Гидрохлорид 2-метил-3-карбокси-4-хлор-5-окси-6- диметиламинометилбензофурана, обладающий противовоспалительным, анальгетическим действием и стимулирующим действием на мозговой кровоток
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПА ГЕНТНОЕ
ВЕДОМСТВО. СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
1 (23} 3432805/04
- (22} 04:05.82 (46}.30.10.93 Бюл.-Ма 39-40 (71} Всесоюзный научно- исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орцжоникидзе; Винницкйй медицинский институт им.й.И.Пйрогова (T2} Гринев АН„Архангельская НЗ.;:Любчанская 8M„ Þ0ëÿð÷óê А Степайюк ГИ„ Галенко-Яро, шевсний ПА (И} ГИДРОХЛОРИД Z-МЕТИЛ-.З-КАРБОКСИ2 МЕТИЛ-3-KAP50KCN+ ХЛОР-5-ОКСИв-диметиллминометилБензоэуРА нА; овлА@Авщий пРотивовоспллитель° Йым, АЯАльГетическим действием и . стимулиРукищим дейстВием нА мО3Гж вой кРовоток (19) SU (11) 1063О57 АХ (S1) 5 С670307 81 СО70307 84
Аб1К31 34
1063057
Предлагается новое химическое соединение ряда 5-оксибензофурана,. а именно гидрохлорид 2-метил-3-карбокси-4-хлор-5окси-б-диметиламинометилбензофурана, который обладает противовоспалительным, анальгетическим действием и стимулирующим действием на мозговое кровообращение.
Это соединение может найти применение в медицине.
В качестве структурного аналога известен тартрат 2-метил-3-карбэтокси-4-хлор5-о кси-6-диметилами нометил бензофурана, обладающий местноанестезирующим действием, Кроме того, известны гидрохлориды и роиз водн ых 5-оксибензо фура на общей формулы
СН,М(СН, НС1
Н О ССССО 15 и
СН20 г Р где R =R "=Н (А);
R =Вг, R "=H(6);
R =NO2, R "=Н(В);
R =Н, R "=Вг(Г), обладающие анальгезирующим и противокаталептическим действием, увеличивающие объемную скорость мозгового кровотока и обладающие противоаритмическим и противофибрилляторным действием.
Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, Эта цель достигается новой химической структурой, описываемой формулой I с
>Q СООН
° HÑ1 сн.,д,мн,с 0 снз
Это соединение получают взаимодействием 2-метил-3-карбэтокси-4-хлор-5-окси-6диметиламинометилбензофурана формулы И
С1
i10 COOC H (СН, Н,С I со щелочью в среде низшего спирта, предпочтительно этилового, с последующей обработкой образующегося основания эфирным раствором хлористого водорода, Структура соединения формулы! доказана данными спектрального и элементного анализа.
Полученное соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, устойчивое на воздухе, растворимое в воде и спирте.
П р и.м е р. Получение гидрохлорида
2-метил-3-карбокси-4-хлор-5-окси-6-диметиламинометилбензофурана, К раствору 8,4 г (0,21 моль) едкого натра в 200 мл спирта прибавляют 31,2 г(0,1 моль)
2-метил-3-карбэтокси-4-хлор-5-окси-6-диметиламинометилбензофурана и кипятят 1,5 ч.
Реакционную массу охлаждают и подкисляют эфирным раствором хлористого водорода до рН 3-4. Выделившийся кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта.
Получают 14,1 г (44,1 ) гидрохлорида
2-метил-3-карбокси-4-хлор-5-окси-6-диметиламинометилбензофурана, т. разл. 241—
243 С.
Найдено,; : С 48,92; Н 4,98; N 4,37; Cl
21,83, СпН >sCbN04
Вычислено, ф: С 48,77; Н 4,72; М 4,37;
O 22,15.
УФ-спектр соединения указанной формулы характеризуется двумя максимумами при 245 и 300 мм, В NK-спектре соединения имеются полосы поглощения в области 1700 и 3400
: -1 см,, указывающие на наличие карбоксильной и гидроксильной групп.
Исследование фармакологической активности предлагаемого соединения.
Острая токсичность предлагаемого соединения.
Показатели острой токсичности изучали на мышах при однократном внутривенном и внутрибрюшинном введении. Каждую дозу испытывали на 5 животных, Результаты обрабатывали no Litchfield, Wilcoxon. Они представлены в табл. 1.
Признаки отравления у мышей характеризовались вначале угнетением центральной нервной системы (ЦНС) с последующим развитием тремора, переходящего в клонические судороги.
Анальгетическое действие. .
Айальгетическую активность предлагаемого соединения определяли методом "горячей пластинки". Температура поверхности горячей пластинки равнялась 55 С. Опыты проведены на 98 белых беспородных мышах обоего пола (масса тела 20 — 25 r).
У контрольных животных длительность латентного периода болевой реакции (облизывание передних лапок) не претерпевала существенных изменениИ на протяжении
1063057
Ь
120 мин опыта. Анальгеэиэующее действие анальгетической активности судили по предлагаемого соединения l проявлялось уменьшению количества корчей у мышей в с дозы 485 мг/кг(25% от ЛДв0): через 60 мин первые 20 мин опыта, Результаты проведенпосле введения порог болевой чувствитель- ных исследований представлены в табл, 4, ности. повысился s 1,9 раза, эффект длился. 5
У контрольных мышей количество корчей в течение 20 мин равнялось в среднем
41,2 +4,6. Предварительное введение живодо 90 мин, Увеличение дозы предлагаемого соединения сопровождалось усилением анальгетического эффекта и увеличением его тным предлагаемого соединения во всех продолжительности. Так, в дозах 727,5 мг/кг . исследуемых дозах вызывало у них выра(37,5% от ЛДве) и 970 мг/кг (50% от ЛДю) 10 женное снижение количества корчей. Так, в порог болевой чувствительности повысился дозе 242,5 мг/кг(12,5 от ЛДцо) количество соответственно в 3,6 и 3;5 раза, действие .. корчей уменьшилось.в среднем в 2 раза и наблюдалось на протяжении 120 мин.. составило 21,2 2,7 против 41,2й 4,6 в кон- Болеутоляющий эффект амидопирина в трале; Увеличение дозы сопровождалось эквивалентных дозах был выражен слабее. 15 .усилением анальгетического действия, Так„в дозе 71 мг/кг (25 .îò ЛДщ) анальгетическое действие практически:отсутство.Аналогичный эффект амидопирина в эквивалентных дозах был выражен слабее, а в вало. В дозах 107 мг/кг (37,5% от ЛДьо) и дозе 36 мг/кг (12,5 / от ЛД 0) анальгетиче142,5 мгlкг (50% от ЛДщ) порог болевой ское действие практически отсутствовало. чувствительности повысился.соответствен- 20 Анальгетическая активность предлагаено в 2,4 и 3 раза, эффект сохранялся на мого соединения при болевом раздражепротяжении 90 мин. Результаты исследова-, нии, вызванном электрическим током, ния представлены в табл. 2.. - ... Опыты проведены на 20 белых беспоАнальгетическая активность предлагаеродных крысах обоего пола (масса тела 170220 г), Болевое раздражение наносили с мого соединения при механическом раздра- . 25 женииоснования хвоста. помощью аппарата ЭСЛ-2 со следующими
Опыты проводили на 40 белых мышах обоего пола (масса тела 20-27 r).. Болевое параметрами: 4 имп/с, длительность импульса 150 мс. Электроды вживляли в оснораздражение производили путем накла- . вание хвоста. О болевой реакции судили по дывания на .основание хвоста зажима с 30 писку х иготных в ответ на электрическое силой сжатия 2 кг. Препараты вводили
; внутрибрюшинно. в дозах, составляющих
: 25 и.37,5% от ЛДщ. О степени анальгезии судили по количеству животных, не отвечающих на болевое раздражение. Результа- 35 раздражение. Изучаемые препараты вводили внутрибрюшинно за 20 — 30 мин до опыта.
Анальгетическая активность предлагаемого соединения в этих опытах превосходит аналогичное действие амидопирина в зквиты исследований представлены в табл, 3, . валентных дозах как по интенсивности, так
Анальгетический эффект определен по и по продолжительности эффекта. Результа методу Хеффнера.: ты приведены s табл. 5, Предлагаемое соединение в дозе 485 . Изучение защитного действия предламг/кг йаибольшую степень. анальгезии вы- 40 гаемого соединения при ожоговом шоке, эывало в первые 30 мин после его введения. Опыты проведены на 185 белых мышах (40 ),действиесохранялось на протяжении обоего пола (масса тела 22 — 27 г). Ожоговый
90мин. Придозе727,5мг/кгстепеньаналь- . шок вызывали путем погружения нижних гезий возросла до 600/, эффект длился бо-. 3/4 туловища животных в водяную баню с лее 150 мин.: . 45 температурой 70 С на 4 ч, Защитное дейстПод влиянием амидопирина в дозе. вие предлагаемого соединения при ожо100мг/кганальгетическийэффектнаблюда-. говом шоке сравнивали с аналогичным . ли в течение 90 мин, степень анальгезии . эффектом морфина, бутадиона, мефенамибыла наиболее выраженной через 30 мин и . новой кислоты и индометацина, Об эффекравнялась40%.. 50 тивности препаратов судили по их
Анальгетическая активность предлагае- способности отдалять сроки гибели >кивомого соединения по "уксуснокислому тес- тных, ту". В первые 6 ч после ожогового шока поОпыты проведены на 51 белой мыши -: гибаетбольшинство(75%)контрольныхмы(масса тела 21-25 r). Болевую реакцию вы-. 55 шей, остальные животные гибнут к концу зывали внутрибрюшинным введением 3%-, первых суток, Предварительное введение ной уксусной кислоты в дозе 300 мг/кг.: мышам предлагаемогосоединения в дозах, Вещества вводилй внутрибрюшинно за 20- составляющих 12,5-50 от ЛДе, оказывало
30 мин до введения болевого агента. Об . выраженное защитное действие — количест1063057
55 во погибших животных в первые часы после шока резко сокращалось, часть животных выжила.
Аналогичное действие морфина (6-8 мг/кг) при ожоговом шоке было значительно слабее, чем у предлагаемого соединения— все животные погибли. Увеличение дозы препарата до 10 мг/кг сокращало срок побели мышей от ожогового шока: в первые 6 ч погибло 86,6 g, животных
Бутадион и индометацин практически нв оказывали защитного действия при ожоговом шоке. У мефенамииовой кислоты этот эффект наблюдался только в первые 6 ч.
Полного выживания животнмх после ожоговаго шока ни один из отмеченных препаратов не дал.
Положительное влияние предлагаемого соединения на течение и исход ожогового шока связано на только с наличием у него центральног0 анальгетического действия, но и, по-видимому, обусловлено также наличием противовоспалительного эффекта и способности улучшать микроциркуляцию. Результаты исследования приведены в табл. 6.
Противовоспалительнов действие.
Опыты проведены на 150 белых беспородных крь1сах обоего пола(масса тела 190220 г). Воспалительный отек лапки крысы получали при помощи субплантарного введения 0,1 мл следующих флогогенных агентов: 3 Д-наго формалина, 0,1$-ного гистамина, 15%-ного яичного белка, 0,01%ного серотонина. 8 отдельной серии опытов вызывали экспериментальный ожог лапки крысы путем помещения ее в водяную баню с температурой 55 С на 20 с, О степени воспалительной реакции судили но разности веса воспаленной и здоровой конечности, которые взвешивали (c точностью до
0.01 t) после вычла ения в коленном суставе под эфирным наркозом. 8 каждой серии было по 5 крыс. Препараты вводили в дозах, равных 30 / от ЛДав, за 30 мин (виутрибрюшинно) или за 60 мин (внутрижалудочно) до введения флогогенных агентов или дз экспериментального ожога. Об активности веществ судили по степени ингибирования воспалительной реакции. Результаты приведены в табл. 7.
Как видно из представленных в табл. 7 результатов, предлагаемое соединение оказывало выраженное антифлогогенное (противовоспалительное) действие. При гистаминовом отеке мефенаминовая кислота, бутадион и индометацин оказывали значительно меньшее противовоспалительное действие — процент ингибирования отека равнялся соответственно 46, 51,4 и 55,6%.
При формиалиновом отеке внутрибрюшинное введение предлагаемого соединения ингибировало отек на 48,3%, при внутрижелудочном на 47,1 %. Препараты, взятые для сравнения, оказались значительна менее активными.
Преобладание антифлогогенного действия предлагаемого соединения ивд аналогичным эффектом известных противовоспалительных средств было отмвчвмо также в опытах с альбуминовым и серотеиииовым отеками как при внутрибрювииием, так и при внутрижелудочнюев введении.
При термическом ожоге противовоспалитеяьиая активность предлагаемого соединения при енутрибрюшинном введении более выражена, чем у эталонных препаратов, Процент ингибирования отека равнялся
53,3$. при внутрижелудочном введении
39$.
Гипотермическое действие предлагаемое соединения.
Опыты проведены на 30 белых крысах обоего пола (масса тела 190 — 220 г), Исследования вели параллельно с изучением противовоспалительного действия препарата при альбуминовом отеке (15;Д-и ый раствор яичного белка вводили субнлан гарно по 0,1 мл).
Изменения ректальной температуры определяли при помощи злектротермометра
ТЗМП-60. Темгмрвтуру тела измеряли перед опытом и через 1 ч посла введения яичного белка. Гипотермический эффект предлагаемого соединения сравнивали с аналогичным действием мефенаминювой кислоты, бутадиоиа и иидометацина, взятых в эквивалентных дозах (30ф от ЛДио). Результаты исследований приведены в табл. 8.
У «онтрольимх животных через 1 ч после введения яичного белка рвктальная температура повысилась в среднем на I,1М,3 С.
Предварительное вседвние крысам предлагаемого соединения в дозе 582 мгlrr (внутрибрашинно) или 1000 мг/кг (вкутрижелудочно) вызывала понижение ректал ьной температуры соответственно на 2,0 Ю,36 и
1.1й 0,4 С по сравнению с исходной. Мефе-. наминовзя кислота, бутадион и индометацин оказывали менее выраженное гипотврмическое действие в ответ на введение чужеродного белка. Гипотермический эффект предлагаемого соединения в дозе
1000 мг/кг превосходил аналогичное. действие указанных препаратов соответственно в 2,5, 5,5 и 3,1 раза. . Влияние на мозговой кроваток.
Опыты выполнены на 48 кошках обоего пола (масса тела 2,6 — 4.2 кг) по методу, опи1063057
Общая токсичность . предлагаемого соединения самному Н.А. Скоромным. Влияние предла-
r8eMoro соединения на объемную скорость мозгового кровотока сравнивали с действи-. .ем g-аминомасляной кислоты (ГАМК) и пвпаверинв при внутриввнном введении. 5
Результаты,исследованйй приведены в . табл, 9. предлагаемое соединение во scex жследуемых дозах энечительно превосхщращ ГАМК и папаiopHss ка« по показателю 1t444N 10 чения обьамной с«орости мозговего кроютока. так и ио ародолваеельиОстидайстеия..
Таким образам, йО аиальгетеес«ой а«5 Ю действие иэвестюге иеиар«етаческекф Ж вия. Apse .Ожоговом IQo«o:ssôáé4la4ò проявляет защитное действие, ередуареадая гибель части ммаей. тогда «4«морфии, М мефенаминовая «исвета. бугаян е ииде- . метацин не защюнцает животнмх от гибели.
Протиеоеосиалительимй эффе«т вредлагэемого сюединенмя Фри Фтечибй фазе .Вос3)аления значительно превос«одит 4ao4,И логичное действия известймх аротиеово палитвльйчх препаратов: мефенаэаеюеой кислоты, бутадиона и иидометацииа. В час- . тности. при серотониновом оте«е это соеденение активнее индрметацина s 4 разе, ири 39 формалиновом — е 2.4 раза.
Предлагаемое соединение аовмвает объемную скорость мозгового «ровото«а у кошек в дозах, рваных 1. 3 и 8® от ЯДА, В среднем на 27, N9 и22Щ в течениа 13-23 35 мин.. Пвпвверин в дозах 1-3 от Лдео уве- . личивает.объемную скорость мозгового кро: вотока на 13-447. в среднем в течение 6-10 мин. Дальнейшее увеличение дозы папаверина ведет к гипотонии и снижению мазгового кровотока.
Предлагаемое .соединение мэлотоксично, имеет структурное сходство.с местноанестезируащим препаратом бензофуро«вином, однако не облщрет местноанестезирующим действием.
Основная преимуществом предлагаемого совдягнения по сравнежио с соедине- ниями Д-Г является наличие защитного действия ерв а«оговом авке. положительное еяияйие вредлагаемого соединеймя на течение и исмбд ежогового аа«а связано ие толь«О с малюющем f иегФ цеФ1трамьиогю ЛМ
6И
М -, Изаесамю соединения А-Г противовосиалитальийм действием не обладают.
Фц айствеио ив объемную скорость мозгоеогО «ровотока данное соединение знвчительио щийюскодит известныв соединения
А-Г «а«ио интенсивности, так и по продолжительности действия, Следует также отметить, что предлагаемое соединение значительно(эсреднем в 16 раз) менее то«сично, чем соединения А-Г, Данные сравнительных испытаний зтих соединений представлены в табл. 10. (56) Авторское свидетельство СССР
Ж 4ЖВ76, «л. С О7 б 307/81 ° 1974 (непубли
« ).
Авторское свидетельство СССР ло зэавке М 3412453/23-64, кл.С 07 О
307/81, С О7 О 367/64. 26.63.82 (нелуеликуемое};
Ц(О
)т
Ф
О
S
=х
lO «р
«О
О)
3 ф
1Я
Ф
Ф с
О
«О
LA
«О а
Vl
Сс»
Т 3
kh t»
ССЪ
j(3 ф»
ЯМf ij
LA СО
LA «О к» е»
OI В «М.t е- - СЧ
ОЪ
Н Н
Ф9
lh
«О р
Я 7-1
С О р» е»
S х
2 S сС
Ф о
X
Ц .О х
О о
X и
R.
«О
О0
« Ъ о у
«
СМ
lA о с
° Ф о
X
CL
З
С о С а
О .0 Б
V X
О S
Й
1- С
5:
Q ф»
«О tg
X CL
О
2=
S
О
СС
2
S и м
К CLЯ а .
g3 CSS Î
+3 @+X S
C>XSф
Xmas
Е ) Ql
< о
О Ф
Ф «р.CL цр.О Ф
В й: С
X ф) З
1063057 Ф «О «О.М) О С Ф и о л п
«C) «О Ю «О
3063057
Таблица 3.
Анальгетический аффект предлагаемого соединения и амидопирина
Т а-6 л и. ц а 4
1063057
18
1063057., 17
Б
X.
М о
С:
i
С
20 о
o.
Б (О Ф
Б
X C6
S m
IA СЭ
СО О>
С Ъ . (3
CD
СЧ (3 .
IБ
>С о
Ф у
Б
СО
СЧ
7t
М)
СЧ
С (.>
Ф
Z о
С Ъ 3
СЭ
S
X о
Iо о,«
С9
IA
IA
0D
Н
СЭ
3«
3»
33Ъ
М 3 3
СЧ
Н
С. >
С>
СО (3 (D
С Ъ
Н
C»I (3
Ш о
>Z! Ф
Б (O
Шо
l >
r О
Б а
CO
lA
° (3 о с
Ф (О х
Z
Х
lD
1Б о о с
CV
Ct э
S (Х
-Н
Ф
l2
Ф ( и о
S (: (О
СО
Ч
С Ъ
CD
С1Э
СЧ
С Э
СО. Ф О
СЧ
Ф m . v
Ф
Ш
Ф Ф
Ю
33Ъ
Н
kl (o
С>
СГЭ
Н
D
tA
Н
Ю о
IA
Н
С>
3»»
О>
Н
ОС>
С Ъ (О и (D
Б
Е
Iи
Б
О>
IA
Н
С Ъ
C(>
IA
ФI
LA. " - Ю
Ч -"
Ю IA
СЧ (о
X о
>С . С3(Б
О.
;э
X (О
СЧ
СО (A
l«
m. >с
О 1
Ю
СЭ
Ю й" о
CL
X о
X
Б
«Г (О
II(.Э о
Z (D
K (О
О. .а Б а>
C(> (О IZ X а>
m 1
Б
Же л аэ
X Z о Ф о х
-" о
Б в
m о X
S .а
CD З
>- Б (О. m с (О
:а CL
I» о Б с о (.> Х
Б Z
>Б CD
О Б
Ш (О
О х и
Б .д
Z a.
CU 5(X
Б в"
Ф
Е с
К
Б
Х
Z m
S Ф
< a.
Ф о Б
С> 0 о а
О с
Ф
Ф S (О
m Ш
C и
Ф O (O
L" (D (О у и
Ф сШЕ а> Ф (а
1 о
СЭ. (D
БХ о
Gl
1 щ
Ф
Ф (mЖ (D (D
Эл
1 (О
Ф
S сШБ
Ф Ф
Ш
-" Х
1 (D (О
Б
mЖ
* o
Б а
1 Ф
Б
m c> (» >
* о
S СЭ
m аэ сШБ
Ф Ф
Ш »ю»
О(>Э „ о Ф и ((СБ
Ш Х
ОШ
1063057
X а о
X х о.
СЗЭ, О 0(CD Х (О о Ф о аэ Ф
Ю
8 д
Ч . я
Z, " о Й
Б. о (((С (О
22
1063057
Таблица В
Влияние предлагаемого соединения, мефенаминовсй кислоты, бутадиона и индометацина на гипертермическукз реакцию у.крыс, выэваннуо субплантарным введением яичного белка
Таблица 9
Влияние предлагаемого соединения, TAMK.и пвпаверина на объемну», скорость мозгового кровотока у ко»ек
Таблица 10
Сравнительные данные пообьемной скеростн мозгового кровотока и токсичность предлагаемого и известных соединений
1005442
23 св ) ин г зг з н
Н э ° BCl оон с1
KoPPeKT0P . П,Герещи
Редактор И.Берсенева Техред М.Моргентал
Тираж . Подписное
НПО ."Поиск" Роспатента
Заказ 3189
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5
Производственно-издательский комбинат "Патент", r Ужгород, ул.Гагарина, 101
Формула изобретения
Ги рохлорид 2-метил-3-карбокси-4ид охлор- -окс --5-окси-6-диметиламинометилбензфурана формулы обладающий . противовоспалительным,l анальгетическим действием и стимулирующим действием на мозговой кровоток.
