствором азотной кислоты (400 мл при 25 C. Смесь перемешивают в течение 3 ч, затем выдерживают при ком«35 натной температуре 7 дней. Охлажден-, ную смесь при перемешивании подщелачивают 0,88N водным раствором аммиака (400 мл) при гООС, затеи перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин, фильтруют и полученное твердое вещество тщательно прЬмывают водой и сушат в вакууме. Это вещест во добавляют в 103-ный раствор гид: рата окиси калия в метаноле 1,400 мл)

; и рас гвор кипятят в течение 1,5 ч.

После охлаждения раствор упаривают в вакууме, обрабатывают ледяной водой (800 мл), затем перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Остаток с 50 фильтра сушат и перекристаллизовывают иэ изопропанола, получают 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триаэин.

Выход 6,8 г (15,63), т.пл. 216-218 С.

Пример 2. Аналогично приме" ру 1 получают соединения, приведенные в табл. 1 и 2. (Заместители Т.пл. {не- Выход, 3

:в фенильном откорр.),C (в расчете ядре на кислоту) !

Пример 3. Получение 3,5-ди-амино"6-(2,3,5 -трихлорфенил)-1,2,4триазина. 2,3,2-Трихлорбензойная кислота.

Норошкообраэный нитрит натрия (37 г.

0,54 И) добавляют порциями к концентрированной серной кислоте (270 мл) при перемешивании в атмосфере азота при температуре не выше 70 С. 3-амино о

-2,5-дихлорбензойную кислоту (100 г, 0,54 И) растворяют в горячей ледяной уксусной кислоте (1200 мл), полученный раствор -быстро охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям в упомянутую перемешиваемую и охлаждаемую смесь;азотной кислоты так, чтобы температура внутри смеси не поднималась выше 30ОС. Раствор, образующийся после добавления, выдерживает1055331 ся при комнатной температуре в течение 2 w, затем его медленно добавляют в перемешиваемый раствор хлорида одновалентной меди (97,0 г, 0,97 M) в концентрированной соляной кислоте 5 (970 мл). Полученную смесь перемешивают до тех пор, пока не прекратится выделение азота, а затем выдерживают в течение ночи. Твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают водой и. 10 сушат в вакууме. Выход 90,1 r {893), т.пл. 164-165ОС.

2,3,5-Трихлорбензоилхлорид, Смесь 2,3,5-трихлорбензойной кислоты (90,0 г, 0,4 M) и диметил- 15 формамида (1 мл) в.тионилхлориде (200 мл ) нагревают до температуры кипения и кипятят 2 ч.Охлажденный раствор упаривают в вакууме, остаток перегоняют в атмосфере азота. Выход 20

89,2. г (90 ), т.кип. 158-160 С .(30 мм рт„ст,).

g,3,5-Трихлорбензоилцианид.

Смесь цианида одновалентной меди (89 г, 0,9 М)„ йодида калия (150,5 г, 25

0,9 М) и ксилола (800 мл) кипятят в атмосфере азота с использбванием насадки Дина-Старка в течение 24 ч.

Раствор 2,3,5-трихлорбензоилхло" рида (89 г, 0,36 М) в высушенном нат- зо рием ксилоле {100 мл) добавляют в упомянутую суспензию. Полученную смесь перемешивают и кипятят 72 ч, Охлажденную смесь фильтруют и твердое вещество тщательно промывают высушенным натрием ксилолом (200 мл).

Фильтрат и промывочные растворы обьединяют и упаривают в вакууме, получают масло. Выход 76 r (96; ).

3,5-Диамино-6-(2,3,5-трихлорфенил)-1,2,4"триазин.

Раствор 2,3;.5-трихлорбензоилцианида (38,5 r, 0,16 M) в диметилсульфоксиде (80 мл) добавляют по каплям

s перемешиваемую суспензию бикарбоната аминогуанидина (65,76 г, 0,32 М) 45 которая предварительно обрабатывается 8М водным раствором азотной кислоты (560 мл). Смесь перемешивают 3 ч и затем выдерживают при комнатной температуре 21 ч. Твердое вещество отделяют фильтрацией, промывают водой (2 х 100 мл) и сушат в вакууме. ,Суспензию высушенного твердого вещества в 104-ном растворе гидрата окиси калия в метаноле (320 мл) кипятят в 55 течение 1 ч, смесь охлаждают и упари" вают в вакууме. Остаток обрабатывают смесью лед"вода (200 мл), полученное твердое вещество отделяют фильтрацией и сушат в вакууме. Этот Г родукт очищают на колонке с силикагелем (25 мм диаметр, 200 г силикагеля MFC) с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/метанол/уксусная кислота (90:2,5:2,5). Фракции с 50 по 80 (900 капель на фракцию) собирают, обьединяют и упаривают в вакууме.

Полученное твердое вещество перекрис" таллизовывают из изопропанола, получают 3,5-диамино-6-(2,3,5-трихлорфенил)-1,2,4"триазин, Выход 0,77 г (1,б ), т.пл. 232-2350C.

П. р и м е р 4. Получение 5-ацетамидо-3-амино-6-(?,3-дихлорфенил),-1,2,4-триазина, Раствор 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина (2 г, 8 мМ) и уксусного ангидрида (10 мл) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивают и кипятят 2 ч„ Раствор затем ох. лаждают и упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водным раствором,.

0,88)„аммиака:(100 мл) и полученную

Г смесь перемешивают в течение 2 ч. Твердое вещество отделяют фильтрацией, сушат, затем перекристаллизовывают иэ изопропанола, получают 5-ацетамидо-З-амино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин. Выход 1,0 г (423), т.пл. 250252 С.

Пример 5. Получение 3-амино"

-6-(2,3-дихлорфенил)-5"диметиламинометиленамино"1,2,4-триазин оксалата.

Диметилацеталь диметилформамида (1 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазина (1 г, 4 мМ) в сухом диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивают и нагревают при 1200Ñ 2 ч, полученный в результате раствор охлаждают и упаривают в вакууме. Полученное масло промывают водой (20 мл), затем растворяют в растворе щавелевой кислоты (1 г) в метаноле (20 мл), При добавлении простого эфира (100 мл) выпадает масло, которое медленно кристаллизуется. Полученную кристаллическую массу перекристаллизовывают из водного изопропанола, получают 3-амино-6-(2,3-дихлорфенил)-5-диметиламинометиленамино-1,2,4-триазин оксалат., Выход 0,19 г (143), т.пл. 172-175 С (разл.).

Пример 6. Получение 2,3-дихлорфенил-2-(гуанидинилимино)-ацето(нитpeiia.

1055

331

Концентрированную серную кислоту (300 мл) добавляют в воду (300 мл), охлаждают до 20 С. Добавляют аминоо гуанидинбикарбонат (60 г, 0,44 моль) с последующим добавлением раствора

2,3-дихлорбензоилцианида (50 г, 0,25 моль) в ацетонитриле (200 мп).

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, затем,подщелачивают добавлением концентрированного раствора аммиака (750 мл) при 10-20 С (с охлаждением). После о перемешивания в течение следующих

20 мин твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (1500 мл) при 15

60ОС, затем сушат при 50ОС в вакууме получают желтое твердое вещество

143,7 г (683), т.пл. 172- t73 C.I.

П.р и м.е р 7. Получение 3,5-ди амино-6- (2,3""дихлорфенил) -1,2,4-три- 20 азина.

A. Смесь 2,3-дихлорфенил"2- (гуанидинилимино) ацетонитрила (5,0 r, 0,02 моль), н.пропанола (46 мл) и активированного угля (1,0 r) переме" 25 шивают, кипятят с обратным холодиль" ником в течение 1,5 ч. Горячий раствор фильтруют, оставляют стоять при

5ОС в течение ночи, продукт отфильт", ровывают, затем сушат при 100 С/

/5 мм рт.ст., получают белое твердое вещество 2,8 г (563), т.пл. 216218оС

В. Раствор 2,3-дихлорфенил-2-, - (гуанидинилимино) ацетонитрила (5, 0 г, 0,02 моль) B смеси н. пропанола

35 (30 мл) и воды (7,5 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение "1 ч. Добавляют активированный уголь (1,2 г), и после пере40 мешивания в течение дополнительных

5 мин горячий раствор фильтруют и оставляют стоять при 5оС в течение

3 ч. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси н.пропанола (20 мл) и воды (5 мл}. Твердое вещество отфильтровывают и сушат при

100оС/5 мм рт .ст, получают белое твердое вещество 2,6 г (523), т.пл.

216-218 C.

С. Концентрированную серную кислоту (600 мл) добавляют в воду (600 мл) и раствор охлаждают до 20ОС. К раствору добавляют бикарбонат аминогуанидина (120 r, 0,88 моль) с последующим добавлением раствора 2,3-дихлорбензо- 55 илцианида (100,0 r, 0,5 моль) в ацетонитриле (400 мл). После перемешива" ния при комнатной температуре в теТаблица 3

Rll

N 2

Ж 7Ц

УЙ, К ЕО, мыши,;. мг/кг

У11, R

2,4

КН2

213-С I

2,5-С1

2-Ме

2-С1, 4-Вг

3,3

NH2

l5,0 нн

12,8

NH2

6,0

2«С1, 5-Вг NH

20,0

2-CF

2-Cl 6-F

12,2 ин

0,65

2,3,5 С1

NH2

8,5

2-Br

NH2

11,8

2-!

2-Br 5"С1 NH2

2,3 "С1

2. 3-С1

МНСОСН й-СНКМе чение 3 дней реакционную смесь подщелачивают добавлением концентрированного раствора аммиака (1500 мл) при 10-20 С, кипятят с обратным холодильником при перемешивании в те" чение 2,5 ч, и растворитель удаляют путем отгонки вплоть до температуры дистиллята 85 С. После перемешения о в течение ночи твердое вещество отФильтровывают,.промывают водой (500 мл) при 80 С и сушат при .80@C в вакууме, получают неочищенный продукт (103,6 r, 813).

Вещество кристаллизуют из н.пропанола, а затем из метанола получают чистый продукт с т.пл. 216"218 С (37,9 г, 29 ).

Фармакологическая активность соединений, получаемых по предлагаемому способу, представлена в табл. 3, ф и 5.

Табгица 4

2 9

16,5

6,5

2-Ме,3-Cl

Таблиц а 5

R R Мыши Крысы

2,3-С1 NH 250 640

2,5-СI NH . 708 640

1055331

Противоконвульсивная активность определялась при помоши стандартного испытания максимальным электротоком.

Показатели Ю в(выраженные в мгlкг)

) 5 "диамино-6- (2 Ä3 "дихлорфенил) "1,2,4". лриазина и 3,5-диаиино-E-(2,5-дихлор фенил)"1,2,4"триазина определяют на

10 мышах и крысах. LO gp определяется в дозе, при которой 503 животных остаются в живых в течение 10 дней после применения соединения.

Составитель А. Орлов

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Иосква Ж"35 Раушская наб„ д. 4/5 айаг,Въ ААваА «ъ А4мА аа»

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, Й