Комплексное соединение меди (п) с тиосемикарбазоновым производным стабильного нитроксильного радикала имидазолина, проявляющие противоопухолевую активность

 

Комплексное соединение медч (II) с тиосемикарбазоновым производным стабильного нитроксильнрго радикала имидазолина общей формулы H2N ( ;CU-H,O Н )J С1 ЩС V . проявляющее противоопухолевую активность .. .

I " ИБЛ ":ATEÊÀ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЛ

И ASTOPGHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ЯЯВ ФФЗЮЯ%асяар Д Ф

H)N

С-S ф Со К О

Ы! ч СН, НС . с н, Н,С N

"4 О

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

re ИЗОБРЕТ1-.НИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ П1НТ СССР (21) 3363036/04 (22) 04.09.81 (46) 30.04.91. Бюл. и 16 (71) Институт неорганической химии

СО АН СССР, Институт цитологии и генетики СО АН СССР, Новосибирский институт органической химии С0 АН СССР (72) В.И. Овчаренко, С.В. Ларионов, В.П. Николин, Е.В. Грунтенко и Л.Б. Володарский (53) 547.255,6 (088.8) (56) Ларионов С.В. и др ° "Комплексы металлов с парамагнитными карбоновьми кислотами"; Коорд. химия, 1978, т. 4, вып.11, с. 1878-1883.

Ларионов С.В. и др. "Комплексы Со (Ш), Кз. (II), Cu (II), Pd (II) со стабильным радикалом 4-оксиминометил2,2, 5, 5-тетраметил-3-имидазолин-3-ок сид-1-оксилом". Коорд. химия, 19 75, т. 1, выл. 10, с. 1312-1316.

Вопросы онкологии N- 12, 1976, с. 73-75.

Изобретение относится к химии комп. лексных соединений, к новому комплек-: су меди (II), конкретно к комплексу меди (II) с тиосемикарбазоновым производным стабильного нитроксильного радикала имидазолина, проявляющему противоопухолевую активность.

Известно близкое по структуре соединение бис-(2,2,5,5-тетраметил3-имндазолин-1-оксил-4-карбокси)— медь (II), которое было использовано для создания метода регистрации спект-.

pos ЯМР нитроксильных радикалов. Биорц С 07 F I /08; А 61 К 33/3„

2 (54) КОИПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ИЩИ (П)

С ТИОСЕИИКАРБАЗОНОВЫМ ПРОИЗВОДНЬК СУАБИЛЬНОГО НИТРОКСИЛЬНОГО РАДИКАЛА

ИИИДАЗОЛИНА, ПРОЯВЛЯК61ЕЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУ10 АКТЙВНОСТЬ (57) Комплексное соединение мел t II) с тиосемикарбазоновым производным стабильного нитроксильного радикала имидазолина общей Формулы

I пр оявляющее противоопухолевую активность. логические свойства этого соединения изучены не были (1). Известно также координационное соединение бис-(4-оксиминометил-2, 2, 5, 5-тетраметнл-3-имидазолин-3-оксид-1-оксил)-медь (II) .

Однако свойства его не были изучены

Г21.

Предлагается: комплексное соедине. ние меди (ХХ)с тиосемикарбазоновым производным стабильного нитроксильного радикала имидазолина, которое расширяет ассортимент средств, воздействующих на живой организм.

10598 70

Указанные свойства определяются структурой нового химического соединения общей формулы

2 12

1 с СО-Н,О

Х "сн0

СНЗ

О

С2

НЗС

2 Зс

В обычных условиях комплексное соединение меди (II) с тиосемикарбазоновым производным стабильного нитроксищ ного радикала имидазолина представляет робой порошок зеленого цве- 20 та, умеренно растворимый в воде и спиртах (метанол, этанол) . При нагревании соединение начинает плавиться с разложением при 202 С.

В ИК-спектре соединения, записанном на приборе UR-20 в таблетках с

KBr в области 400-4000 см, наблюдаются интенсивные полосы поглощения при при 1542, 1600, 1635 (C=N); 2880, 30

2940, 2990 (С=Н); 3135, 3295 (N=H, аминогруппа); 3300=3600 см (О=Н) и отсутствуют полосы поглощения при

760 (C=S) и 3435 см (N-Н, гидразиновый ФРагмент), что подтвеРждает при-35 веденный выше способ координации тиосемикарбазонового производного стаими- ставить следующим образом:

Н2 с-s я со-Н О ф и и сн снЗ нзс () C1+HQ+ Н О нс с

Нзс .СН

О

Дпя лучшего понимания данного изобретения приводится пример синтеза комплексного соединения меди (II) с тиосемикарбазоновым производным стабильйого нитроксильного радикала имидазолина.

Пример. (2,2,5,5-Тетраметил3-имидазолин-1-оксил-4-формилтиосеми1 бильного нитроксильного радикала

Н2Ю

С=В

Cuff 2Н О+ ЯН дазолина. Наличие в ИК-спектре соединения широкой полосы в области 3300-I

3600 см подтверждает присутствие молекул воды в составе соединения.

В электронном спектре поглощения водного раствора комплекса наблюдаются следующие полосы (Л, нм (1gK, ): 212 (4,2), 315 (4., 2) -внутрилигандные переходы: 410 (3,9)-полоса переноса заряда; 665 (2,1)-d-d переход. Положение н интенсивность полосы d-d перехода позволяет предполагать искаженно-тетраэдоическую координацию меди (II).

Экспериментальная величина магнит-ного момента комплекса (2,50 мБ) хорошо согласуется с расчетньи значением (2,45 мБ). Это указывает на наличие в молекуле соединения двух неспаренных электронов и на отсутствие координации группы N -.О лиганда

1 ионом меди (II) .

Таким обра зом, ус тан овл ено, чт о полученное соединение действительно имеет вышеуказанные состав и строение.

Комплексное соединение меди (II) с тиосемикарбаэоновым производным стабильного нитроксильного радикала имидазолина получают известным в литературе способом — взаимодействием дигидрата хлорида меди (II) с тиосемикарбазоновым производным стабильного нитроксильного радикала имидазапина. Процесс образования комплексного соединения можно предl карбазонато) моноакзамедь (Т1) хлоРид е

В раствор 0,17 (1 ммоль) СиС1 к 2Н О в 10 мл метанола вносят при взбалтывании 0,24 г (1 ммапь) тиосемикарбазона 4-формил-2,2,5,5-тетраметил-3-имидазолин-1-окскла. Реакционная смесь приобретает темно-зеленую

Х торможения роста опухоли

Средний вес опухоли

Число живот.»

Схема введения (дни после при вивки) I Опухоль

Группа ных

1Кребс ! (аоцитный вариант) Контроль

12, С+0,81

4,1 1,69 65,8

1,3

О, 001

Опыт

1, 110, 11

1,6

Кребс-2 20

Контроль (солидный вариант) О, 001

0,34-0,09 72, 7

Опыт

Техред И.Моргентал

Корректор Л. Патай

Редактор Е. Гиринская

Заказ 2144 Тираж 236 Подписное

ВНИИПК Государственного комитета по изобретениям и открытиям прн ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r .Ужгород, ул. Гагарина, 101

5 10598 окраску. Раствор фильтруют и отгоняют из маточника метанол до объема порядка 3 мп. Выцеляюшийся зеленый осадок отфильтровывают трижды промываВ

5 ют метанолом. Выход 0,2 г (557) .

Найдено,_#_: Си 17,6; Н 4,6; С1 10Ä0, С 30,8.

Вычислено,X: Си 17,7; С 30,2;

И 4,8; Cl 9,9. 0

СиС И qg Н БО С1

На линейных мышах СС 57 BR u

С 57 BL/6, с использованием перевиваемых опухолей Кребс-2 (асцитный и солидный варианты) быпо проведено испытание противоопухолевой активности комплексного соединения меди (II) c тиосемикарбазоновым производным.стабильного нитроксильного радикала имидазолина, результаты которого пред-20 ставлены в таблице.

Влияние коытлексного соединения меди (II) с тиосемнкарбазоновыми производными стабильного нитроксильного радикала на рост опухолей дано в таблице.

Результаты испытаний показывают, что предлагаемое соединение в дозах .20 мг/кг обладает противоопухолевым действием и может быть использовано в области медицины. При сравнении противоопухолевой активности предлагаемого соединения и известного противоопухолевого препарата-цисдихлордиаминплатины (II) f3) (солидный вариант) было установлено, что предлагаемое соединение не уступает в активности известному (72,77. торможения роста опухоли против 56Х для

PtCl (NH ) ) наличие нитроксильного радикала в предложенном соединении позволяет. использовать это соединение при изучении механизма действия препаратов на живой организм без применения меченых атомов, так как нитроксильный ,фрагмент выполняет роль нетоксичной

t парамагнитной метки, легко регистрируемой при низких концентрациях (10 M) методом ЭПР.