Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей

 

Способ полученияпиримидинонов общей формулы AOlsN- 0-I -N R 1где А и В вместе с двумя расположенными между ними атомами углерода - пиридиновое кольцо/.фениловое кольцо, незамещенное или замещенное радикалами R и/или R , при этом R галоид , аминоили нитрогруппа , алкоксии алкильная группа, соответственно с числом атомов углерода от 1 до 3, и Н -алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 3; D - алкиленовая группа с числом атомов углерода от 3 до-4 , незамещенная или замещенная оксигруппой; --.J R и R могут быть одинаковыми или раэличньпчи, соответственно атсм водорода или алкильная группа с числом атомов углерода дт 1 до 3; R4 атом водорода или алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 3; -R6 неразветвленная или разветвленная алкиловая группа с числом атомов углерода от 1 до 6 или неразветвленная насыщенная алкиленовая группа .с числом атомов углерода от 2 до 4, незамещенная или замещенная ок.сигруппой и С/) замегденная на конце фениловой или феноксигруппой, причем фениловое ядро мо ,жет быть соответственно моноили дизамещено алииЛОВЫ14И и/или алкоксигруппами , соответственно с числом атомов углерода от . 1 до 3, О1 или их кислотно-аддитивных солей, СГ5 от;г1ичающий с я тем, что соединение общей формулы со O-D-CHZ-X где А,В, имеют указанные значения; X- галоид, Z - атом водо рода или X вместе с Z означают атом кислорода; . D- алкиленовая группа с числом атомов углерода от 2 до 3,

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН! ,где Аи В, X"

0-Э-СЖ вЂ” Х где A,Â,R9èR

Dl

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 3354550/23-04 (22) 18.11.81 (31 ) Р 3046871. 4; В 31 15447 ° 6 (32 ) 12.12.80; 16.04. 81 (33 ). ФРГ (46 ) 23.11. 83. Бюл. Р 43

i(72) Иоахим Гейдер, Фолькхард;Aустeль

Вольфганг Эберлейн и Рудольф

Кадатц (ФРГ и Кристиан Лиллие (Австрия) (71) Др. Карл Томэ Гмбх (ФРГ ) (53 ) 547. 853. 307 (088. 8) (56 ) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1, И., "Мир", 1973. .с. 505, 518.

2. Заявка ФРГ М 2643384, кл. С 07 D 239/70, опублик. 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИМИДИНОНОВ

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЬИ СОЛЕЙ(57) Способ получения пиримидинонов общей формулы

А

R вместе с двумя расположенными между ними атомами углерода — пиридиновое кольцо,.фениловое кольцо, незамещенное или замещенное радикалами R

1 и/или R, при этом R галоид, амино- или нитрогруппа, алкокси- и алкильная группа, соответственно с числом атомов углерода от 1 до 3, и Н =алкоксигруппа с числом атомов углерода от

1до3; — алкиленовая группа с числом атомов углерода от 3 до 4, незамещенная или замещенная оксигруппой;

ЯЯ)! С 07 D 2.39/88; С 07 D 471/041/

A 61 К 31/505

R и Н могут быть одинаковыми или различными, соответственно атом водорода или алкильная группа с числом атомов углерода

1 AO 3;

R4 - атом водорода или алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 3; .R6 - неразветвленная или разветвленная алкиловая группа с числом атомов углерода от 1 до 6 или неразветвленная насыщенная алкиленовая группа,с числом атомов углерода от 2 до 4, незамещенная или замещенная оксигруппой и .замещенная на конце фени- М Ф лавой или феноксигруппой, причем фениловое ядро мо,жет быть соответственно моно- или дизамещено алкиловыми и/или алкоксигруп-, пами, соответственно с числом атомов углерода от

1 до Зр или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы имеют указанные значения; галоид, Š— атом водорода или Х вместе с Е означают атом кислоро-. да; алкиленовая группа с числом атомов углерода от 2 до 3, 1056900

4:

16 ° 04

АиВ

D где А и В

„3, 5

25

Н6

ЗО подвергают взаимодействию с а лином общей формулы р5 Н-N

,в где Фи R имеют указанные значения при 25-140 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли .. .Приоритет по признакам.

12,12.80

А и В вместе с двумя .расположенными между ними атомами углерода — фенильное кольцо, незамещенное или замеценное радикалами В4 и/или

R< при этом R — галоид, амино- или нитрогруппа, алкокси- и алкильная группа, соответственно с числом атомов углерода от 1 до 3 и:.

Rg-алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 3;

D — алкилЕновая группа с 3 атомами углерода, неэамещенная или замещенная оксигруппой;

R. u R могут быть одинаковыми или различными, соответственно

Изобретение относится к способу получения новых соединений пиримиди ионов или их кислотно-аддитивных со лей, обладающих биологической активностью, которые могут найти примене- 5 ние в медицине.

Известен способ взаимодействия аминов с производными, содержащими галоид или гидроксильную группу, согласно которому, процесс протекает в растворителе прй нагревании в присутствии агента, связывающего кислоту (1 ..

Известны структурные аналоги пред-,лагаемых соединений, например производные 5,6-.дигидропиримидин-4(3H)-онов., обладающие анальгетическими, противовоспалительными, наркотизирующими свойствами $2) .

Цель изобретения — синтез новых пиримидинонов, обладающих ценными .фармакологическими свойствами, Поставленная цель- достигается предлагаемым способом получения пиримидинонов общей формулы атом водорода или алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 3; атом водорода или алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 3; неразветвленная или разветвленная алкиловая группа с числом атомов углерода от 1 до 6 или неразветвленная нааыценная алкиленовая группа с числом атомов углерода от 2 до 4, незамещенная или эамещенная оксигруппой и замещенная на конце фениловой или феноксигруппой,причем фениловое ядро может быть соответственно моно- или дизамещено алкиловьми и/или алкоксигруппами, соответственно с числом атомов углерода от 1 до 3 ° .81 вместе с двумя расположенными между ними атомами углерода - пиридиновое кольцо; алкиленовая группа с 4 атомами углерода, неэамещенная или замещенная оксигруппой. вместе с двумя расположенными между ними. атомами углерода — пириди новое кольцо, фениловое кольцо незамещенное или замещенное радикалами R и/или

R, при этом R -галоид, амино- или нитрогруппа, алкокси- и алкильная группа, соответственно с числом атомов углерода от 1 до 3, и R -алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 3; алкиленовая группа с числом атомов углерода от

3 до 4, незамещенная или э амещенная оксигруппой; могут быть одинаковыми или различными, соответственно атом водорода или алкильная группа .с числом атомов углерода

GT 1 до 3; атом водорода нли алкоксигруппа с числом. ато лов углерода от 1 до 3; неразветвленная или разветвленная алкиловая группа с числом атомов углерода от 1 до 6 или нераэ1056900 ветвленная насыщенная алкиленовая группа с числом атомов углерода от 2 до 4, незамещенная или замещенная оксигруппой и замещенная на конце фениловой или 5 феноксигруппой, причем фениловое ядро может быть соответственно моно- или дизамещено алкиловыми и/или алкоксигруппами, соответственно с числом атомов углерода от 1 до 3; или их кислотно-аддитивных солей, за ключающимся в, том, что соединение общей формулы 35 (1)

0 5

g-9-6HZ

r y

Ы где A,В,В и R" имеют указанные значения;

Х галоид, Š— атом водо-25 рода или Х вместе с Я означают атом кислорода;

D алкиленовая группа с числом атомов углерода от 2до 3, 30 подвергают взаимодействию с амином общей формулы

- (II I )

35 где R и R имеют указанные значения, при 25-140ОС с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Процесс проводят в растворителях (этаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, толуоле, диметилформамиде или диметилсульфоксиде),в частности в присутствии связующего кислоту средства, например алкоголята или щелочного карбоната, такого как трет-бутилат калия или карбонат калия, и, в частности, в сосуде высокого давления при температурах от комнат- 50 ной до 200 С, предпочтительно при 70170ОC. Особенно благоприятно протекает взаимОдействие при избытке используемого в качестве растворителя амина общей формулы (III). 55

Получаемые соединения могут быть переведены в их кислотно-аддитивные соли, в частности в физиологически усваиваемые соли, с неорганическими и органическими кислотами. В каче- 60 стве кислот пригодны, например, соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, щавелевая или малеиновая кислота. 65

Пример 1. 2-(4-Оксифенил)-3-метил-6-метокси-3 4-дигидро-хиназолин-4-он.

a) 2-(4-Ацетоксифенил )-6-метокаи-3,1-бензоксазин-4-он.

16,7 r (0,1 моль) 3-метоксиантраниловой кислоты растворяют в 100 мп пиридина и при охлаждении и перемешивании прибавляют. 23,8 г (0,1 моль+

20%) 4-ацетоксибензоилхлорида. JIo истечении 2 ч реакционную смесь вливают в ледяную воду. Выпадающий при этом осадок отсасывают, сушат и кристаллизуют из метанола. T.пл.164166 С; выход 20,2 г (65% теоретического выхода).

Элементный анализ для С Н . NO<. (молекулярный вес 311,28):

Вычислено, % : С 65,59; Н 4,21;

N 4,50.

Найдено, %: С 65,51; Н 4,27;

N 4,58. б) 2-(4-Оксифенил)-3-метил-6-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он °

6,2 г (0,02 моль) полученного продукта нагревают с 60 мп 40%-ного метиламинового раствора в воде в стальном баллоне до 120 С. Через 3 ч о реакционную смесь упаривают в вакууме и получаемый сырой продукт кристаллизуют из метанола. Т.пл. 146147 С, выход 4,8 r (85% теоретического выхода).

Элементный анализ для 0 16 Н 4 N Î (молекулярный вес 282,30):

Вычислено, %: С 68,08; Н 5,00;

N 9,92.

Найдено, %: С 67,95; Н 5,05;

N 9,86.

Пример 2. 2-(4-Оксифенил)-3,6- диметил-3,4-дигидро-,хиназолин-4-он. а) 2-(4-Ацетоксифенил)-6-метил-3,1-бензоксазин-4-он.

10 r (0,066 моль) 5-метилантраниловой кислоты растворяют в 65 мл пиридина и, охлаждая и помешивая, прибавляют 15,7 г (0,066 моль + 20%)

4-ацетоксибензоилхлорида. Через

2 ч реакционную смесь вливают в ле,дяную воду. Выпадающий при этом осадок отсасывают, тщательно промывают водой и сушат. Т.пл. 182-184 С; выход 17,2 (88% теоретического выхода).

Элементный анализ для С„ Н я И0, (молекулярный вес 295,29):

Вычислено, %: С 69,15; Н 4,44;

N 4,72., Найдено, %: С 69,15; Н 4,61;

N 4,72. б) Монометиламид 2-(4-оксибензоиламино)-5- метилбензойной кислоты.

10 r (0,034 моль) полученного продукта на паровой ванне нагревают в $.00 мл 30%-ного метиламинового раствора в воде. По истечении

1056900

30 мин раствор упаривают в вакууме и получаемый при этом белый остаток сушат. T.пл. 250-252 С; выход 9,3 г (97% теоретического выхода ) .

Элементный анализ для С,цб Н б N<09 (молекулярный вес 284,32):

Вычислено, %: С 67,59; Н 5,67 °

N 9,85.

Найдено, %: С 67,39; Н 5,88;

N 9,81. в),2-(4-0ксифенил)-3,б-диметил

-3,4 -дигидро-хиназолин-4-он.

5 г (0,018 моль ) полученного продукта нагревают в смеси из 40 мл этиленгликоля и 0,5 мл N,N-диметиламиноэтанола до 180 С. Через 1 ч реакционный раствор охлаждают и прибавляют ледяную воду, при,этом целевой продукт выпадает в виде кристаллов. T.пл. 228-230 С; выход

4,2 r (89% теоретического выхода).

Элементный анализ Для C(p N Q 0 2 (молекулярный вес 266,30):

Вычисленор%тС 72,17;Н5,30

N 10,50, Найдено, %: С 72,13; Н 5,27; Н 10,52.

Пример 3. 2-(4-Оксифенил )-З-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он.

50 а) 2-(4-Ацетоксифенил )-З-метил-б-.

-метокси-3 4-дигидро-хиназолин-4-он.

1 о

Охлажденный до -30 С раствор иэ

55,5 г (0,332 моль ) 3-метоксиантраниловой кислоты в 500 мп пиридина прибавляют при. -30 С, перемешивая, к

91 r (0,425 моль ) 4-ацегоксифенил-

-метилимидхлорида. Реакционную смесь помешивают в течение Х ч(ООС)и еще

1 ч при комнатной температуре. Последовательно вливают реакционную 40 смесь темно-фиолетовой окраски при,мерно в 2, 8 л ледяной воды, при этом выделяется целевой продукт в виде фиолетовых кристаллов. Осадок отсасывают, I1poMbIBQ30T водой и сушат в шкафе ва- 45 куумной сушки при 80 C. T.ïë. 164170 С; выход 80,4 г (74,6% теоретического выхода).

Элементный анализ для С<8 Н бИ 04 (молекулярный вес 324,33):

Вычислено, %: С 66,65; Н 4,97;

Н 8,64 °

Найдено, %: С 66,29; H 4,76;

N 8,53 ° б ) 2- (4-Оксифенил )-3-метил-б-меток си- 3, 4-дигидро-хи наз олин-4-он.

80,3 r (0,247 моль) 2=(4 — ацетоксифенил ) -З-метил-б-метокси-3, 4-дигидро-хиназолин-4-она суспендируют в

800 мл концентрированного водного аммиака и нагревают на паровой ванне 0

1,5 ч при этом сначала получается прозрачный. раствор, а затем примерно через 60 мин начинает выделяться белый осадок. Цосле охлаждения до

0 С получаемый продукт отсасывают, 65 промывают водой и сушат в сушильном шкафе с циркулирующи л воздухом при

80 С. T. пл. 263-268 С; выход

65,7 г (94% теоретического выхода).

Элементный анализ для С6Н N 0> (молекулярный вес 282,29);

Вычислено, %г С 68,07; Н 5,00;

N 9,92.

Йайдено, %: С 68,25; Н 5,16@

N 9,69, Пример 4. 2-(4-Оксиуенил)-З-метил-3,4-дигидро-пиридо.j2,3-eg-пиримидин-4-он.

a) 2"(4-Ацетоксифенил)-пиридо- (5, 6-Ь)-3, 1-оксаз ин-4-он-.

27,6 г (0,2 моль ) 2-аминоникотиновой кислоты .суспендируют в 250 мл пиридина и, охлаждая и перемешивая, прибавляют 50,0 г (0,25 моль) 4-ацетоксибензоилхлорида. Через 2 ч смесь вливают приблизительно в 1,5 л ледяной воды, при этом выпадает целевой продукт. Осадок отсасывают, тщательно промывают водой и сушат при 60 С в вакуумном сушильном шкафу. о

T.ïë. 193-196ОС; выход 43,5 r (77% теоретического выхода ) .

Элементный анализ для С 6 Н< N 04 (молекулярный вес 282,25);

Вычислено, %: С 63,82; Н 3,57;

N 9,92.

Йайдено, %: С 63,71; Н 3,51;

Н 9,87. б) Метиламид 2- (4-оксибензамидо)-никотиновой кислоты.

30 г (0,106 моль) полученного продукта нагревают в 300 мл 30%-ного метиламинового раствора в воде на паровой ванне. По истечении 10 мин раствор упаривают в вакууме и кристаллический остаток приблизительно с 300мл этанола доводят до кипения и отсасывают. Получаемый осадок сушат при

60ОС в вакуумном сушильном шкафе.

T.Пл. 218-220 С; выход 19,8 r (73% теоретического выхода).

Элементный анализ для С@Н 030 (молекулярный вес 271,26);

Вычислено, %: С 61,98; Н 4,83;

N 15,49.

Найдено, %: С 61,87; Н 4,69;

N 15,52. в) 2-(4-Оксифенил )-3-метил-3 4-дигидро-пиридо 2, 3-е) -пиримидин-4-он.

18, 5 r (О, 068 моль ) полученного продукта нагревают в смеси из 200мл этиленгликоля и 4 мл Н,N-диметиламиноэтанола на протяжении 1 ч до

180 С. Последовательно реакционный раствор охлаждают и вливают .в 1,5 л ледяной воды. Выделившийся целевой продукт отсасывают, обильно проьывают водой и сушат при 60 С в вакуумном сушильном шкафе. 7.пл. 2561056900

258 С; выход 9,4 г (54,6% теорети-ческого выхода).

Элементный анализ дпя С<< Н»»Н>0< (молекулярный вес 253,25):

Вычислено, Ъ: С 66,39; Н 4,38;

N 16,59.

Найдено, %: С 66,43; Н 4,46

N 16,62.

Пример 5. 2- ((4-йминобутокси)-фенил) -З-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он. 10 а ) 2- (4-Ьцетоксифенил )-6-метокси-3,1-бензоксазин-4-он.

16,7 r (0,1 моль ) 3-метоксиантраниловой кислоты растворяют в 100 мл пиридина и, охлаждая и перемешивая, 15 прибавляют 23,8 r (0,1 моль + 20%)

4-ацетоксибензоилхлорида. Через 2 ч реакционную смесь вливают в ледяную воду. Выпадающий при этом" осадок отсасывают, сушат и выкристаллизовывают. 70 из метанола. Т. пл. 164-166ОС; выход 20,2 r (65% теоретического выхода).

Элементный анализ для С»> Н» НО> (молекулярный вес 311,28):

Вычислено, Ъ: С 65,59; Н 4i21i

Б 4,50 °

Найдено, Ъг С 65,51; Н 4,27;

Б 4,58. б) 2-(4-Оксифенил)-3-метил-6-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он.

6,2 r (0,02 моль) полученного продукта нагревают с 60 мл 40Ъ-ного метиламинового раствора в воде в стальной колбе до 120ОC. Через 3 ч реакционный раствор упаривают в ва кууме и получаемый сырой продукт вы-крйсталлизовывают из метанола. Т,пл.

146-147 С; выход 4,8 r (85% теоретического выхода).

Элементный анализ для С»6 Н»»020 40 (молекулярный вес 282,30):

Вычислено, Ъ: С 68 08; Н 5,00;

N 9 92.

Йайдено, %: С 67,95; H 5,05;

N 9 86. - 45 в) 2-(4-(4-Хлорбутокси)-фенил) -3-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он.

4 г (0,014 моль ) полученного продукта растворяют в 30 мп диметилсульфоксида и, перемешивая, прибавляют

1,75 r (0,014 моль + 10Ъ) трет-бутилата калия. Последовательно добавляют 4 мл 1-бром-4-хлорбутана и при комнатной температуре перемешивают .55 до квантитативного взаимодействия.

Затем вливают в ледяную воду, выпавший кристаллический целевой продукт отсасывают, обильно промывают водой и сушат. Т.пл. 127-130 С; выход 60

4,9 r (94% теоретического выхода).

Элементный анализ для С о Н2» C1Ngoi(молекулярный вес 372,85):

Вычислено, Ъ: С 64,43; Н 5,68;

N 7 51; Cl 9,51. 6

Найдено, %: С 64,28; Н 5,61;

N 7,53; Cl 9,59. д) 2 (4-(4-Лминобутокси)-фенил)-З-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хина-золин-4-он.

К 4,5 г (0,012 моль) полученного продукта прибавляют 2,2 r (0,012 моль+

»10%.) 2, 4-диметоксибензиламина н при

120 С дают прореагировать. Через

2 ч получаемый продукт при комнатной температуре перемешивают с 2 н. соляной кислотой, последовательно подщелачивают 2 н. натровым щелоком и экстрагируют хлористым метиленом.

Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают. Получаемый сырой продукт сгущают в колонне с силикагелем (величина зерен 0,2-0,5 мм; элюатом является смесь хлористого метилена и метанола в соотношении 19:1), при этом после упаривания получают бесцветное масло. Выход 2,6 г (61% теоретического выхода).

Элементный анализ для С о Н N>0 (молекулярный вес 353,42):

Вычислено, %: С 67,97; Н 6,56

N 11.,89.

Найдено, Ъ: С 67,49; Н 6,49

Н 11 73.

П р и м е- р 6. 2-(4-(2-Окси-3-трет-бутиламино-пропокси)-фенил)-3-метил-6-метокси-3 4-дигидро-хиназолин-4-он. а) 2- 4-(1,2-Эпоксипропокси)-фенил) †.З-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он.

2,8 г (10 ммоль) 2-(4-оксифенил)-3-метил-6-метокси-3 4-дигидро- хина-! золин-4-он растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и, перемешивая, прибавляют 1,35 г (10 ммоль + 20Ъ) трет-бутилата калия. Последовательно добавляют 2,8 мл эпибромгидрина и при комнатной температуре перемешивают до квантитативного взаимодействия. Затем вливают в ледяную воду и отсасывают выпавший кристаллический целевой продукт промывают тщательно доводй и

0 сушат. Т.пл. 194-196 С; выход 3,0 г (89Ъ теоретического выхода) .

Элементный анализ для С»9 Н»8М О (молекулярный вес 338,37):

Вычислено, Ъ: С 67,44; Н 5,36;

N 8,28, Найдено, %: С 67,41; H 5,32;

N 8,27. б) 2- j4-(2-Окси-3-трет-бутиламино-пропокси)-фенил) -3-метил-6-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он.

1,7 г (5 ммоль ) полученного эпоксида нагревают с 17 мл трет-бутиламина в стальйой колбе до 120 С. После трехчасовой реакции отгоняют избыточный амин в вакууме и получаемый маслянистый остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и простого

1056900

10 эфира. T. пл. 154-156еС; выход

1,75 r (83% теоретического выхода).

Элементный анализ для С Н 0 04 (молекулярный вес 411.,51):

Вычислено, % ° С 67,13; Н 7,10;

N 10,21. 5

Найдено, %: С 67,10; Н 7,05;

N 10,19.

Пример 7. 2- (4-(2-Окси-3-(2-(3,4-диметоксифенил)-N-метил-этиламино)-нропокси)-фенил)-3-метил-®

-б-метокси-3 4-дигидро-хиназолин-4-он.

1,7 r (5 ммоль ) полученного 2-(4†(1,2-зпоксипропокси)-фенил)-3-метил-б-метокси-3 4-дигидро-хиназолйн- 15

О

-4-она при 120 С подвергают реакции -. с 1,7 r 2-(3,4-диметоксифенил)-N,-мртилэтнламнном.После квантитатнвного взаимодействия получаемый сырой продукт очищают в колонне с силикагелем 20 (величина зерен 0,2-0,5 ьвц в качестве элюента используют смесь хлористого метилена с метанолом в соотношении 19г1 ). Получаемый после упаривания продукт растворяют в ацетоне 25 и эфирной соляной кислотой осаждают дигидрохлорид. T. пл. 152-155 С; выход 1,7 г (55% теоретического выхода)..

Элементный анализ для С. НцС1 Н3 06 (молекулярный вес 606,56):

Вычислено, %: С 59,40; Н 6,15

N 6,93; Cl 11,69.

Йайдено, %г С 59,40; Н 6,17;

N 6,.93; Cl 11,Д9.

Пример 8. 2- (4- (3-(2-Окси-3-(4-метоксифенокси)-пропиламино)—

-пропокси)-фенил -3-метил-6-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он. а) 2- 4-(3-Хлорпропокси)-фенил -3-.метил-б-метокси-3,4-дигидро-хина- 40 золин-4-он °

2,8 г (10 ммоль ) 2-(4-оксифенил)-З-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-она растворяют в 20 мл диметилсульфоксида и, перемешивая, 45 прибавляют 1,35 г (10 ммоль + 20%) трет-бутилата калия. Последовательно добавляют 2,8 мп 1-бром-3-хлорпропана и перемешивают при комнатной температуре до квантитативного взаимодейст- .5О вия. Затем вливают в ледяную воду, экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и объединенные органические экстракты после сушки ввакууме над сульфатом натрия упарива- 55 ют, При этом получают бесцветное масло, затвердевающее в- виде кристаллов, которое перекристаллизовывают из смеси ацетона с простым эфиром.

Т.пл. 114-116 С; выход 3,1 r (86% теоретического выхода).

ЭлементНый анализ для COHeclN203 (молекулярный вес 358,83):

Вычислено, %;: С 63,60; Н 5,34;

N 7,81; Cl 9;88.

Найдено, %г С 63,47; Н 5,28

N 7,88) Cl 9,74. б) 2-(4-(З-(2-окси-3.-(4-метоксифенокси)-пропиламино)-пропокси -фенил) -З-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он.

К 1,8 г (5 млоль)полученного со-гласно примеру За пропилхлорида прибавляют 1 8 r 2-окси-3-(4-метоксиI о фенокси)-пропиламина и при 140 С дают прореагировать. После квантитативного взаимодействия получаемый сырой продукт очищают в колонне с силикагелем (величина зерен 0,20,5 мм, в качестве элюата используют смесь хлористого метилена и метанола в соотношении 19:1). Получаемое после упаривания бесцветное масло выкристаллизовывают из смеси ацетона с простым эфиром. T.ïë. 134-136ОCвыход 1,9 г (73% теоретического выхода .

Элементный анализ для С Н Н 06 (молекулярный вес 519,60):

Вычислено, %: С 67,04; Н 6,40;

N 8,09.

Йайдено, %г С 66,96у Н 6,41;

Б 8,10.

Подобный выход получают, когда реакцию проводят при 80 С в этаноле или при 110 С.в толуоле.

Пример 9. 2- 4- (2-Окси-3-трет-бутиламино-пройокси )-фенил) -б-мет— окси-3, 4-дигидро-хиназ олин-4-он. . а ) 2- (4- (1, 2-Эпоксипропокси)-Фе.нил) -б-метокси-3, 4-дигидро-хи рзо-: лин-4-он.

4,5 r (16,7 ммоль) 2-(4-оксифенил)-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолнн-4-она растворяют в 50 мл сульфолана и, перемешивая, прибавляют

2,55 r (16,7 ммоль + 10%) карбоната калия. После образования прозрачного раствора прибавляют 4,5 мл эпибромгидрина и перемешивают при комнатной температуре до квантитативного взаимодействия. Затем вливают в ледяную воду и выпадающий кристаллический целевой продукт отсасывают, обильно промывают водой и сушат. T.ïë. 102-1050C;á выход

4;8 r (89% теоретического выхода).

Элементный анализ для С 8Н И 04 (молекулярный вес 324,34):

Вычислено, %: С бб,бб; Н 4,87;

N 8,64 °

Найдено, %: С 66,38; Н 4,92;

Б 8,57.

/ б ) 2-. (4- (2-Окси-3-трет-бутиламино-пропокси ) -g>eHmij -б-метокси-3, 4-дигидро-хиназ олин-4-он.

2,3 r (8,5,ммоль ) полученного эпоксида нагревают в 23 мл трет-бутиламина в стальной колбе до 120 С.

После 3-часовой реакции избыточный амин отгоняют и получаемый сырой кристаллизат перекристаллизовывают из

1056900

12 смеси ацетон с простым эфиром ° Получают аналогично примеру 7 из

Т.пл, 189-191 С; выход 2,2 r (64,7% 2- (4-(1;2-эпоксипроиокси)-фенил)-3теоретического выхода ). -метил-б-метокси-3, 4-дигидро-хинаЭлементный анализ для С,H-N 04 .22 2Р3 4 золин-4-она и 2-(2-метоксифенил)(молекулярный вес 397,46): -этиламина при температуре взаимоВычислено, %: С 66,48; Н 6,85; 5 действия 200 С.. Т. пл. дигидрохлоN 10,57. рида 156-158 С;, выход 41% (от теореНайдено, %: С 66,16.; Н 6,88; тического выхода).

N 10,38. Элементный анализ для @H >Cl0<

Пример 10. 2- (4-(3-трет- (молекулярный вес 562,50):

-бутиламино-пропокси)-фенил|-8-мет- 10 Вычислено, %: С 59,79; Н 5,91; окси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он N 7,47; Cl 12,61. а) 2- (4-(З-Хлорпропокси)-фенил-8-.. Найдено, %: С 59,80; Н 5,86;

-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он. N 7,45; Cl 12,49.

2,7 г (10 ммоль ) 2-(4-оксифенил)- Пример 12. 2- (4-(2-Окси-3-

-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолин- 15 -диэтиламино-пропокси)-фенил)-3-ме-4-она растворяют в 30 мп сульфолана тил-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолии прибавляют 1,,5 r (10 ммоль + 10%) -4-он. карбоната калия. К полученному про- Получают аналогично примеру б. зрачному раствору добавляют 2,7 мл из 2-(4-(1,2-эпоксипропокси)-фенил 1-бром-3-хлорпропана и последователь- -З-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хи ано перемешивают при комнатной тем-.

20 волин-4-она и диэтиламина при темпепературе до квантитативногб взаимо- ратуре взаимодействия 50 С.. Т. пл.

0 действия. Затем вливают в ледяную 123-125О (ацетон/простой эфир); воду, э во у экстрагируют сложным этиловым выход 52% (от теоретического выхода) .

0 эфиром уксусной кислоты, объединен- Элементный анализ для С„,Н Н3 4 ные органические экстракты сушат над (молекулярный вес 11, 1 ):

25 ,сульфатом натрия и упаривают При ВычисленОю % ° С 7 ю ч к ° этом получают бесцветное масло, кото- в 10 21. рое при охлаждении кристаллизуется. Найдено, %г С 67 09 Н 7 06 °

1 ° ° °

Т. пл. 50-550С; выход 3,0 г (80% N 10,18. теоретического выхода) . 30 Пример 13. и м е 13. 2- Г4-(2-Окси-3Элементный анализ для С Н С1Б 0 -изопропиламино-пропокси)-фенил(-3(молекулярный вес 344, 80 ): -метил-б-метокси-3, 4-цигидро-хинаВычислено, %:. С 62,70; Н 4,97; золин-4- он.

N 8,12; Сl 10,28. - Получают аналогично примеру б из

Найдено, %: С 62,45; Н 4,84 35 2- (4-(1,2-эпоксипропокси)-фенил) -3-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хинаб) 2- 4-(3-трет-Бутиламино-про- золин-4-она и изопропиламина при темпокси)-фенил -8-метокси-3,4-дигидро- пературе взаимодействия 70 С. Т. пл.

-хиназолин-4-он.. 130-1320С; выход 53% (от теоретичес1,5 г (4,4 ммоль ) полученного про-40 кого выхода).

1дукта с 15 мл трет-бутиламина дают Элементный анализ для С>р>р304 прореагировать в стальной колбе при (молекулярный вес 397,48):

Вычислено %| С 66,47; Н 6,84;

120 С. После завершения реакции от- Вычислено, %| С 66,47; Н б, остаток очищают в колонне с силика- 45 Найд но качестве элюата используют смесь .П р р 14. 2 4 (2-0 хлористого метилена с метанолом в -изопропилам, - р п амино-п опокси)-фенил1-619 1) П емое после -метокси-3,4-дигидро-хиназолин-е-он. ме 9 упаривания бесцветное масло раство- Получают аналогично примеру т в а етоне и эфирной соляной из 2-(4-(1,2-эпоксипропокси-)-фен кислоте и осаждают дигидрохлорид. -б-метокси-, -д ядра 133-135oC ° -она и изопропиламина. ВзаимодейстГ. пл. дигндрохлорида вие проводят при комнатной темперавыход. 1,7 r (85% теоретического выхода). туре. Т. пл. —; выход

198-201 С од 42% нализ ля С Н Cl N О. 55 (от теоретического выхода).

Элементный анализ для С1

Элементный анализ для С Н N 0 (молекулярный вес 454,60):

Вычислено %: С 58,15; Н 6,43; (молекулярный вес 383,45): леме ИН 3 4

Вычислено, %: С

Вычислено, %: С 65,78; Н 6,57;

Найдено С 5 03> H 6 4

М 9 16 Cl 15,34. 60 Найдено, %: С

1 Г

N 10,73.

П и м е р 11. 2- f4-(2-Окси-3- " Пример 15. 2- 4- (2-Окси-3-(2-(2-метоксифенил)-этиламино)-про- -(2-(2-метоксифенил)-этиламино)-прбпокси)-фенил1-3-метил-б-метокси-3,4- покои) -фенил)-3-метил-8-метокси-,4-дигидро-хиназолин-4-он. -дигидро-хиназолин-4-он.

1056900

Получают аналогично примеру 7 из

2- 4-(1,2-эпоксипропокси)-фенил) -3-метил-8-метокси-3 4-дигидро-хиназолиА-4-она и 2-(2-метоксифенил)-этиламина. T.пл. дигидрохлорида 120125аС; выход 62% (от теоретического выхода ) .

Элементный анализ для С Н Сl Б 0 (молекулярный вес 562,50):

Вычислено, %: С 59,79; Н 5,91;

N 7 47; Cl 12,61, 10

Йайдено, %: С 59,52; Н 5,86;

N 7,41; Сl 12,48.

Пример 16. 2- (4-(2-Окси-3-диэтиламино-пропокси)-фенил) -3-метил-8-метокси-3,4-дигидро-хина- 15 золин-4-он.

Получают аналогично примеру б из 2- (4-(1,2-эпоксипропокси)-фенил)-З-метил-8-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-она и диэтиламина. Т. пл. дигидрохлорида 127-133 С; выход 71% (от теоретического выхода).

Элементный анализ для С Н Сl N О. (молекулярный вес 484,43):

Вычислено, %: С 57,03; Н 6,45;

N 8,67; Сl 14,64.

Найдено, %: С 57,11; Н 6,41;

N 8,63;.Сl 14,28.

Пример 17. 2-(4-(2-Окси-3-(2-(2-метилфенокси)-этиламино)-пропоксп(-фенил) -Ç-метил-8-метокси-3,430

-дигидро-хиназ олин-4-он.

Получают аналогично примеру 7 из

2- (4- (1, 2-эпоксипропокси )-фенил) - 3-метил-8-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-она и 2-(2-метилфенил)-этил- 35 амина..Т. пл. гидрохлорида 120-125ОС; выход 45% (от теоретического выхода).

Эле лениный анализ для С Н3 Сl N 0> (молекулярный вес 526,04 ):

Вычислено, %: С 63 93.; H 6 13; 40 Ч 7,99; Cl 6,73.

Йайдено, %: С 63,81; Н 6,04;

N 8 03i С1 6,84 °

Пример 18. 2- |4-(3-(2-Окси-3- (3-метилфенокси ) -пропиламино )- 45

-пропокси) -фенил) -3-метил-8-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он.

Получают аналогично примеру 8 из

2-(4-(3-хлорпропокси)-фенил -3-метил-8-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-она и 2-окси- 3-(2-метилфенокси)-пропиламина. T. пл. 138-140 С; .выход

63% (от теоретического выхода).

Элементный анализ для С Н N>0+ (молекулярный вес 503,60):

Вычислено, %: С 69,16; Н 6,60;

N 8,34.

Найдено, %: С 68,98;) Н 6,64)

И 8,33, II р и м е р 19. 2-$4-(2-Окси-3-(2-(2-метоксифенил)-этиламино)-про- о покси -фенил -З-метил-б,7-диметокси.-3,4-дигиДро-хиназолин-4-он.

Получают,аналогично примеру 7 из

2- (4-(1,2-эпок4ипропокси)-фенил3 -3метил-6,7-дйметокси-3,4-дигийро-хи- 65 назолин-4-она и 2-(2-метоксифенил)-этиламина. T. пл. тригидрохлорида

188-192©С; выход 29% (от теоретического выхода) °

Элементный анализ для С Н С1 @. 0 (молекулярный вес 628,96):

Вычислено, %: С 55,37; Н 5,76;

N 6,68; Сl 16,91.

Найдено, %: С 55,51; Н 5,75;

N 6,67; Cl 16,20.

Пример 20. 2-(4- (2-Окси-3-(2-(2-метилфенокси)-этиламино)-про» покди) -фенил) -З-метил-б,7-диметокси-3,4 дигидро-хиназолин-4-он..>

Получают аналогично примеру 7 из

2- (4-(l 2-эпоксипропокси)-фенил) -3-метил-б, 7-диметокси-3;4-ди1идро-хиназолин-4-она и 2-(2-метилфенокси)-этиламина. T. пл. 195-198сС; выход: 13% (от теоретического выхода ), Элементный анализ для Су н33М306 (молекулярный вес 519,57):

Вычислено, %: С 67,03; Н 6,40;

N 8,09.

Йайдено, %: С 67,23; Н 6,53;

N 8i13.

Пример 21. 2- (4-(3-трет-Бутиламино-пропокси )-фенил) -3-метил-б, 7-диметокси-3 4-дигидро-хиназолин-4-он.

Получают аналогично примеру 8 из 2- (4-(3-хлорпропокси)-фенил)-3-метил-б,7-диметокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-она и трет-бутиламина.

Т. пл. гидрохлорида 283-286оС; выход 78% (от теоретического выхода).

Элементный анализ для С 4Н С1И304 (молекулярный вес 461, 97 ):

Вычислено, %: С 62,39; Н 6,98;

N 9,10; Cl 7 67.

Йайдено, %: С 62,18; H 6,92;

N 9,15; Cl 7,80.

Пример 22 ° 2- (4- (3-(2-Окси-3-(3-метилфенокси)-пропиламино)-пропокси)-фенил)-Ç-метил-б,7-диметокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он, Получают аналогично примеру 8 из 2- (4-(3-хлорпропокси)-фенил) -3-метил-б,7-диметокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-она и 2-окси-3-(2-метилфенокси)-пропиламина. Т. пл. гидрохлорида 222 С; выход 22% ;от теоретического выхода

Элементный анализ для С ОН С10 06 (молекулярный вес 570,07):

Вычислено, %: С 63,20; Н 6,36;

N 7, 37; Cl 6,22.

Йайдено, %: С 62,91; Н 6,51;

N 7,27; Сl 6,50.

Пример 23. 2-3-Иетокси-4-(2-окси-3-трет-бутиламино пропокси)-фенил-3-метил-б-метокси -3,4-дигидро-хиназолин-4-он.

Получают аналогично примеру б из

2- (З-метокси-4-(1,2-эпоксипропокси)-фенил) "З-метил-б-метокси-3,4-дигид1056900

16 ро-хиназолин-4-она и трет-бутиламина . Т. йл. 100-105 С (ацетон/простой.эфир)i выход 73% (от теоретического вйхода). элементный анализ для,С Н Н 0 -. (молекулярный вес 441,53>:

Вычислено, %: С 65,29; Н 7,08;

9.52.

25

60

Найдено, %: С 65,27; Н 7,12; . N 9,38.

Пример 24. 2- (4-(2-Окси-3-трет-бутиламино-пропокси)-фенил)-3-метил-6 †нит-3,4-дигидро-хиназолин-4-он.

Получают аналогично примеру б из

2- (4-(1,2-эпоксипропокси)-фенил)-3-метил-б-нитро-3,4-дигидро-хиназолин-4-она и трет-бутиламина.Т. пл, 267-.

2700С (ацетон/простой эфир); выход

31% (от теоретического выхода). 20

Элементный анализ для С Н N40 (молекулярный вес 426,48):

Вычислено, %: С 61,96; Н 6,15;

N 13,14.

Найдено, %: С 61,83; Н 6,07;

N 12,97.

Пример 25. 2- (4-(2-Окси-3-трет-бутиламино-пропокси)-фенил1—

-З,б-диметил-3,4-дигидро-хиназолин-

-4-он. 30

Получают аналогично примеру 7 из

2- (4-(1,2-эпоксипропокси)-фенил) -3,6-диметил-3,4-дигидро-хиназолин-4-она и трет-бутиламина. Т. пл. 146-1500С (ацетон/простой эфир); выход 88% (от теоретического выхода).

Элементный анализ для С Н 0 0>. (молекулярный вес 395,51):

Вычислено, %: С 69,85; Н 7,39;

N 10,62.

Найдено, %: С 69,58; Н 7,29; 40

N 10,52.

Пример 26. 2-$4-(2-Окси-3-из опропилами но-п ропокси ) -фенил -З, б-диметил-3,4-днгидро-хиназолин -4-он.

Получают аналогично примеру б из

2- f4-(1,2-эпоксипропокси)-фенил) -3,6-диметил-3,4-дигидро-хиназолин-4-она и изопропиламина. T.пл. 147-153ОС (ацетон/простой эфир); выход 87% (от теоретического выхода).

Элементный анализ для С Н М 03 (молекулярный вес 381,48):

Вычислено, %: С 69,27; Н 7,14;

N 11,02 °

Найдено, %: С 69,21; Н 7,23; 55

N 11,07.

Пример 27. 2- (4-(2-Окси-3-трет-бутиламино-пропокси )-фенил -З-метил-б-хлор-3, 4-дигидро-хиназолин-4-он.

Получают аналогично примеру 6 из

2- (4-(1,2-эпоксипропокси)-фенил)—

-З-метил-б-хлор-3,4-дигидро-хиназолин-4-она и трет-бутиламина. T ° пл.

166-168 С (ацетон/простой эфир); выход 80% (от теоретического выхода).

Э ентный анализ для C H Clap> (молекулярный вес 415,92):

Вычислено, %: С 63,53; Н 6,30;

N 10,10; Сl 8,52.

Найдено, %: С 64,18; Н 5,79;

М 10,67; Cl 8,40.

П р м м е р 28. Дигидрохлорид

2- 4-(2-QKGH-3-изопропиламино-про4окси)-фенил1 -З-метил-3,4-дигидропиридо 2, 3-е) пиримидин-4-она. а ) 2- (4- (1, 2-Эпокси-пропокси ) фенил3 -З-метил-З, 4-дигидро-пиридо (2, 3-е пиримидин-4-он.

9,4 г (0,037 моль) 2-(4-оксифенил)-З-метил-З, 4-дигидро-пиридо Р, 3-е)— пиримидин-4-она растворяют в 100 мл диметилсульфоксида и, перемешивая, прибавляют 4,5 г (0,04 моль) трет-бутилата калия. После того, как образуется прозрачный раствор, прибавляют

9,4 мл эпйбромгидрина идополнитально перемешивают на протяжении 1 ч при комнатной температуре. Затем вливают в 600 мл ледяной воды и получаемый кристаллический продукт отсасывают и сушат в вакуумном сушильном шкафе при 400C ° T пл. 92-95ОС; выход 9,3 г (81% от теоретического выхода);

Элементный анализ для С. Н, Н. 0 (молекулярный вес 309,31)г

Вычислено, %: С 66,00; Н 4,89;

N 13,58.

Найдено, : С 66,13; Н 4,96-; N 13,42. б) Дигидроклорид 2- (4- (2-окси-3-изопропиламино-пропокси)-фенил) -3-метил-3, 4-дигидро-пиридо (2, 3-е) пиримидин-4-он.

2,9 г.(0,009 моль ) полученного. продукта подвергают взаимодействию с 30 мл изопропиламина в стальной колбе при 120ОС. После окончания реакции избыточный амин отгоняют в вакууме и получаемый остаток очищают в колонне с силикагелем (величина зерен 0,2-0,5 ми; в.качестве элюата используют смесь хлористого метилена с метанолом в соотношении 19:1). Получаемое после упаривания бесцветное масло растворяют в 50 мл ацетона и с. эфирной соляной кислотой осаждают дигидрохлорид. Т. пл. 142-145ОС; выход 2,0 r (50% теоретического выхода).

Элементный анализ для С H Cl N 0 (молекулярный вес 441,37):

Вычислено, %: С 54,42; Н 5,94;

N 12,69; Cl 16,07.

Найдено, %: С 54,20; Н 6,11;

N 12,87; Cj 16,00.

Пример 29. Дигидрохлорид

2- (4-.(2-окси-З-трет-бутиламино-пропокси,)-фенил| -Ç-метил-3,4-дигидро-пиридо j2, 3-е) пиримидин-4-он.

17

10

ii р и м е р 34. 2-(4-(2-Окси-3-трет-бутиламино-пропокси)-фенил -З-изопропил-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он.

Получают аналогично примеру б из

2- (4-(1,2-эпокси-пропокси)-фенил)-3-изопропил-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолии-4-она и трет-бутиламина.

T.ïë. 145-147ОС, выход 78% (от теоретического выхода).

Элементный анализ для С7 Н Н 04, (молекулярный вес 439,56 );, Вычислено, %: С 65,62; Н 7,41;

N 9,18.

Йайдено, %: С 65,49; Н 7,88;

9,20, Получают аналогично примеру 28 из 2-14-(1,2-эпокси-пропокси)-фенил)—

-З-метил-3,4-дигидро-пиридо (2,3-ej .пиримидин-4-она и трет-бутиламина.

T.пл. 168-171@С; выход 34% (от теоретического выхода). 5

Элементный анализ для С Н (молекулярный вес 455,37):

Вычислено, %: С 55,38; Н 6,19;

N 12,30; С1 15 57.

Найдено, %: C 55,30; Н 6,25;

12г26 з С1 15,52.

П р и м, е р 30. 2- (4-L2-Окси-3-(2-(4-метокси-фенокси)-этиламино)-пропокси-фенил1 -.З-метил-3,4-дигидро-пиридо (2, 3-е) пиримидин-4-он. 15

Получают аналогично примеру 28 из 2- (4-(1,2-эпокси-пропокси)-фенил)-

-З-метил-3, 4-дигидро-пиридо (2, 3-е пи- римидин-4-она и 2-(4-метокси-фенокси)-этиламина, T пл. 132-135 С .выход

17% (от теоретического выхода).

Элементный анализ для С Н И О (молекулярный вес 476,51):

Вычислено, %: С 65,53; Н 5,92;

Б .11 75.

Найдено, %: С 65,42; Н 6,06;

N 11,87.

Пример 31. Дигидрохлорид

2- (4-(2-окси-3-изопропиламино-пропокси)-фенил) -З-метил-3,4-дигидро-пиридо Р, 4-е) пиримидин-4-она.

Получают аналогично примеру 28 из 2« $4-(1,2-эпокси-пропокси)-фенил)—

-З-метил-3,4 -дигидро-пиридо (3,4-ejпиримидин-4-она и изопропиламина.

T. пл. 122-. 125 С; выход 68% (от теоо 35 ретического выхода).

Элементный анализ для С2 "26CQ И403 (молекулярный вес 441,35):

20 26

Вычислено, %: С 54,42, Н 5,94;

N 12,69; Cl 16,06. 40

Найдено, %: С 54,39; Н 5,88)

М 12 74 Cl 16,02.

Пример 32. Дигидрохлорид

2- (4-(2-окси-3 трет-бутиламино-пропокси)-фенил1 -З-метил-3,4-дигидро- 45

-пиридо 13,4-е)пиримидин-4-она.

Получают аналогично примеру 28 из 2- (4-(1,2-эпокси-пропокси)-фенил1-З-метил-3,4-дигидро-пиридо (3,4-е) пиримидин-4-она и трет-бутиламина. 50

T. пл. 171-173ОС; выход 66,6% (от теоретического выхода ).

Элементный анализ для <

Вычислено, %: С 55, 38; Н 6,19; 55

IN 12, 30; С1 15 „57.

Наидэно; /С 55,24; Н 6,24;

N 12,43 j 03. 15,70, Пример 33. 2-(4- (3-(2-Окси-3- (4-мет окси-фенокси ) -пропиламино ) - 60

-пропокси1 -фенил) -8-метокси-3, 4 дигидро-хиназолин-4-он. а) 2-j4-(3-Хлорпропокси)-фенил)-8- метокси-3,4 дигидро-хиназолин=4-OH °

2,7 г (10 ммоль) 2-(4-оксифенил)-8-мет окс и-3, 4-дигидро-хиназ олин-4-она растворяют в 30 мл сульфо» лана и прибавляют 1,5 r (10 ммоль +

+10%) карбоната калия. К полученному прозрачному раствору добавляют 2,7мл

1-бром-3-хлорпропана и последовательно перемешивают при комнатной температуре до квантитативного взаимодействия. Затем вливают в ледяную воду,. экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат объединенные органические экстракты над сульфатом натрия и упаривают. При этом получают бесцветное масло, которое при охлаждении кристаллизуют. T.ïë.

50-55 С; выход 3,0 r (88% теоретического выхода).

Элементный анализ для С Н C1N ОЗ (молекулярый вес 344,80): 18 !7

Вычислено, % : С 6 2, 7 0 ; Н 4, 9 7;

N 8, 1 2 ; Cl 1 0, 2 8 . . Найдено, %: С 6 2, 4 5 ; Н 4, 8 4 ;

N 8, 0 7 ; Cl 1 0, 0 9 . б) 2 - f4 - (3 - (2-Окси- 3 - (4 -метокси-фенокси ) -пропиламино ) -пропокси)—

-фенил) - 8 -меток си- 3, 4 -дигидро-хиназ оли н- 4-он .

1,5 г (4,4 ммоль ) полученного вещества подвергают взаимодействию с

1,05 г (4,4 ммоль + 10%) 2-окси-3-(4-метокси-фенокси)-пропиламина при 120 С. После квантитативного взаимодействия получаемый сырой продукт очищают в колонне с силикагелем (величина зерен 0,2-0,5 мм; в качестве элюата используют смесь хлористого метилена с метанолом в соотношении 19:1). Получаемое после упаривания желтое масло растворяют в ацетоне и осаждают эфирной соляной кислотой гидрохлорид . T. пл. дигидрохлорида 190-193ОС; выход 1,4 г (56% теоретического выхода).

Элементный анализ для С28Н С1>Н О< (молекулярный вес 578,60);, Вычислено, %: С 58,12; Н 5,75;

N 7,26; Cl 12,26.

Йайдено, %: С 58,34у Н 5,71;

N 7,34; С1 11,98.

19

1056900

Пример 35. 2-(4- (2-Окси-3†(2-(3,4-диметоксифенил)-N-пропил-этиламино)-пропокси|-феннл) -3-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он.

Получают аналогично примеру 7 из

2-(4-(1,2-эпокси-пропокси)-фенил) -3-метил-б-метокси-. 3,4-дигидро-хинаэолин-4-она и 2-(3,4-диметоксифенил)-Й-пропил-этиламина T. пл. 112117 С; выход 40% (от теоретического. 10 ,выхода).

Элементный анализ для С Н, Сl N 0 (молекулярный вес 634,61):

Вычислено,. %: С 60,56; Н 6,51;

N 6,62; Сl 11,17 . 15

Найдено, %: С 59,89; Н 6,79;

N 6,70; Сl 11,15.

Пример 36. Гидройодид 2- (4†(3-диэтиламино-пропокси)-фенил1 -3- ,-метил-3,4-дигидро-- щазолин-4-она. 20

Получают аналогично примеру 10 . из 2- (4-(3-йод-пропокси )- фенил -3;:-метил-хиназолин-4-она и диэтиламина. ,Т. пл. 218-222 С.

Элементный анализ для С Н N30 . .25

HJ (молекулярный вес 493,38):

Вычислено, %: С 53,55; Н 5,71

N 8,51.

Найдено, %: С 53,60; Н 5,98;

8,34. 30

Пример 37. 2-(4- (4-(2-Окси-3-(4-метокси-фенокси)-пропиламино )—

-бутокси1-фенил)-3-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он.

Получают ан гично примеру 8 из - 35

2. — 4-(3-бром-бутокси)-феннл1 -3-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-она и 2-окси-3-(4-метокси-фенокси)-пропиламина. T. пл. гидрохлорида 105-1070С.

Элементный анализ для С Н 01N 06 (молекулярный вес 570;08):

Вычислено, %: С 63,20; Н 6,36;

Б 7,37.

Найдено, %: С 63,15=, Н 6,21; 45

N 7,18.

Предлагаемые соединения общей, формулы I а также их фи=.иологически усваиваемые кислотно-аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами имеют ценные фармакологические свойства, в частности они имеют снижающее кровяное давление действие, антиаритмическое действие и блокирующее р -рецепторы действие.

На биологические свойства исследованы следующие соединения:

2- (4-(2-окси-3-трет-бутиламино-пропокси)-фенил) -3-метил-6-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он (соединение А); 60 дигидрохлорид 2- 4- 2-окси-3-(2-(3,4-диметоксифенил )-N-метил-этиламино)-пропокси1-4>eнил1 — 3-метил-б—

Ф

-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он (соединение Б); 65 дйгидрохлорид 2-(4- p-окси-3-(2-(2-метоксифенил )-этиламино)-пропокси(-фенил1 -З-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хинаэолин-4-он (соединение B)

2- <4-(2-окси-3-изопропиламино-пропокси )-фенил) -З-метил-б-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он (соединение Г) °

2- (4- 2-окси-3- (2- (2-метил-фенокси)-этиламино)-пропокси-фенил1;3-метил-б,7-диметокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он (соединение Д);

2- 4- РЗ- (2-окси-3- (3-метил-фенокси)-п. опиламино)-пропокси1-фенил)-З-метил-8-метокси-3,4-дигидро-хиназолин-4-он (соединение Е); 1.Действие на круг кровообращения.

Опыт по исследованию круга кровообращения проведен на помеси собак обоих полов весом 18-29 кг под наркозом состава, мг/кг: хлоралоза .54, уретан 270, нембуталь 10 (внутривенное.введение). После вскрывания грудной клетки в области четвертого межреберного промежутка производилось искусственное дыхание животных комнатным воздухом при помощи респиратора Гарварда.

Из мере ни е. арт ериаль ного кров я ного давления производилось в сонной артерии при помощи преобразователя давления Штатгама, частота сердечных сокращений определялась электронным путем по продолжениям зубцов R электрокардиограммы. Максимальная скорость увеличения давления (dp/dt ms,x) в левом желудочке сердца определялась при помощи датчика давления 1(онигсберга и дифференцирующего усилителя

Грасса.

Все параметры регистрировались при помощи аппарата непосредственной записи. Для задержки свертывания животным вводили внутривенно 10 мг/кг полиэтиленсульфонкислого натрия, растворенного в 20%-ном полидиоле.

Исследуемые вещества применялись на 3-4 собаках внутривенно.

Результаты опытов приведены в табл. 1.

2.Действие на силу сокращений и частоту изолированного предсердия морской свинки.

Для проведения опыта взяты по

4-5 изолированных спонтанно бъющихся предсердий морской свинки на вещество в растворе Тироде с температурой 30оС, через. который пузырьками пропускают карбоген. Регистрация напряжения осуществлялась изометрически посредством тензора с омическим датчиком при помощи полиграфа Грасса. Вещества вводили в возрастающей концентрации кумулятивно в ванну с подопытными органа1056900

Снижение частоты сердечных сокращений, 1/мин

Веще- Доза, ство мг/кг

Влияние на среднее артериальное кровяное, давление, мм рт.ст.

Продолжительность, мин

Снижение сократимости

dp/dÑ шах, А 0 5

-21

>55

-33

-17

-28

В 1,0

-14

>36

В 1,0

Г 1,0

Д 1,0 е 1,0

-27

>40

-30

-14

>36

-23 р63

-23,Таблица 2

Частота, Ъ () ВещеСократимость, Ъ

-14, О. -32, 7

-6,2

-28,4 -53,3

-12,7

- 10,2

-10,6

-6,6

-10,5

-23,6 -42,5

-24,6 -42,4

-17,8 -28,5

-23,3 -38,6

E -3,0

-4,4 -9,4 -27,3

ВНИИПИ аз 9365/59 Тираж 418 Подписное

Филиал ППП "Патент",г. Ужгород, ул.Проектная,4 ми, шаг концентрации составлял

10 мин, Из-за плохой растворимости в воде при получении разбавленных растворов исходили из 1%-ных растворов в полидиоле, продолжая разбавлять их до раствора Тироде. Получаемые при этом конечные концентрации полидиола в ванне с органами 1:1000 фармакологически не оказывают никакого действия.

Результаты опытов приведены в табл. 2.

3. Определение острой токсичности

Острая токсичность исследуемых веществ определялась.на мышах ориен тировочно путем внутривенной дачи .в течение 14 дней. До 5 животных

-20/-8

-16/-24

+1/-3

-5/-2

-13/-14

-11/-18 ство

10 6 .3 1O-< 10 5 3.1O

А -4,3 -11,4 -20,8 -46,8

Б -4,7 -9,0 .-27,5 -49,1

В -7, 5 -16,5 -34,6 -62,6

Г -3,3, -8,7 -18,0 -35,4

Д -3,2 -9,3 -16,1 -30,6 погибает при дозировке соединении

A-Д 35 мг/кг.

На основании фармакологических свойств предлагаемые соединения и их физиологически усваиваемые кислот но-аддитивные соли особенно пригодны для лечения коронарных заболеваний и повышенного давления. Для фармацевтического применения их можно вводить в частности с другими действу-.

Ю ющимй веществами, в обычные галеновые препараты (таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, ампулы, капли или свечи). Разовая доза для взрослых при этом для внутривеннрго

15, применения составляет 20-50 мг, для орального применения .. 50 — 250 мг при приеме 2-3 раза в день.

Т а б л и ц а 1

10-6 3.10-6 10- 3.10-5

-5,5

-3,6

-3,5

-4,6

-3,1

-4,1

Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей Способ получения пиримидинонов или их кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:
Наверх