Гидрохлориды производных 2-карбэтокси-4-оксибензофурана, обладающие стимулирующим действием на мозговое кровообращение, гипотоническим действием на гладкую мускулатуру и антикаталептическим действием

 

(в) SU (и) 1063058 А1 (51) 5 С079307 85 А61К31 34 ,СОЮЗ СОВЕТСКИХ .

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЩОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР}

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 3435092/04 (22) 06.05;82 (46).30.10.93 Бал. NQ 39-40 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго

Орджоникидзе; Винницкий медицинский институт им.Н.И.Пирогова (72) Гринев АН.; Пюбчанская В.M:, Столярчук АА;

Сторожук ЛА; Сторожук Б.Г; Таратута Т.В. (54) ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ

-KAP53T0KCM-4-ОКСИБЕНЗОФУРАНА,ОБЛАДАЮЩИЕ СТИМУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ НА МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ, ГИ ПОТОНИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ НА ГЛАДКУВ

МУСКУЛАТУРУ И АНТИКАТАЛЕПТИЧЕСКИМ

ДЕЙСТВИЕМ

1063058

Предлагаются новые химические соединения ряда 4-аксибензофурана, а именно гидрохлориды производных 2-карбэтакси4-оксибензофурана.

Эти соединения обладают стимулирующим действием на мозговое кровообращение, гипатоническим действием на гладкую мускулатуру и антикаталептическим действием. Они могут найти применение в медицине.

Известны арилоксиметильные производные 3-карбэтаксидиметиламинометил5-аксибензафурана общей формулы НР(СН, ° HI:>

НО, СООСХН5 - я р Сн,-р Ъ где R и В "— атом водорода (А) или R — атом

1 1 брама и R" — атом водорода (Б), или R - нитрагруппа и R " — атом водорода (B), или

R - атом водорода и R " — атом брома (Г), Эти соединения обладают анальгезирующим и противокаталептическим действием.

Соединения А и Г, кроме того, увеличивают обьемную скорость мозгового кроватока и обладают противоаритмическим и пративофибриллятарным действием, Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живай организм, Эта цель достигается новой химической структурой, описываемой общей формулой I

GH

Н2

1 1 ° НС1

СООС,Н, где R — остаток бутиламина (Ia), изопропиламина (! б), бензиламина (Ia) или морфолина (1г).

Эти соединения обладают стимулирующим действием на мозговое кровообращение.

Кроме того, поставленная цель достигается соединениями общей формулы I, где R— остаток изапропиламина, бензиламина или морфолина, обладающими стимулирующим действием на мозговое кровообращение и гипатоническим действием на гладкую мускулатуру, а также соединениями общей формулы f, где R — остаток бутиламина или морфалина, обладающими стимулирующим действием на мозговое кровообращение и антикаталептическим действием.

Соединения общей формулы I получают взаимодействием 2-карбэтакси-3-брамметил-4-ацетоксибензафурана с первичным или вторичным амином общей формулы Il

RH где R имеет указанные значения, в среде неполярного органического растворителя, предпочтительно бензола, образующееся основание обрабатывают соляной кислотой.

Пример. Получение гидрохлорида

"0 2-карбэтокси-3-бутиламино-метил-4-оксибензофурана (1а).

Смесь 10,23 г (0,03 моль) 2-карбэтоксиЗ-бромметил-4-ацетоксибензофурана, 8 80 г (0,12 моль) бутиламина и 50 мл бензола вы"5 держивают при 20 — 25 С 5 — 6 ч. Выделившийся осадок отфильтровывают. Маточный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток растворяют в ацетоне (50 мл), в раствор добавляют

20 концентрированной соляной кислоты до рН

4-5. Выпавший при охлаждении кристаллический осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат.

Получают 2,65 г (27 ) гидрохларида 2карбэтокси-3-бутиламинометил-4-оксибен эофурана в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде и спирте, т,разл. 183185 С (этилавый спирт).

Найдено, : С 58,08; Н 6,74; О 10,77;

30 N4,11.

С16H22CINО4

Вычислено, : С 58,62; Н 6,77; Cl 10,81;

N 4,27.

В условиях. аналогичных примеру 1, 35 получают соединения 1б, 1в и 1г, выход и физико-химические характеристики которых приведены в табл. 1.

Соединения общей формулы! представляют собой бесцветные кристаллические

40 вещества, устойчивые на воздухе, растворимые в воде и спирте.

Структура соединений общей формулы

I доказана спектральными данными и подтверждаетсяя резул ьтатами эл ементн ого

45 анализа.

УФ-спектры этих соединений характеризуются двумя максимумами при 248-250 и 304-305 нм.

B ИК-спектрах соединений общей фор50 мулы 1 имеются полосы поглощения в области 1700 — 1720 и 3440 — 3430 см, указывающие на наличие сложноэфирнай и гидроксильной групп.

Исследования фармакологической ак55 тивности соединений общей формулы I проводили на здоровых лабораторных животных. Токсичность при однократном введении определяли на белых мышах обоего пола массой 18-25 г при внутрибрюшинном

1053058 введении соединений, показатели ЛД вы-, числяли по Беренсу.

Влияние на гладкую мускулатуру.кишеч-. ника (релаксирующую активность) исследовали в опытах на изолированном отрезке 5 тонкой кишки кролика по Мангусу в сравнении со спазмолитиком миотропного действия †. папаверином. .Влияние на объемную скорость мозгового кровотока определяли в острых опытах .10 на 7б кошках, наркотизированных нембуталом (45 мг/кг, внутрибрюшинно). Объемную скорость мозгового кровотока определяли путем измерения количества крови, отте-: кающей по яремным венам в единицу 15 времени, Нарушение мозгового кровотока вызывали односторонней перевязкой сонной артерии. В качестве эталонных препаратов для. сравнения использованы, папаверин и g -аминомасляная кислота 20 (ГАМК), которые широко применяют при ле..чении нарушений мозгового кровообращения.

Антикаталептическую активность сое-. динений определяли путем выявления спо- 25 собности соединений предупре>кдать развитие у крыс акинеторигидного синдрома (каталепсии), вызываемого внутрибрю:шинным введением галопиридола (1 мг/кг) или трифтазина (1,5. мгlкг). Полученные ре- 30 . зультаты сравнивали с противакаталептиче-. . ским эффектом мидантана, применяющегося при лечении паркйнсонизма.

Влияние на фенаминовую стереотипию ..у крыс исследовали по методу, описанному 35 .Щелкуновым. Полученные данные подверг- . нуты статистическому анализу.

Результаты исследований, Токсические дозы соединения la вызывали у мышей тремор и клонико-тонические судороги, осталь-. 40 ные — угнетение.

Соединения !а, !б и Ir по показателям

ЛДьо ycrioaxo относятся к среднетоксич -, ° . ным, а соединение Ie к малотоксичным веществам. Результаты приведены в табл. 2.: 45

Токсичность соединений общей формулы 1 для мышей при однократном введении . и минимальная релаксирующая концентрация

По данным опытов на изолированном 50 отрезке тонкой кишки кролика соединения Iб, lв и Ir по своей релаксирующей активности не отличались от папаверина. Минимальная концентрация их, вызывающая снижение тонуса кишки, равнялась 1х10 г/мл, Соеди- 55 нение !а вызывало аналогичный эффект в концентрации 1х10 г/мл.

На объемную. скорость мозгового кровотока соединения Iб и le оказывали более выраженное стимулирующее действие, чем папаверин и ГАМК(см. табл, 3), Положительное влияние их более интенсивно как в опытах на интактных кошках, так и на кошках с нарушеннйм мозговым кровообращением (см. табл. 4).

Если учесть то обстоятельство; что. при перевязке сонной артерии объемная скорость мозгового кровотока снижается в среднем на 257ь, то такие известные препараты, как папаверин, ГАМК даже в.оптимальных дозах не всегда восстанавливают нарушенный кровоток до исходного уровня. Исследованные соединения !б и (в полностью восстанавливают нарушенный мозговой кроваток и повышают его до уровня более высокого, чем исходный.

Влияние соединений общей формулы I, папаверина и ГАМК на объемную скорость мозгового кровотока кошек без экспериментальной патологии

Влияние соединений общей формулы I, папаверина и ГАМК на объемную скорость мозгового кровотока у кошек с перевязанной сонной артерией

Антикаталептическую активность проявляли соединения !а и Iã. Результаты исследований представлены в табл. 5.

Антикаталептическая активностьсоединений 1э, lr, мидантана и соединения Г

Антикаталептическое действие соединения lr выше, чем мидантана при галопиридоловой каталепсии, а при трифтазиновой оба соединения по активности не отличаются от мидантана.

Механизм антикаталептического действия соединений !а и lr, вероятно, связан с.их влиянием на адренэргическую (дофаминзргическую) импульсацию, поскольку они пролонгируют фенаминовую стереотипию у крыс, увеличивая ее продолжительность в

1,5-1,7 раза.

Таким образом, все соединения обгцей формулы I проявляют выраженное стимулирующее действие на мозговой кровоток, гипотоническое действие на гладкую мускулатуру, кроме того, соединения !а и г обладают также антикаталептическим действием.

Известные производные бензофурана (А-Г), как и соединения общей формулы I, обладают одновременно противокаталептическим действием и увеличивают объемную скорость мозгового кровотока.

При сопоставлении степени. влияния соединений общей формулы и соединений

А — Г на скорость мозгового кровотока видно, что те и другиелибо превышают по активно1063058 сти препараты папаверин и АМК, либо со- I обладают действием на мозговое кровообответствуют им. ращение. три из wx(I6, Ie и!г) одновременОднако соединения 16 и le.способны нообладают гипотоническим действиемна восстанавливать или повышать до более вы- гладкую мускулатуру и два из них (l3 и If). сокого уровня нарушенный мозговой крово- 5 актикаталептическим. действием, Указанток, что не всегда достигается при ные известные соединениясочетают.всебе применении известных препаратов, таких . анальгезирующее и противокаталептичекак папаверин и ГАМК, ское действие, а два из:них увеличивают

Антикаталептическая активность соеди- скорость мозговогд кровотока нарядус пронений Ia u Ir также, как и соединений А-Г 10 тивоаритмическим и противофибрилляторнаходится на уровне активности мидантана ным действием.. или несколько превышает ее (! г). Кроме того, соединения общей формулы

Следует отметить, что соединения об- I менее токсичны; чем йзвеотные. ЛДзо соещей формулы I обладают также релаксиру- . динений А и Г соответстаенно составляет ющим действием (гипотоническим 15 51,0 и 135,0 мг/кг. действием на гладкую мускулатуру), соот- . Таким образом; соединения общей форветствующим аналогичному эффекту папа- мулы I по своему фармакологическому дейверина, и отличаются от известных еще и ствию йе уступают известнымсоединениям тем, что сочетание активностей у них раз- аналогичной структуры, и, кроме того, они лично, Так, все соединения общей формулы 20 менее токсичны.:

Таблиц.а 1

Физико-химические свойства характеристики соединений общей формулы 1

° ° снр. нс соос н

Продолжение табл.1

1063058

Соединение

15.5й2 81

7,0! а

5,0

6,7 +1,09! б

6,25! в! в! в

25,0

3,0! г

6,0

12,0

Папаве13,2+1,72

6,1 +1,1

1,0.рин

Папаве2,0

8,2 «-0,82 рин

Папаверин

ГАМК

3,0.

2,5

7,0" 1,20

5,0

ГАМ К

7,1 +.1,27

8,4ч-2,05

ГАМК

Доза, мг/кг

Максимальное увеличение мозгового к овотека, 20 ОйЗ 14

57,1 «+10,42

132,3 19,81

6,1 +1,13

19,2 -2,26

45,3"-6,53

33,6 3,54

44,5 5,62

12,7+2,13

13,6+ 2,54 12,4+ 2,05

Таблица 2

Таблица 3

Время действия, мин

84+1 71

5 7+1,06

6,5 1,59

12 Зй2 03

24,5 «-3,76

5,4+-1.10

8,9+1,81

15,3 2,9

10,6+1,85

Таблица 4

1063058

Таблица 5

Формула изобретения

Н л „ нс

2 оос„н, act оос н нс н.н г

Составитель

Редактор М.Кузнецова Техред M.ìîðãåíòàë Корректор О.Густи

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

Заказ 3189

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101

1, Гидрохлориды производных 2-карбэтокси-4-оксибензофурана общей формулы где R - остаток бутиламина, изопропиламина, бензиламина или морфолина, обладающие стимулирующим действием на мозговое кровообращение.

2, Гидрохлориды производных 2-карбэтокси-4-оксибензофурана общей формулы где R - остаток изопропиламина, бензила- мина или морфолина, обладающие стимулирующим действием на . мозговое кровообращение и гипотоническим действием на гладкую мускулатуру.

3. Гидрохлориды производных 2-карбэтокси-4-оксибензофурана общей формулы где R - остаток бутиламина или морфолина, обладающие стимулирующим действием на мозговое кровообращение и антиката-: лептическим действием.