Гидрохлориды 3е, 4а-диокси-1е,3а-диметилили 3а,4а-диокси-1е, 3е-диметил-4е-этинил-6е-фенилпиперидинов,обладающие центральными н-холиноблокирующими свойствами

 

Гидрохлориды Зе, 4а-диокси-1е, 4а-диметш1- или За, 4а-диокси-1е, Зе-диметил-4е-этинил-6е-фенилгшперидинов формулы О Ph СНз НО VV «3 НС1 или ои „. . , ЩсА-.СНз он N (Л НС1 обладающие центральными Н-холиноблокирующими свойствами.

848 А

СОЮЗ СО8ЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU(ii) 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ он р„

СН3

НО N

3 НС1 или

ОН

HC= С, Н С СН, ОН

HCl

°

° В

° °

,г

ГООУДАРОТ8ВННЫЙ КОМИТЕТ СССР

llO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3404502/23-04 (22) 05.03,82 (46) 07.05,88, Бюл, Р 17. (71) Минский. государственный меди1 цинский институт и Белорусский государственный университет им. В.И.Ленина (72) А.С. Захаревский, А.M. Звонок, А.П. Луговский, Л.А. Мелентович, Л.С. Станишевский и Е.В. Юшкевич (53) 547.823(088.8) (56) Ильюченок Т.Ю, и др. Синтез и фармакологические свойства производных 3,4-диоксипиперидина. Хим.-фарм. журнал, 1978, У 5, с.40.

Машковский М.Д. Лекарственные средства. M., 1972; т.1, с.199. (54) ГИДРОХЛОРИДЫ Зе, 4а-ДИОКСИ-1е, За-ДИМЕТИЛ-ИЛИ За, 4а-ДИОКСИ-1е, Зе-ДИМЕТИЛ-4е-ЭТИНИЛ-бе-ФЕНИЛПИПЕРИ(50 4 С 07 D 211/40 А 61 К 31/445

ДИНОВ, О БЛАД)МХ11ИЕ ЦЕ НТРАЛЬНЫМИ Н-КОЛИНОБЛОКИРУКЗЦИМИ СВОЙСТВАМИ (57) Гидрохлориды Зе, 4а-диокси-1е, 4а-диметил- или За, 4а-диокси-1е, Зе-диметил-4е-этинил-бе-Фенилпиперидинов формулы обладающие центральными Н-холиноблокирующими свойствами.

1059848. HG=c н ь ,/ о но

С 1З ДС1

ОН

НС=С

НЗС -СБ3

ОН

Х

Н0

Н0

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к гидрохлоридам 3е, 4а-диокси-1е, Задиметил-4 е-э тинил-6 е-ф е нилпипериди на

5 (1) или За, 4а-диокси-1е, Зе-диметил4е-этикил-бе-фенилпиперидина (II) формулы

НС1 20 обладающим центральными Н-холиноблокирующими свойствами.

Известны 3,4 диоксипиперидины об7 щей формулы

25 ся С 4

30 обладающие местноанестезирующим, антигипоксическим или радиозащитным действием.

В медицинской практике широко применяется спазмолитин — препарат, оказывающий блокирующее влияние на Н- 35 холинореактивные системы вегетативных узлов и центральной нервной системы.

Целью изобретения является расширение имеющегося арсенала средств воздействия на живой организм.

С этой целью предлагается гидрохлориды Ти II использовать в качестве соединений, обладающих центральны-:. ми Н-холиноблокирующими свойствами.

Гидрохлориды Х и II получают взаимодействием соответствующих 3-окси4-пиперидонов с этинилмагнийбромидом или ацетиленидом натрия.

Пример 1. К раствору.этинил- )О магнийбромида, приготовленного из

4,8 г (0,2 моль) магния, в 200 мл тето рагидрофурана прибавляют при 10-15 С раствор 4,4 г (0,02 моль) Зе-окси1е, За-ди-метил-б е-фенил-4-пиперидина i5 в 5 мп тетрагидрофурана, перемешивают в 1 ч и разлагают 50 мп насыщенного раствора хлористого аммония и 50 мп

25%-ного водного раствора аммиака.

Органический слой отделяют, растворитель отгоняют, а из остатка стереизомерных диолов вьщеляют хроматографи.чески на окиси алюминия II ст.акт. (элюент-эфир) 2,2 r (44Х) !, т.пл.

114-115 С.

Найдено,%: N 5,60.

С,пН<> NO<"

Вычислено,X: N 5,71.

Гидрохлорид I с выходом 94Х получают при пропускании сухого хлористого водорода в эфирный раствор I u кристаллизации из изопропилового впирта. Т,пл. 197-198 С.

Найдено,Х: С.63,64, Н 7,02, N 4,80, С1 12,58.

С Н, ЯО НС1, Вйчислено,X: С 63,91, Н 7,10, N 4,97, Cl 12,61.

Пример 2. К суспензии аце -

l тиленида натрия в 200 мл жидкого аммиака, полученного из 4,6 r (0,02 моль) натрия, прибавляют раствор 4,4 r (0,02 моль) За-окси-1е, 3е-диметил-бе-фенил-4-пиперидина в

40 мп эфира, перемешивают 1 ч, аммиак испаряют, сухой остаток разлагают

100 мп насьпценного раствора хлористого аммония и экстрагируют продукт эфиром. После отгонки эфира остаток кристаллизуют из смеси метилэтилкетон — гексан. Получают 4,8 г (98X)

II, т.пл. 161-162 С. .Найдено,%: N 5,52.

С в Нп ИОп.

Вычислено,X: N 5,71.

Гидрохлорид II получают, как в " примере 1. Т.пл. 158-159 С.

Найдено,X: С 63,87; Н 7, 18; N 4,72, Cl 12,44.

С„, Н„ 10;НС1., Вычислено, X: С 63, 91, Н 7, 1О

N 4,97, С1 12,61.

Строение I u II подтверждено данными

ИК- HIIMP спектроскопии,а также гидрированием тройной связи. В ИК-спектрах, разбавленных (10 моль/л) растворов

II в четыреххлористом углероде на,блюдаются полосы поглощения при 3625 и 3505 см . Первая из них отвечает свободной аксиальной группе ОН у С, а вторая — аксиальной группе ОН у Сп, включенной во внутримолекулярную

-водородную связь с атомом азота кольца. В ИК-спектре I в области гидроксильного поглощения наблюдаются трй полосы при 3610, 3590 и 3555 см, Центральные Н-холиноблокирующие свойства гидрохлоридов I u II оценивают в опытах на белых мьппах по результатам взаимодействия их с никотином. Определяют ЕД вЂ” дозу, тормозящую развитие судорог у 50 животных, после введения им 2 мг/кг никотина. Исследуемые соединения вводят мьппам в брюшную полость. Защитное

Составитель Е.Любимова

Редактор Н. Сильнягина Техред М.Ходанич Корректор И.Муска

Заказ 3382 Тираж 370 Подпис ное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР. по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 105 .одна из которых отвечает взаимодействию гидроксила с Ч -электронами тройной связи. Для I u II наблюдаются также полосы при 3320 и 2100 см отвечающие тройной связи, В HK-спектрах продуктов гидрирования I u Ii полосы, отвечающие тройной связи, исчезают, в области гидро ксильного поглощения для ХТ. полосы остаются неизменными, а для I наблюдаются две полосы: при 3620 свободная у С и при 3570 см связанная внутримолекулярной водородной связью гидроксильная группа у С

В ПИР-спектрах I u II наблюдаются сигналы протона у С в виде квадруплета с шириной по крайним пикам

16 Гц при 3,18 м.д. и протонов у С,п в виде двух дуплетов с центрами 2,582,65 и 2,45-2,50 м.д. и константой спин-спинового взаимодействия 12 Гц, что указывает на их существование в форме кресла. В ПИР-спектрах продуктов гидрирования I u II сигнал протона у С, наблюдается также в виде квадруплета при 3, 18 м.д., что указывает на аксиальную ориентацию гидроксильнои группы у С 1 и II»

9848 действие их сопоставляют с действием спазмолитина .гидрохлорид Р -диэтиламиноэтилового эфира 1, 1-дифенилуксусной кислоты, относящегося к

5 веществам с преимущественно центральным Н-холиноблокирующим действием.

Острую токсичность определяют по методу Диксона и Иуда. Опыты постав10 лены на 312 белых мьппах.

Для гидрохлоридовЛ и II и для спазмолитина ЕД д составляет 12,7 (8,0-20, 1); 13,7 (6,5-28,8) и 9,0 (4,3-18,9) мг/г соответственно. . Исследуемые соединения относятся к среднетоксичным веществам. Так, при внутривенном введении среднетоксическая доза СД для гидрохлоридов I u II и для спазмолитина равна 300 (288,8314,8), 191,0 (176,2-207,.0) и (65,971,8) мг/кг соответственно. В картине отравления, вызываемого у мьппей введением I и II, вначале преобладают явления угнетения центральной нервной

25 системы, а затем развиваются клоникотонические судороги, заканчивающиеся, как правило, гибелью животных.

Защитный индекс (частное от деления среднетоксической дозы СД на

ЗО ЕД5О) для гидрохлоридов I u II u для спазмолитина составляет 21,Д;

21,2 и 5,4 соответственно, т.е. предлагаемые соединения по широте превос- ходят спаэмолитин в 4 раза.

Таким образом, гидрохлориды I u II обладают избирательными центральными

Н-холиноблокирующими свойствами и по активности превосходят спазмолитин.