Способ получения производных гидантоина или их солей

 

1. Способ получения производных гидантоина общей формулы Z :-.П -J(-Z Z - водород или Cf-С -алгде кил; один из Z или Z - CHj-X-X -Xi, X - фенилен С;с, цг/сили TpQHC-CHsCH или (Q}2 ; Q - водород или С,-С -алкил или два Q вместе С4-С -алкилен; X - одинарная связь или разветвленный или неразветвленный С -Cg-алкилен , любая из метиленовых групп которого может быть заменена на оксагруппу, причем по крайней мере один атом углерода отделяет оксагруппу от группы „ СЕС, или CQ; X - 5-тетразолил, карбоксил , карбоксамид, оксиметилен или алкоксикарбонил , где алкил содержит 1-3 атома углерода; другой из 1 или Y-Y -Y-Y: Y - C(R)-CH,p; М водород или метил; карбонил, незамещенный метилен, мeтилeн замещенный гидроксилом, или метиле н,з амещенный гидроксилом и С -Сб-алкклом; , i Y2 одинарная связь или неразветвленный Или разi ветвленный Cf-C-j-алкилен , замещенный по углет СО роду, соседнему с Y , одним или двумя заместителями , такими, как. -алкил, Cj-Ci j -циклоалкил , -бицикпоалкил; Y водород , гидроксил, С q-C,o -циклоалкил, Сц-С,о-бициклоалкил, незамещенные фенил, бенto зил, феноксиили бензилоксигруппа или бенО зольное кольцо в этих группах замещено одним о или более галогенами, нитро-, амино-, ациламино- , алкоксилгруппами , алкенилами или гш килами, где алкил содержит 1-4 атома углерода и замещен одним или более галогенами; СИ одинарная связь, или Y 2 CHjCH ; Y ,Y и Y вместе - CJ-CT-циклоалкил ,замещенный гидроксилом.

СОЮЗ СОЕЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, .

И flATEHTY метилен или алкоксикарбонил, где алкил содержит 1-3 атома углерода; другой из Z

R

» уг

z-ж 1 г

И

Z - водород или С» -С вЂ”.ал, килу где один иэ 2 или

Х

Х

» амино-, алкоксилгруппами, алкенилами или алкилами, где алкил содержит 1-4 атома углерода и замешен одним или более галогенами; одинарная связь, СН, СН,СИ у или Y (21) 2490025/23-04 (22) 02.06.77 (46) 07.12,83. Бюл. М 45 (72) Альберт Гордон Колдвелл .и Норман Виттейкер (Великобритания) (71) Дэе Велкам Фаундейшн Лимитед (Великобритания) (53) 547.783,07(088.8) (56) 1, Гетероциклические соединения. Под ред. Р.Эльдерфильда. T.5.

М., 1961, с.204. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ . ГИДАНТОИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения производных гидантоина обшей формулы

СНг -Х-Х. -Хг > фейилен, С:-С, u,uc — или тРОкс-СН=СН или

СН -С (Q)g водород или С» С4 ал кил или два Q вместе

С 4-Сб —.алкилен; одинарная связь или разветвленный или неразветвленный С -С -ал6 килен, любая иэ метиленовых групп которого может быть заменена на оксагруппу, поичем по крайней мере один атом углерода отделяет оксагруппу от группы

С=C, СН=СН или CQ;

5-тетраэолил, карбоксил, карбоксамид, окси„.SU„„O А

g(5)) C 07. D 233/76//А 61 К 31/415

Y YY Y3 г

С(R)g-СНуу водород или метил; карбонил, незамещенный метилен, метилен, замещенный гидроксилом, или метилен,замещенный

Гидроксилом и C< Ce»

-алкилом;

1 одинарная связь или неразветвленный или разветвленный С»-С2-алкилен, замещенный по угле-, роду, сосецнему с У, од- фф

» ним или двумя заместите- ф лями, такими, как. С»-С>

-алкил, C -C 0 --циклоалкил, С4 -C»0 -бициклоалкил; водород, гидроксил, С q-Сщ — циклоалкил, С4-C O-бициклоалкил, незамещенные фенил, бензил, фенокси- или бенэилоксигруппа или бензольное кольцо в этих группах замещено одним или более галогенами, нитро-, амино-, ацилу уг и Y вместе — C>-CT-циклоалкил,заФ мещенный гидроксилом, 1060107 другой

10 у

В

15 формулы

z

2-N A@ 2

И

;где

30

40 или Y или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что подвергают циклизации соединение общей формулы где один иэ R u R - Z-NG-CO,где G - водо- и род,карбоксил или его производное,другой из или R — водород, карбоксил или его производное, при условии, что один иэ Си В или В и 64

Изобретение относится к способу получения новых производных гидантоина, которые обладают простагландиноподобными свойствами и могут найти применение в медицине.

Известна реакция циклизации гидантоиновых кислот и их эфиров в гидантоины при нагревании в кислой среде (lj .

Цель изобретения — получение новых производных гидантоина, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных гидантоина общей

Š— водород или С -C6 - алкил; оЛин из Z или Z- СН -Х-X -.Z

1 ю

Х вЂ” фенилен, C C, цис- или транс -Сй=сй или

СН -C (Q) 1

Q — водород или С -С -алкнл или два Q вместе—

С4 -Сб —.алк иле н;

Х вЂ” одинарная связь или разветвленный нли нераэветвленный С -С *алкилен, любая из метиленовых групп которого может быть заменена на оксагруппу, причем по крайней мере один атом углерода отделяет оксагруппу от группы

Сср СН=СН или CQ;. водород, а Z, Z и Z имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что циклиэацию проводят при нагревании.

3. Способ по пп.1 и 2, о т л ич а ю шийся тем, что циклизацию проводят в кислой среде..

4. Способ по пп. 1-3, о т л и— ч а ю шийся тем, что цнклиза цию проводят в присутствии инертного растворителя.

Х вЂ” 5-тетраэолил, карбоксил, карбоксамид, оксиметилен или алкоксикарбонил, где алкил содержит 1-3 атома углерода; из Z или Z- YУ-У-Y С Э

C (R) g» СНд,. водород или метил; — карбонил, незамещенный метилен, метилен за1 мещенный гидроксилом или метилен, замещенный гидроксилом и

С -С6 -алкилом; — одинарная связь или неразветвленный или разветвленный С -С -алкилен, замещенный по углероду,, соседнему с Y", одним или двумя заместителями, такими, как

Ci -СЭ -алкил, СЭ-C o — циклоалкил, С4-С о -бйциклоалкил; водооод, гидроксил, С -Сю-циклоалкил, С4-СР бициклоалкил, незамещенные фенил, бенэил, фенокси- или бензил оксигруппа, или бенэольное кольцо в этих группах замещено одним

:или более галогенами, нитро-, амино-, ациламино-, алкоксигруппами, алкенилами или алкилами, где алкил содержит 1-4 атома углерода и эамещен одним или более галогенами;

- одинарная связь, СН > или СН -СН1

1060107

2 - 1 Х г (I I I) НЖ Е

У, У и вместе — СЗ-Cè - циклоалкил

4 и УЗ

t замещенный гидроксилом, ° или их солей, подвергают циклизации соединение общей формулы где один иэ .

1й или R — Z-МС.-CO; G — водороД, карбоксил или его производное, другой .из R или R — водород, карбоксил или его производное, при условии, что один из г. и В или Н и G — водород, а Е, Z и Е имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Циклизацию проводят при нагревании.

Кроме, того, циклизацию проводят в кислой среде в присутствии инертного растворителя.

Исходные соединения получают из производного аминокислоты формулы где G, Е и Z имеют указанные значения, включая и G-нитрил, при действии циановой кислоты или ее алкилпроизводного.

В качестве источника циановой кис. лоты используют ее щелочную соль при следующем добавлении неорганической или органической кислоты.

В качестве солей целевых соединений предпочтительны соли с такими неорганическими катионами, как аммоний, натрий, калий, кальций, магний или органическими основаниями, такими как этаноламин, а также диастереоизомеры соединений.

Предлагаемые гидантоины имеют фармакологические свойства, близкие к природным простагландинам и могут усиливать или ослаблять действие простагландинов А, В, С, D Е и F. В частности, они усиливают антитромбоцитарный эффект простагландина PGEq и угнетают сократительиую активность PGEg PGFg на гладкой мускулатуре.

Гидантоины могут применяться для предупреждения тромбообразования и лечения тромбозов, инфаркта ми,окарда, атеросклерозов, при сер.—

Зо

65 дечно-сосудистых операциях и в сос- таве кровезаменителей. Они расширяют гладкую мускулатуру сосудов, снижают давление крови и могут найти применение в качестве антигипертонических средств.

Ряд гидантоинов усиливает антигистаминное действие простагландина

PGE и может использоваться для профилактики и лечения бронхиальной астмы.

Кроме того, гидантоины уменьшают повышенную секрецию желудка и могут найти применение в предупреждении и лечении яэв желудочно-кишечного тракта.

Целевые соединения усиливают м о" чеотделение и могут быть использованы в ряду других мочегонных средств.

Гидантоины также усиливают дейст-. вие простагландинов PCE гг и PCFq на мускулатуру матки и препятствуют выбросу плода при повышенном ее тонусе.

Пример 1. 5-(6-Карбоксилгексил) -1-(3-окси-4,4-диметил-5-Аенилпентил)гидантоин.

A. Диэтил-2-аминононандиот.

16-,7 г диэтилацетоамидомалоната и 16,6 г этил-7-бромгептаната растворяют в растворе этилата натрия в этаноле, приготовленном из 1,51 r натрия и 30 мл абсолютного этанола и смесь кипятят в течение 27 ч.

Охлажденный раствор вливают в ледя» ную воду, целевой продукт экстрагируют эфиром, высушивают, упаривают и получают неочищенный диэтилацетамидо(6-этоксикарбонилгексил)малонат в виде масла, ПМР-спектр,.м.д.

2,2(ЗН, синглет, COCH)); 4,17 (6Н, мультиплет, Зх-ОСИ -СН ). Полученный амид кипятят с соляной кислотой (111 мл) в течение 5,5 ч, охлажденный раствор промывают эфиром, обесцвечивают активнрованным углем и упаривают в вакууме досуха. Бесцветный остаток растворяют в минимальном количестве спирта и добавляют по каплям при перемешивании охлажденную до минус 10 С смесь

125 мл спирта и 15,7 г тионила хлорида. Получаемый раствор оставляют при комнатной температуре на 1 ч, кипятят в течение 1,5 ч, охлаждают и выливают в ледяную воду, затем доводят до рН 9 гидроокисью натрия.

Смесь экстрагируют эфиром, высушивают эфирный экстракт, упаривают и перегоняют. Получают.диэтил-2-аминононандиот в виде. бесцветного масла

T.êèï. 114-115ОС/0,02-03 мм. Выход

55t;

В. Диэтил-2-(4,4-диметил-3-оксофенилпентил)аминононандиоат.

К 5,18 r диэтил-2-аминононадиоата добавляют по каплям при охлаждении

1060107 и перемешивании 3, 95 r 4, 4-диметил"5-фенилпент-1-ен-3-она. Смесь оставляют при комнатной температуре на

21 ч, затем получают диэтил-2-(4,4-диметил-3-оксо-5-фенилпентил)аминононадиоат.

С. Пизтил-2-(3-окси-4,4-диметил-5-фенилпентил)аминононандиоат.

5,1 г полученного неочищенного кетона растворяют в 70 мл этанола и перемешивают в ледяной ванне при постепенном добавлении 380 мг боргидрида натрия. Раствор продолжают перемешивать в ледяной ванне в течение последующих 10 мин после окончания прибавления и затем ос- 15 тавляют при комнатной температуре на 5 ч. Большую часть спирта упаривают, добавляют воду и раствор подкисляют до рН 6. Полученный раствор зкстрагируют эфиром, сушат 20 и упаривают. Получают 2-(3-окси-4,4-диметил-5-фенилпентил)аминононандиоат в виде масла, которое используют без дальнейшей очистки.

Д. 5-(6-Этоксикарбонилгексил)- 25

-1-(3-окси-4,4-диметил-5-Аенилпентил)гидантоин и соответствующая кислота.

Раствор полученного выше спирта (8,45 г) в этаноле (37,6 мл) и

2 н. соляной кислоте (18,8 мл) перемешивают в ледяной ванне и к нему по каплям добавляют раствор цианата калия (3,05 r) в воде (5,6 мл). Смесь оставляют при комнатной температуре на 18 ч, затем отгоняют спирт, добавляют воду и экстрагируют эфиром.

Эфирный экстракт упаривают и получают 6,8 r вязкого масла, которое нагревают на водяной бане в течение

6 ч. Получают 5- (6-зтоксикарбонил- 40 гексил)-1-(3-окси-4,4-диметил-5° фенилпентил)гидантоин в виде вязкого масла, который добавляют к смеси 25 мл 2 н. гидроокиси натрия и 60 мл воды. Полученный мутный 45 раствор оставляют при комнатной температуре на 2 ч, затем промывают эфиром и водный раствор подкисляют 2 н. соляной кислотой, выпавшее масло экстрагируют эфиром. 50

Путем упариваыия эфира. получают вязкое масло, которое хроматографируют на колонке. Получают 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-окси-4,4-диметил-5-фенилпентил)гидантоин в виде бесцветного вязкого масла, которое затвердевает (т.пл. 115ОС) и представляет смесь диастереоизомеров.

Путем перекристаллиэации из смеси этилацетата и петролейного эфира ®0 (т.кип. 60-80 С) получают один из а, диастереоизомеров в виде мелких иголочек (т.пл. 135-137,С).

Пример 2. 5- (6- Карбоксигексил)-1-(3-оксиоктил) гидантоин. 65

A. Диэтил-2-(3-(тетрагидропирин-2-илокси)октиламино) нонандиоат.

Сухой бромистый водород в эфире, полученный растворением 26,8 г бромистого водорода в 200 мл эфира при.0 С, добавляют по каплям при перемешивании к раствору 19,15 г акролеина в 100 мл эфира, охлажденному до минус 25 С. Перемешиваемую смесь выдерживают при этой температуре в течение 1 ч, доводят до

0 С; перемешивают еще в течение

1 ч при 0 С и затем добавляют по каплям к пентилмагнийбромиду в эфире, приготовленному из 54 г

l-бромпентана, 8,8 r магния и 120 мл эфира, и поддерживают кипение. Реакционную смесь разлагают насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют эфиром, а высушенный экстракт упаривают и перегоняют, в результате чего получают 1-бромоксиоктан в виде бесцветного масла с т.кип. 68,5-72,5 С/0,08 мм.

Раствор этого спирта (20,9 г) в дигидропирине (17,0 г) обрабатывают и-толуолсерной кислотой (500 мг) в присутствии небольшого количества эфира, оставляют при комнатной температуре на 18 ч, а затем промывают водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой пропускают через силикагель в растворителе (1:9 эфир/гексан) и растворитель упаривают в вакууме, в результате чего получают 1-бром«3-(тетрагидропирин-2-илокси)октан в виде бесцветного масла.ПМР-спектр, м,д.:0,88 (ЗН, триплет, СН3) и

4,62 (1Н, широкий, -О-СН-О-). Раствор 15,0 r тетрагидропирина . и

13,0 r диэтил-2-аминонондиоата в

100 мл этаноле кипятят с обратным холодильником в течение .18 ч, этанол удаляют в вакууме, осадок разбавляют водой, содержащей карбонат натрия. Смесь экстрагируют дихлорметаном, экстракт сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем (1:4 гексан/эфир) и получают диэтил-2- (3-(тетрагидропирин-2-илокси) октиламино) нонандиоат в виде бесцветного вязкого масла. ПМР-спектр, м.д.,: 0,88 (ЗН, триплет, -CHq); 2,28 (2Н, триплет„ -СН -СН kt); 2,61 (2Й, мультиплет, -СН -); 3,20 (lH, триплет, -СН-СО Е ); 4,13 (4Н, мультиплет, 2Х-О-СН -СН ); 4,60 (1Н, широкий, -О-СН-О-).

Вышеуказанный аминодиэфир получают следующим образом.

10,40 г диэтил-2-аминононандиоата и 5,04 r окт-1-эн-3-она смешивают при О C и оставляют при комнат ной температуре на 3 ч, в резуль1 0601 07 тате чего получают диэтил-2-(3-оксо октиламино)нонандиоат в виде бесцветного масла. ПМР-спектр, м.д.:

2,3 (4Н, мультиплет, -СН -C0 Е1 и

СН СН СО-); 3,16 (1H, триплет, Е О С-СН-), 4,11 (2Н, квартет, -О-СН)-CH)); 4,17 (2Н,квартет, -О-СН -СН ). Раствор этого кетона (13,5 r) в этаноле (140 мл) при перемешивании обрабатывают боргидридом натрия (665 мг) в спирте (70 мл) при 0ОС, затем выдерживают в течение 3,5 ч при комнатной температуре и концентрируют при 40 С в вакууме. Остаток растворяют в воде и доводят до рН 5 1 н. соляной кислотой, экстрагируют при помощи хлороформа, экстракт промывают водой, высушивают и упаривают.

В результате получают диэтил-2-(3-оксиоктиламин) нонандиоат в виде бесцветного масла, который беэ дальнейшей очистки растворяют в

14,0 мл дигидропирина обрабатывают 10 мл эфира и затем 6,72 r n-толуолсерной кислоты (прибавляют по частям)и оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Реакционную смесь разбавляют эфиром,промывают водным раствором карбоната натрия, затем водой, высушивают и упаривают, а остаток очищают при помощи хроматографической колонки с силикагелем (1:4 гексан/эфир). В результате получают диэтил-2 {3-(тетрагидропирин-2-илокси)октиламино)— нонандиоат, идентичный по свойствам (ПМР- и ИК-спектрам, тонкослойной хроматографии) с соединением, приготовленным выше.

В. 5-(б-Карбоксигексил)-1- f(3гетрагидропирин-2-илокси)-октил) гидантоин.

К раствору 7,8 г диэтил-2-(3-тетрагидропирин-2-илокси)октиламинононандиоата в 32 мл этанола добавляют раствор 3,0 г цианата калия в б мл воды. Полученную суспенэию перемешивают при охлаждении и добавляют 16,7 мл 2 н. соляной кислоты.

Раствор оставляют при комнатной температуре на 22 ч, большую часть этанола упаривают, добавляют воду, а затем экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают сульфатом магния и упаривают.

Полученное желтое масло в количестве 8,0 г растворяют в петролейном эфире (т.кип. 60-80 С) и кипятят .

0 с обратным холодильником в течение

4 ч. упаривают досуха, а остаток нагревают в водяной бане в течение 2 ч. Получают 7,3 г 5-(6-этоксикарбонилгексил)-1- (З-тетрагидро-. пирин-2-илокси) октил) гидантоина в виде желтого масла, которое используют без дальнейшей очистки.

6,2 г полученного эфира растворяют в 80 мл 0,5 н. раствора гидроокиси натрия и оставляют при комнатной температуре на 2,5 ч, после чего промывают эфиром, водный слой подкисляют 2 н. соляной кислотой, а выпавшее масло экстрагируют эфиром.

Промытый водой и высушенный экстракт упаривают и получают 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-(тетрагидропиран10 <-илокси)октил)гидантоина в виде желтого масла.

С. 5-(6- Карбоксигексил)-1-(3.гидроксиоктил)гидантоин.

3,55 r полученного выше продукта . растворяют в смеси 28 мл тетрагидро. фурана и 7 мл 5 н. соляной кислоты, оставляют при комнатной температу- . ре на 3,5 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение

30 мин. Большую часть растворителя упаривают, добавляют воду, а затем экстрагируют эАиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния, упаривают и получают

3,15 г вязкого желтого масла. Масло вносят в хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют вначале хлороформом, а затем смесью хлороформа и метанола (19:1). Получают ,5-(б-карбоксигексил) -1-(3-оксиоктил)гидантоин в виде очень вязкого, ;почти бесцветного масла. ПМР-спектр, м.д.: 0,89 (3H, триплет, -СН );

2,34 (2Н, триплет, -СН -СО2Н);

2,9-4,2 (4Н, комплекс, -CHZ

35 СН-, СН-ОН); 5,6 (2H, широкий, -CO Н-ОН); 9,0 (1Н, широкий, NH).

1 условиях примера 1 идентичный гидантоин получают, используя диэтил-2- ((3-гидроксиоктил)амино) нонандиоат.

Д. Выделение диастереоизомеров.

Вышеполученный гидантоин делят на хроматографической колонке с силикагелем с использованием смеси хлороформа, метанола и уксусной кислоты (97:2,5:0,5)на два диастереоизомера, каждый иэ которых образует мелкие бесцветные иголочки с т.пл. . 76-78ОС и 63-65 С соответственно.

Те же диастереоязомеры получают циклиэацией соответствующих диастереоизомеров формулы t l. Так, смесь диастерэоиэомеров диэтил-2- ((З-гидро. ксиоктил)амино)нонандиоата, полученную по примеру 1, растворяют в этаноле и добавляют раствор хлористого водорода в эфире. Раствор упаривают досуха, получают смесь диастереоизомерных гидрохлоридов в виде вязкого масла, которые частично

60 кристаллизуются. Добавляют эфир, массу перемешивают и охлаждают, в результате чего получают кристаллический твердый продукт, который отфипьтровывают, промывают эфиром, 65 высушивают и кристаллиэуют из этил.1060107

10 ацетата. Получают мелкие бесцветные пластинки чистого гидрохлорида с т,пл, 95-96,5аС. Эту соль суспендируют в разбавленном растворе гидроокиси натрия и перемешивают с эфиром. Эфирный слой отделяют, промывают водой, высушивают, упаривают и получают один иэ диасгереоизомеров (А) диэтил-2- ((3-гидроксиоктил) амино1 нонандиоата в виде бес- цветного масла.

Эфирный фильтрат, полученный после отделения первого твердого гидрохлорица, упаривают, получают маслянистый гидрохлорид, который превращают в основание, как указано выше, и выделяют почти чистый второй диастереоизомер диэтил-2-((3-гидрооксиоктил) -амино1 нонандиоага в виде. бесцветного масла.

При помощи предлагаемого способа указанный циастереоиэомер (A) превра» шают в другой диастереоизомер

5-(б-карбоксигексил) -1-(3-гидроксиоктил)гидантоина, который кристаллизуют из смеси этилацетата и пвтролейного эфира (т.кип. 60-80 С) в виде маленьких бесцветных иголочек при т.пл. 63-65 С.

Аналогично диастереоизомер (В) превращают во второй диастереоизомер 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-гидро ксиоктил)гицантоина, который кристаллизуется из этилацетата, - петролейный эйир (т.кип. 60-80 С) в ви де маленьких бесцветных иголочек с т.пл, 76-78ОС.

Е. Взаимное превращениедиастереокзомеров.

Раствор 100 мг 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-гидроксиоктил) гидантоина (диастереоизомера с т.пл. 76-78 С) о в 3 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия оставляют при комнатной температуре на 19 ч, затем подкисляют и экстрагируют эфиром, а эфирный экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Методом жидкостной хроматографии полученное масло делят на два диастереоизомера 5-(6-карбоксйгексил) -l-(3-гидроксиоктил)гидантоина; с т.пл. 76-78оС и исходным материаломл40 мг, и т.пл. 63-65 С и .40 мг диастереоизомера (A).

Подобным образом диастереоизомер с т.пл. 63-65аС превращают в смесь приблизительно равных количеств его самого и диастереоиэомера с т.пл. 76-78ОC и.чистые изомеры выделяют методом жидкостной хроматографии.

Пример ы 3-27.

Используя реакции,.аналогичные описанным в примере 1, с соответст вующими виниловыми кетонами в качестве исходных материалов,.лолучают

3a) диэтил-2- ((3-оксопентил)амино1 нонандиоат;

4а) диэтил-2- ((З-оксо-4, 4-диметилпентил)амино) нонандиоат;

5а) диэтил-2- f(3-оксо-4-метилпентил) амино) нонандиоату ба) диэтил-2- ((3-оксононил)аминононандиоат;

7а) диэтил-2- ((3-оксо-4-метилоксил)амино1 нонандиоат;

10 8а) диэтил-2- ((3-оксодецил)амино)нонандиоат;

9а) диэтил-2- ((З-оксо-4,4-диметилоктил)амино нонандиоат1

10a) диэтил-2- ((3-оксо-4-этилгек) 5 сил) амино) нонандиоат1

lla) диэтил-2- ((3-циклобутил-3«оксопропил) амино) нонандиоат;

12a) диэтил-2- ((3-циклопентил-3.— оксопропил)амино) нонандиоат;

13а) диэтил-2-(((З-оксо-4,.4-диме. тил-5-(3-трифторметилфенил)пентил)амино -нонанциоат;

14a)диэтил-2- ((3-циклогексил-3-оксопропил)амино) нонандиоат;

15а) диэтил-2- ((3-циклогептил"3-оксопропил)амино1нонандиоат;

lба)диэтил-2- ((3-оксо-3-фенилпропил) амино) нонандиоат;

17а) диэтил-2- ((3-оксо-4-фенилбу30 тил) амино) нонандиоат;

18а) диэтил-2- ((3-оксооктил) амино)пентадиоат;

19а) диэтил-2- 1(3-оксооктил) амино) ундецандиоату

20а) этил-2- ((3-оксооктил)амино)-3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат;

21а) этил-2- ((З-оксо-4,4-диметилпентил)амино1 -3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат;

40 22а) этил-2- ((Зоксооктиламино)) 3- t3-(2-этоксикарбонилэтил) фенил) пропионат;

23a) этил-2-(3-циклобутил-3-оксопропиламино) 3- (3-(2-этоксикарбонил45 "этилфенил)) пропионат;

24а) этил-2-(3-циклопентил-3-оксопропиламино) -3-(3-(2-этоксикарбонилэтилфенил)(пропионат;

-25а). этил-2-(3-циклогексил-3-ок50 сопропыламино)-3- (3-(2-этоксикарбонилэтилфенил)) пропионат;

2ба) диэтил-2-(3-оксооктиламин) 7-оксононандиоат;

27а) диэтил-2-(3-циклопентил-355 -оксопропиламино) -7-оксанонондиоат, которые превращают в соответствующие оксисоединенияз

Зв) диэтил-2-(3-оксипентил)ами,но)нонандиоат;

60 4в) диэтил-2- ((З-окси-4,4-диметилпентил)амино) нонандиоат;

5в) диэтил-2- ((3-окси-4-метилпентил)амина) нонандиоат; бв) диэтил-2- ((3-оксинонил)ами-

65 но1 нонандиоат;

1060107

60

7в) днэтил-2- ((3-окси-4-метилоктил) амино) нонандиоат;

8в) диэтил-2- ((3-оксидецил)амино) нонандиоат;

9в) диэтил-2- 1(З-оксн-4,4-диметилоктил) амино) нонандиоат;

10в) диэтил-2-.f(3-оксн-4-этнлгек. сил)амино) нонандиоат;

llв) диэтил.-2- ((3-циклобутил-3° оксипропил) амино) нонандноат;

12в) диэтил-2- ((3-циклопентил-310

-оксипропил) BMHHoj нонандиоат;

13в) диэтил-2-1 (З-окси-4, 4-диметил-5-(3-трифторметилфенил)пентил) амино нонандиоат;

14в) диэтил-2- ((3-циклогексил-3.оксипропил) амино) нонандиоат;

15в) диэтил-2- ((3-циклогептил-3-оксипропил) амино(нонандиоат;

16в) диэтил-2- f(3-окси-3-фенилпропил)амино) нонандиоату 20

17в) диэтил-2- ((3-окси-4-фенилбутил) амино) нонандиоат ;

18в) диэтил-2- ((3-бксиоктил) амино) пентандиоат;

19в) диэтил-2- ((3-оксиоктил)ами- 25 но) ундецандиоат;

20в) этил-2- ((3-оксиоктил)амино) -3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат;

21в) этил-2- ((З-окси-4,4-диметилпентил)амино) -3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат;

22в) этил-2-(3-оксиоктиламино)-3-j3-(2-этоксикарбонилэтил) фенил) пропионат1

23в) этил-2-(.3-циклобутил-З-оксипропиламино)-3- j3-(2-этоксикарбонилэтил) фенил) пропионат;

24в) этил-2-(3-циклопентил-3-оксипропиламино) -3- (3-(2-этоксикарбонил)этилфенил)) пропионат; 40

25в) этил-2-(3-циклогексил-3-ок- . сипропиламино)-3-(.3-(2-этоксикаобо. — : йилэтил)фенил)пропионат;

26в) диэтил-2-(3-оксиоктиламино)-7-оксанонандиоат; 45

27в) диэтил-2- (3-циклопентил-3-оксипропиламино)-7-оксанонандиоат, из которых получают гидантоины формулы T.3c) 5-(6-Карбоксигексил) -1-(3-ок- 50 сипентил)гидантоин, бесцветное масло, диастереоизомеры, т.пл. 71-73 и 56-580С;

4с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-4,4-диметилпентил)гидантоин, диастереоизомеры, т.пл..114-115 и 144-146 С;

5с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окон-4-метилпентил)гидантоин, т.пл. л70-80 С, диастереоизомеры с т.пл. 73-76 и 110-llloC

6с) 5- (6-карбоксигексил)-1-(3° оксинонил)гидантоин, вязкое масло;

7с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3юкси-4-метилоктил)гидантоин, вязкое масло; 65

8c) 5- (6-карбоксигексил) -1- (3° оксидецил) гидантоин, вязкое масло, диастереоизомеры, т.пл. 68-70 н 82-830С;

9с) 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-окси-4,4-диметилоктил)гидантоин в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 9098 С, один изомер выделяется при помощи кристаллизации из этилацетата, т.пл. 103-104 С;

10c) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3° окси-4-этилгексил)гидантоин, т.пл. 70-800С,диастереоизомеры с т.пл. 82-84 и 120-122оС;

llc) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклобутил-Ç-оксипропил)гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 114-116 и 103-105оС;.

12с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклопентил-З-оксипропил)гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 116-117 и 97-99 С;

13c) 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-окси-4,4-диметил-5-трифторметилфенил пентил)гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 118-120 и 145-147 С1

14c) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклогексил-3-оксипропил) гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 96-98 и .124-126 С.;

15c) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-циклогептил-Ç-оксипропил)гидантоин, т.пл. 70-.76 .С, диастереоизомеры о с т.пл. 107-109 и 107-109оС;

16c) 5-(6-карбоксигексил) — 1-(3-окси-Ç-фенилпропил)гидантоин,диастереоизомеры образуют бесцветное вязкое масло;

17с) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-4-фенилбутил) гидантоин, диастереоизомеры, т.нл. 102-104 и

61-63о С у

18с) 5-(3-карбокснпропил) -1-(3 -оксиоктил)гидантоин, диастереоизомеры образуют бесцветное вязкое масло;

19с) 5 (8-карбоксиоктил)-1-(3-оксиоктил)гидантоин, диастереоизомеры, т.пл. 57-60 и 69-71 С: о . 20с) 5- (3-карбоксиметоксибензил)-1-(3-оксиоктил) гидантоин, бесцветное масло;

21c) 5-(3-карбоксиметоксибензил)—

-1-(З-окси-4,4-,диметилпентил)гидантоин, диастереоизомеры с т.пл.100-103 и 151-154, С;

22с) 5- j3-(2-карбоксиэтилбензил))

-1-(3-оксиоктил) гидантоин, один диастереоизомер с т.пл. 82-86 С; о

23c) 5- (3-(2-карбоксиэтилбензил))«1-(3-циклобутил-3-оксипропил)гидантоин, один диастереоизомер с т. пл. 118-121о С;

24с) 5- f3-(2-карбоксиэтилбензил))@-(3-циклопентил-3-оксипропил)гидантоин; один диастереоизомер с т.пл. 140-143 С;

25c) 5- 3-(2-карбоксиэтилбензил ) 1— 3-циклогексил- 3-оксипропил гидантоин, 1060107

13

35

26с) 5-(4-карбоксиметоксибутил)-1-(3-оксиоктил)гидантоин;

27с) 5-(4-карбоксиметокси-бутил)-1-(3-циклопентил-3-оксипропил)гидантоин, Исходные продукты получают следующим образом.

A. Аналогично примеру 1А получают диэтил-2-аминопентандиоат с т.киц. 93-96 С/0,02 MM;n>ä 1,4425j и диэтил-2-ундецандиоат с т.кип.

О

160 С/0,1 мм, которые были использованы в примерах 18 и 19 соответственно.

В. Этил-2-амино-3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат. 15

2,60 r диэтилацетамидомалоната и 2,39 r этил-3-(хлорометил)феноксиацетата, растворяют в растворе этилата натрия, приготовленном из 230 мг натрия и 10 мл этанола, 2() и кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч. Охлажденный раствор выливают в ледяную воду, экстрагируют эфиром, эфирный экстракт высушивают и упаривают. Остаток кристал- 25 лизуют из эфир-гексана и получают диэтилацетамидо-(3-этоксикарбонилметоксифенил)малонат в вуде белых призм с т.пл. 98,5-101,5 С. Этот продукт (1,90 мл) кипятят с обратным холодильником в. 25 мл 10%-ной соляной кислоты в течение 3,5 ч и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве абсолютного этанола и добавляют по каплям к перемешиваемой охлажденной до минус 10 С смеси 15 мл абсолютного этанола и 1,64 г тионилхлорида. Полученный раствор оставляюТ при комнатной температуре на

18 ч, затем кипятят с обратным хо- 4О лодильником в течение 1 ч, охлаждают и выливают в ледяную воду, после чего доводят до рН 9-10 водным раствором гидроокиси натрия.

СМесь экстрагируют эфиром, эфирный 45 экстракт концентрируют, получают этил-2-амино-3-(3-этоксикарбонилметоксифенил)пропионат в виде бес-цветного масла, который используют без дальнейшей очистки (примеры 20 и 21).

С. Этил-2-амино-3- (3-(2"этоксикарбонилэтил)фенил)пропионат.

Раствор 4,04 г диизопропиламина н 25 мл бутиллития (1,60 М в гексане) в 40 мл сухого тетрагидрофурана перемешивают при минус 78 С в токе о сухого азота, а затем обрабатывают в течение 5 мин т е -бутилацетатом в количестве 4,64 r. К этому раствору добавляют в течение 5 мин раствор 11,6 r oL C, -дибром-m-ксилена .и

1,42 г.сухого гексаметилфосфорамида в 8,0 мл сухого тетрагидрофурана.

Полученный желтый раствор перемешивают при минус 78 С в течение 65 о

0,5 ч, затем оставляют при комнатной температуре на 3 ч.

После этого добавляют ледяную воду и смесь экстрагируют эфиром, а экстракт промывают 60 мл 1 н. соляной кислоты, а затем водой. Высушенный экстракт концентрируют в вакууме, получают желтое масло, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель, 1:1 эфир/гексан), в результате чего получаюттрет -бутил-3-(3-бромметилфенил)пропионат в виде бесцветного масла, который используют в примерах 22-25.

Д. Диэтил-2-амино-7-оксанонандионат.

Получают из этил-4-бромбутоксиацетата аналогично описанному бесцветное масло с т.кип. 120-121 С/

0,005 мм.

Пример 28. 5-(6-Карбоксигексил) -1 †(3-оксооктил) гидантоин.

7,7 r диэтил-2-(3-оксооктиламино) нонандиоата смешивают с цианатом калия и соляной кислотой и получают

5-(6-этоксикарбонилгексил)-1-(3-оксооктил)гидантоина.

Гидролиз указанного эфира раствором гидроокиси натрия дает

5-(6-карбоксигексил)-1-(3-оксооктил)гидантоин в виде вязкого масла, который кристаллизуется в низкоплавкое твердое вещество.

Пример 29. 5-(6-Карбоксигексил) -1-(3-фенилпентил)гидантоин.

Смесь 25,9 г диэтил-2-аминонандондиоата и 22,7 r 5-фенилпентилбромида нагревают при 100 С в течение

3 ч. После охлаждения к смеси добавляют 100 мл эфира и оставляют в течение 2 ч при 0 С. Бесцветное о твердое вещество в количестве

21,95 г, которое кристаллизуется при стоянии, отфильтровывают и высушивают. Этот гидробромид диэтил-2- ((5-фенилпентил)амино) нонандиоата плавится при 70-72ОС.

Раствор полученного гидробромида (4,86 г) в 20 мл этанола и 5 мл

2 н. соляной кислоты охлаждают в ледяной бане и при перемешивании добавляют раствор 1,62 r цианата калия в 5 мл воды, после чего реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Затем спирт отгоняют, добавляют воду, экстрагируют эфиром, высушивают и упаривают, Получают масло, которое нагревают на водяной бане в течение 6 ч, в результате чего получают

5-(6.-этоксикарбонилгексил)-1-(5-фенилпентил)гидантоин.

Указанный эфир в количестве 4,0 г обрабатывают разбавленным раствором гидроокиси натрия и очищают хроматографией на силикагеле. Получают

16

1060107

30

45

65

5-(6-карбоксигексил)-1-(5-фенилпентил)гидантоин в виде бесцветных призматических игл с т.пл. 90-92 С

О из этилацетата — петролейного эфира с т.кип.60-80 С.

Пример ы 30-36. Аналогично примеру 28 получают:

30а) диэтил-2-октиламинононандио ат;

31а) диэтил-2-(4-пропоксибутил)аминононандиоат;

32a) диэтил-2-(4-феноксибутил)аминононандиоат;

33a) диэтил-2-(4-aL-трифторметилфеноксибутил)аминононандиоат;

34а) диэтил-2-(3-М-толилоксипропил)аминононандиоат;

35а) диэтил-2-(3-гидроксипропил)аминононандиоат;

36а) диэтил-2-(3-гидрокси-3-метил октил)аминононандионат; которые превращают в гидантокны:

30в) 5-(6-этоксикарбонилгексил)—

-1-октилгидантоин, т.пл. 46-48оС;

30в) 5-(6-карбоксигексил)-1-октилгидантоин, т.пл. 88-89 С; о

31в) 5- (6-карбоксигексил) -1- (4.пропоксибутил)гидантоин, т.пл. 72-74 С;

32в) 5-(6-карбоксигексил)-1-(4феноксибутил)гидантоин, т.пл. 8890 С; .33в) 5-(6-карбоксигексил) -1-(4-ц-трифторметилфеноксибутил)гидантоин, т.пл. 51-54 С;

34в) 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-Н-толилоксипропил)гидантоин, бесцветное вязкое масло;

35в) 5-(6-карбоксигексил) †1 †(3-гидроксипропнл)гидантоин, т.пл. 1111130С;

36в) 5-(6-карбоксигексил)-1-(3окси-Ç-метилоктил)гидантоин, вязкое масло.

Пример 37. 1-(6-Карбоксигексил)-5-октилгидантоин.

16,0 г 2-Амидодеканоиновой кислоты добавляют частями к охлажденной до минус 10С С смеси из

70 мл абсолютного этанола и 6 мл хлорида тионила при перемешивании.

Полученный раствор оставляют на 2 ч при комнатной температуре, нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником, охлаждают, растворяют в ледяной воде и доводят до рН 9 водным раствором гидроокиси натрия.

Смесь экстрагируют эфиром, экстракт высушивают, концентрируют, затем перегоняют, в результате чего получают этил-2-аминодеканоат (753) в вире бесцветного масла.с т.кип.8284 С/0,2 мм.

Раствор полученного аминоэфира в количестве 18 г и этил-7-бромгеп.таната в количестве 20 r в абсолютном этаноле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч, а затем этанол отгоняют. Добавка эфира приводит к осаждению гидробромида с т.пл. 98 С. 9ту соль растворяют

0 в малом количестве дихлорметана, обрабатывают эквивалентным количеством триэтиламина, промывают водой и сушат. Отгонка эфира приводит к получению 2-(6-этоксикарбонилгексиламино)деканоата (52%) в виде бесцветного вязкого масла с т.кип. 142-144oC/

0 001 мм.

Этил-2-(6-этоксикарбонилгексиламино)деканоат в количестве 7,4 r подвергают реакции с цианатом калия и соляной кислотой и получают 1-(6-этоксикарбонилгексил)-5-октилгидантоин в виде бесцветных кристаллов т.пл. 68-70 С (из петролейного эфиО ра с т.кип. 60-80 С). указанный эфир в количестве 4,0 г гидролизуют раствором гидроокиси натрия и получают 1-(6-карбоксигексил)-5-октилгидантоин, которыЯ кристаллизуют из смеси этилацетата и петролейного эфира (т.кип.60-80 С) в виде бесцветных иголочек с т.пл. 65660 С

Пример 38. 5-(6-Карбоксигексил)-3-метил-1-октилгидантоин.

Раствор 742 г диэтил-2-октиламинононандиоата и 120 мг метилизоцианата в 7,5 мл сухого эфира выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч, отгоняют эфир и получают палево-желтое масло в количестве 800 мг. Масло нагревают на водяной бане в течение 2 ч и получают 5-(6-етоксикарбонил)-3-метил-1-октилгидантоин в виде желтого масла.

Полученный эфир в количестве

650 мг гидролизуют в смеси 2,4 мл этанола и 0,6 мл 5 н. раствора гидроокиси натрия в течение 3 ч при комнатной температуре. После упаривания этанола целевая кислота экстрагируется эфиром и очищается хроматографией на колонке с силикагелем. Получают 5-(6-карбоксигексил)—

-3-метил-1-октилгидантоин в виде бесцветного масла.

Пример 39., 5-(6-Карбоксигексил) -3-метил-1- (3-оксиоктил) гидантоин.

Диэтил-2- l(3-оксооктил) амино) нонандиоат (пример 28) обрабатывают

:метилизоцианатом аналогично приме-.. ру 37 и получают 5-(6-этоксикарбонилгексил)-3-метил-1-(3-оксооктил)гидантоин, который гидролизуют до

5-(6-карбоксигексил) -3-метил-1-(3-оксооктил)гидантоина в виде бесцветного масла.

Полученную кетокислоту в количестве 1,23 г растворяют в 15 мл

0,25 н. гидроокиси натрия и при перемешивании и охлаждении в ледяной бане вносят боргидрнд натрия в количестве 63 мг. После перемешивания

1060107

17

10 при комнатной температуре в течение

3 ч раствор подкисляют и экстраги- руют эфиром. Промытый и высушенный эфирный экстракт упаривают, получают масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент-хлороформ и метанол в соотношении 50:1 н получают 5-(б-карбоксигексил) -3-метил-1-(3-гидраксиоктил)гндантоин в виде бесцветного вязкого масла.

Пример 40. 1-(6-Карбоксигексил)-3-метил-5-октилгидантоин.

В условиях примера 38 этил-2-(б-этокснкарбонилгексиламино)деканоат превращают в 1-(6-этоксикарбонил- 15 гексил)-3-метил-5-октилгидантоин, а затем гидролизуют в 1-(б-карбоксигексил)-3-метил-5-октилгидантоин в виде бесцветного масла.

Пример 41. 5-(б-Карбоксигекс /2О

-2-инил)-1-3-(оксиоктил)гидантоин.

Аналогично примеру lA реакцией ацетамидомалоната и метил-7- бром-гепт-5-аноата получают диэтилацетамидо-(б-метоксикарбонилгекс-2-инил)малонат в виде желтого масла.

Полученный продукт без очистки гидролизуют 5 н. соляной кислотой, перегонкой получают диэтил-2-амиНоНоН-4-инэдиоат с т.кип.llб С/0,01мм30

Укаэанное аминосоединение вводят в реакцию с окт-1-эн-3-оном и получают диэтил-2- ((3-оксооктил)амино) нон-4-инэдиоат, который восстановлением с натрийборгидридом переводят в диэтил-2- ((3-оксиоктил)амико) -4-инэдиоат, Обработка этого соединения цианатом калия и соляной кислотой и гид, зализ приводят к получению коричневого масла. Очистка при помощи 40 хроматограАии в колонке с силикагелем (смесь хлороформа и метанола) дает 5-(6-карбоксигекс-2-инил)-1-(3-оксиоктил)-гидантоин в виде бесцветного масла (смесь диастерео- 45 изомеров), показывающего два пятна . на хроматограмме: Rt 0,38; 0,44, в,системе хлороформ, метанол, уксусная кислота (90:5:5) на силикагеле. С помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения был выделен один из диастереоизомеров в виде бесцветного. масла, ПИР-спектр (CDC1 ), м.д.: 0,89 (ЗН, триплет, -СН ); 2,2,2,4 (6Н, мультиплет, -СНg, C=C-СН1-СН -СО2Н); 3,54 (2Н, триплет, y N-СН -); 3,6 (1Н, мультиплет, >СН-ОН); 4,11 (1Н, трийлет, INCH-ÑO-).

Полученное соединение путем каталитического гидролиза переводят в соответствующий 5-(6-карбоксигексQ-енил)-1-(3-оксиоктил)гидантион.

Пример 42.

A. Этиловый эфир 2-(дибутоксиметил)глицина. 65

Этиловый эфир g -Аормилглииина подвергают 0 -Аормнлированию н полученное соединение превращают в этиловый зАир

2-(дибутоксиметил) глицина.

B. 1-(6-Карбоксигексил)гидантоин° о-карбоксальдегид.

Смесь 2,0 r ..этилового эфира

2-(дибутоксиметил)глицина и 1,82 r этил-7-бромогептаноата нагревают на водяной бане в токе азота в течение 3 ч и получают гидробромид этил-7- ((2,2-дибутокси-l-этоксикарбонилэтил)амино) гептаноата.

Раствор полученного гидробромида (3,28 r) в этаноле (13 мл) охлаждают ледяной водой и обрабатывают раствором цианата калия (1,34 г в воде (4 мл), затем 2 н. соляной кислотой (3,63 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 22 ч. Этанол отгоняют в вакууме,, осадок встряхивают с водой и эфиром, эфирный раствор отделяют, промывают водой, сушат сульфатом магния. Затем отгоняют эфир, полученное масло нагревают в токе азота при 100 С в течение 3 ч и получают 5-дибутоксиметил-1-(б-этоксикарбонилгексил)гидантион в количестве 2,94 г. Его перемешивают с б мл эфира, 48 мл воды и 29,4 мл 2 н. гидроокиси натрия при комнатной температуре в течение 1,5 ч, добавляют 50 мл эфира, водную фазу отделяк т, охлаждают ледяной водой, перемешивают со свежим эфиром и подкисляют 1 н. соляной кислотой.

Эфирный раствор трижды промывают водой, сушат сульфатом магния, выпаривают и получают 1--(б-карбоксигексил)-5-дибутоксиметилгидантоин в количестве 2,15 г в виде смолистого остатка. При охлаждении 1,89 r полученного остатка в ледяной воде и смешивании с 8,5 мл концентрированной соляной кислоты из раствора образуется суспензия бесцветных кристаллов. Суспензию оставляют при комнатной температуре на 1,5 ч, разбавляют 10 мл воды и оставляют на 15 мин.Кристаллы затем отфильтровывают, промывают водой, высушивают в вакууме, суспендируют в

3 мл эфира, отфильтровывают и получают 1-(б-карбоксигексил)гидантоин-5-карбоксальдегид в количестве 0,74 г с т.пл. 223,5-225ОC.

Найдено, %: С 51,86; Н 6,66;

N 10,62.

C 3) H(6 NQOy

Вычислено, В: С 51,56; Н 6,.29;

N 10,93.

В диметилсульфоксиде - d6 ука,занное соединение существует пре имущественно в виде 1-(б-карбоксигексил)-5-оксиметиленгидантоина.

С. 1-(б-Карбоксигексил>-5- ((Е)—

",З-оксооктилиден)гидантоин.

1060107

19 рируют при помощи электронного преобразователя, а частоту биения сердца — при помощи кардиотахомера.

Контрольное соединение вводят внутривенно в виде раствора в физрастворе.

В табл.1 показаны данные снижения давления крови под действием гидантоинов.

Таблица 1.

Концентрация, мкг/кг

Среднее понижение кровяного давления, мм.рт.ст.

Соединение.28

44

10

40

Пример Б. Торможение образования тромбоцитов.

Образование тромбоцитов в обогащенной человеческой плазме регистрируют прибором Бориа для измерения образования тромбоцитов.

50.

Испытуемое соединение добавляют к плазме и полученную смесь выдерживают при 37 С в течение 1 мин, после чего стимулируют образование тромбоцитов путем добавления аденозиндифосфата (АРФ) до концентрации 5 рМ.

Угнетение образования тромбоцитов определяют путем измерения процента роста образования тромбоцитов в присутствии соединения по сравнению с тем, где его не было.

В табл.2 приведены результаты

li5 измерения угнетения тромбоцитов.. Смесь 20 мг 1-(6-карбоксигексил) гидантоин-5-карбоксиальдегида, 59 мг 2-оксогептилидентрифенилйосфорана и одной капли бензола нагревают в токе азота при 100 С в течение 35 мин, охлаждают и добавляют этилацетат. Продукт экстрагируют разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, экстракт промывают этилацетатом, подкисляют до кислой реакции по конго красному

1 н. соляной кислотой, а затем экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат сульфатом магния, упаривают и получают остаток в количестве 25 мг, который 15 идентичен по ЯМР-спектру 1-(6-карбок сигексил)-5-((E)-3-оксооктилиден)гидантоину.,,ц. 1-(6-Карбоксигексил) -5-((E) -3-оксиоктилиден)гидантоин. 20

Раствор 20 мг 1-(6-карбокси-! геясил) -5- ((E) -3-оксооктилиден)гидантоина в 1,5 мл И О, содержащйй небольшое количество бикарбоната натрия, обрабатывают боргидри- 25 дом натрия в количестве 5 мг. Через

60 мин раствор подкисляют до кислой реакции (конго красное) 1. н. соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом, этилацетатный экстракт трижды промывают водой и сушат сульфатой магния. После упаривания этилацетата получают 14 мг паленоСоединежелтого остатка, который идентичен ние 6 по ПМР-спектру 1-(6-карбоксигексил)5-((E)-3-оксиоктилиден)гидантоину.

В последующих примерах гидантоины обозначаются следующим образом: соединение 2 — 5-(6-карбок- Соединесигексил)-1-(3-оксиоктил) гиданто- ние 9 ин; соединение 4 — 5-(6-карбокси- 40 гексил)-1-(3-окси-4,4-диметилпентил)гидантоин; соединение 6 — 5-(6-карбоксигексил)-1-(оксинонил)гидантоин; соединение 9 — 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-окси-4,4-диметилоктил)гидантоин; соединение 11

5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-3циклобутилпропил)гидантоин; соединение 12 — 5-(6-карбоксигексил) -1-(3-окси-3-циклопентилпропил)гидантоин; соединение 14 — 5-(6-карбоксигексил)-1-(3-окси-3-циклогексилипропил)гидантоин; соединение 38

5-(6-карбоксигексил)-3-метил-1=(З-оксооктил)гидантоин.

Использование отдельных диастереоизомеров указывается по температуре плавления.

Пример А. Сердечно-сосудистые эффекты на крысах.

Крысам — самцам линии Вистар весом 250-350 r с нормальным давлением крови в левую вену внутривенно вводят 60 мкг/кг хлоралозы, а затем анестезию подцерживают хлороформом.Давление крови регист22

1060107. Соединение 2 (т.пл. 76-78 С)

12,5x; ое НеННе 4 (T. .144-146 C)

0 05xl соединение 11 (т.пл.114-116 C)

5,2х; соединение 12 (т.пл.116-117 С)

12,5х..и соединение 14 (т.пл. 96980 С) 16х

Пример В. Соединение 38 уменьшает влияние аспирина на образование желудочных язв у крыс: оральная доза 1 мг/кг дает 803 защиты.

Пример Д. Внутривенная доза

30 MKr/êr соединения 2 полностью устраняет пентагастринное воздействие желудочной секреции у крыс.

Пример Е. Внутривенная инъекция соединения 9 в количестве

50 мкг/кг полностью снимает бронхиальный спазм, вызванный гистамином у анастезируемых морских свинок.

20 Пример Ж. Внутривенное введение соединения 2 (т.пл.76-78 C) при дозе 250 мкг/кг уменьшает экспериментальные артериальные тромбозы у анастеэируемых кроликов., Таблица 2

Концентрация, нг/мл

Торможение образования тромбоцитов, Ъ

Соединение

33

PGE<

63

25

0,5

Соединение 12 (т.пл.116-117 C) 1,0

2,0

4,0

Заказ 9868/60 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель A.Îðëîâ

Редактор Т.Мермелштайн Техред М.Тепер Корректор И.Муска

Способ получения производных гидантоина или их солей Способ получения производных гидантоина или их солей Способ получения производных гидантоина или их солей Способ получения производных гидантоина или их солей Способ получения производных гидантоина или их солей Способ получения производных гидантоина или их солей Способ получения производных гидантоина или их солей Способ получения производных гидантоина или их солей Способ получения производных гидантоина или их солей Способ получения производных гидантоина или их солей Способ получения производных гидантоина или их солей Способ получения производных гидантоина или их солей 

 

Похожие патенты:
Наверх