Способ получения 1-оксид- @ - @ 2-(5-диметиламинометилфуран- 2-ил-метилтио)этил @ -3-пиридинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемых солей

 

1. Способ получения 1-оксидN- 2-

СОЮЗ COBETCHHX

СО,ИЛ%

РЕСйУбЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTY

ЕЕМ-аЧ-айз-В-аз Енз-ll

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ЛЕЮ (21) 3406386/23-04 (22) .10.03 82 (31) 8104892 (32) 11.03 ° 81 (33) Франция (46) -30.12.83. Бюл. Р 48 (72) Дино Низато и Сержио Бовери (Италия) (71) Санофи (Франция) (53) 547.823.07(088.8) (56) l. Общий практикум по органической химии. Под ред. A.Н. Коста, М., 1965, с. 395,398 ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСИД-N-Г2(5-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛФУРАН-2-ИЛ-МЕТИЛТНО)ЭТИЛ)-3-ПИРИДИНКАРБОКСАМИДА ИЛИ

ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЬИ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения 1-оксидЫ-j2-(5-диметиламинометилфуран-2-илметилтио)-зтил 3-3 -пиридинкарбокса мида формулы,„SU „„I 064869 А

3&) С 07 D 405/12; С 07 D 307/52;, С 07 0 213/89 ll A 61 К 31/44 и его фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что 2-(5-диметиламинометилфуран-2 нл-метилтио) -этиламин формулы

О сна нзм- cKa- eKa- 3-64 сна Я m3 подвергают взаимодействию с функциональным производный 1-оксидникотиновой кислоты в органическом растворителе при температуре от 0 до

60 С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю-. шийся тем, что в качестве Функционального производного 1-оксидникотиновой кислоты используют хлоргидрат l-оксидникотиноилхлорида.

3. Способ по пн. l и 2, о т л ич а ю шийся тем, что реакцию проводят в присутствии акцептора протонов.

1064869

У

3D

Изобретение относится к способу получения нового 1-оксид-Я-f2»(5« диметиламинометилфуран-2-ил-метилтио)этила-3-пиридинкарбоксамида

Формулы 0

co-m- 4-caãg-cs, nã-a 1

) 3 или его фармацевтически нриемлевагх . солей, обладающих антагонистической активностью на уровне желудочных рецепторов гистамина и может быть ис польэовано в медицине.

Известно взаимодействие аминов с

»функциональньэги производными кислот, такими как галоиндангидриды, ангидриды и сложные эфиры (l ).

Цель изобретения — разработка способа получения нового производного .тиоалкиламида 1-оксидникотиновой кислоты или его фармацевтически приемлемых солей, которые обладают ценными Фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения 1-оксид-й-(2-.(5-диметиламинометилфуран2-ил-метилтио)этнл)-3-пиридинкарбоксамида Формулы Х, 2-(5-диметиламинометилфуран-2-ил-метилтио)этиламин

Формулы

0 аЗ

Hall CKR equi 3 (ез cR2 аз, подвергают взаимодействию с функциональным производным 1-оксидникотиновой кислоты в органическом растворителе при температуре от О до 60 С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. В качестве функционального про"изводного 1-оксидникотиновой кисло-, ты используют 1-оксидникотинонлхлорида и реакцию проводят в присутствии акцвнтора протонов.

Реакцию проводят при температуре от 0 до 60,.обычно при комнатной, если реакция экэотермическая, реакционную массу охлаждают.

В качестве органического. раство.рителя используют спирт, такой как метанол или этанол или галоидсодержащий растворитель, такой как . хлористнй метилен, дихлорэтан, @aoроформ и подобные им, но могут быть использованы другие Органические растворители, совместные с применяевавги реагентами, например диоксан, тетрагидрофуран, или углеводород, такой как гексан.

Реакция может осуществляться в ..присутствии„акцептора протонов,, например карбоната щелочного металла или третичного амина в случае, если во время реакции выделяется соляная илн другая кислоты, но этот акцептор протонов не является необходимым для получения целевого продукта.,5 Реакция проходит довольно быстро., обычно спустя 2-4 ч при комнатной температуре реакция завершается

s полученный тиолалкиламид формулы

Il выделяется согласно обычным спо 0 собам в виде свободного основания или в виде его солей. Свободное основание может ать превращено в одну из его фармацевтически совместимых солей путем обработки раствором пригодной кислоты в органическом растворителе, и полученную соль выделяют простым отфнльтровиванием осадка.

Могут быть получены хлоргидрат, бромгидрат, сульфат, сукцинат, тартрат, цитрат, фумарат, малеат, 4,4—

1 метилен-бис- (3-окси-2-нафтоат), называемый ниже памоат, 2-нафталинсульфонат, называемый ниже напзилат, метансульфонат, называемый ниже тознлат и др. .Если в конце реакции тиоалкнламнд формулы I выделяется в виде соли, то можно получить соответствующее свободное основание путем выделения с цомощью гидроокиси или карбоната щелочного металла.

Предлагаемое соединение формулы I и его фармацевтически совместимы=соли, действуют как селективные антагонисты Рецепторов Н гистамина, 35 селективно ингибируя желудочную секрецию на уровне желудочных рецептоipoa H> с незначительным воздействием на кардиальные рецепторы Н, н, следовательно, пригодны для лечения

40 язвенной болезни.

Селективность активности продуктов изобретения по отношению к рецепторам типа Н подтверждается отсутствием активности типа Н„, анти45 холенергической и папаверйновой, в тесте с сокращением, вызываемым гистамином на изолированной подвздошной кишке морской свинки.

Антагонистическая активность соединений изобретения по отношению к желудочным.рецепторам Í гистамина оценена в тесте ингибирования секреции, вызванного вистамином, на изолированной слизистой оболочке желудка . морской свинки.

Антагонистическая:активность соединений изобретения на уровне кардиальных рецепторов Н гистамина оценена в тесте иигибирования повышения

2 частоты сокращения, индуцированного

60 гистаиином, на правом предсердии морской свинки.

В таблице представлены результаты опытов»

1064869

fll

С1„ /С 10 -1SO»6

N:10"6

LDgp мг/кг,(интраперитонеальное введение у мыаи) о

Соединение

6,.6

548,8

160,0

558,6

16,5

0,4

0,086

Циметидин

Ранитидин

7,6

0,65

СМ 57755

2,13

9,2

4,3

П р и м е ч а н и е. Циметидин - 2 циано-1-метил-(2) (5-метилимидазол-4ил)-метилтио(-этил)-гуанидина, ниже называемого ранитидин .- й-(2)(5)(диметиламино)метил(-фурфурил) ..тио(этил)-N -метил-2-нитро-l,l-этендиамин;

СМ 57755. в форме дихлоргидрата;

С1 0о — концентрация исследуемого продукта, которая ингибируЕт 50% повышения частоты (сокращений), индуцированной гистамином., на изолированном правом предсердии морской свинки;

Cl m- концентрация исследуемого продукта, которая ингибирует 50% секреции, вызываемой гистамином на выделенной слизистой оболочке желудка морской свинки.

1 вызванную димапритом. Его активность (на молярной основе) сравнима с таковой циметидина, используемого в качестве стандартного соединения.

Продукт изобретения проявляет продолжительное действие после временного прекращения лечения, в то время как действие стандартного продук» та более кратковременное.

1 1

Очень низкое значение соотношения Сl /Cl po по отношению к предлагаемому соединению (немного ниже такового стандартных соединений) показывает, что СМ .57755 способно антагонизировать более селективно же.лудочную гиперсекрецию, как и положительное хронотропное воздействие, вызываемые гистамином, а именно оно 35 показывает повышенное средство к желудочным рецепторам Н2, чем к кардиальным рецепторам Н2.

Антагонистическая активность продуктов изобретения по отношению.к 4О желудочным рецепторам Н> гистамина подтверждена в тесте атисекреторной .активности, основанной на антагонизме для гиперсекреции, вызванной гистамином у крысы. Согласно этомУ 45 тесту вызывают гиперсекрецию желудочной кислоты путем внутреннего вливания субмаксимальной дозы, эквивалентной 15 мкмоль/кг/ч, и измеряют желудочную секрецию путем йерфузии физиологического раствора с . постоянной скоростью в желудок.животного. В этих условиях СМ 57755 .ингибирует 50% гиперсекреции в дозе

0,9 мг/кг внутривенно,И, продукта внутривенно у крысы составляет

300 мг/кг.

Антисекреторная активность пpo» дуктов изобретения оценивалась у . кошки со свищем желудка с использованием в качестве гиперсекретора бО димаприта в дозе 640 мкг/ч/ч. В этих условиях CN 57755, введенный как венозной перфуэией, так и внутрижелудочно, антагонизирует зависящим от дозы образом гиперсекрецию, По отношению к степени активности, предлагаете соединения мало токсичны и обладают хорошим терапевтическим индексом.

Полученные согласно изобретению соединения и их соли используются в качестве активных ингредиентов фармацевтических композиций.

Пример 1. 9 г хлоргидрата

1-оксид-никотиноилхлорида добавляют порциями.при перемешивании и при

0-5 С к раствору 8,6 г 2-(5-диметил» аминометилфуран-2-ил-метилтио) -этиламина и 12,2 г 4-диметиламинопиридина в 80 мл хлористого метилена.

Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0-5 C затем при комнатной температуре, массу отфильтровывают и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают

80 мл изопропанола и подкисляют соляной кислотой в изопрапаноле, охлаждают ледяной водой и спустя

30 мин фильтруют. Получают таким образом 15,5 r дихлоргидрата 1-оксид-N-(2-(5-диметиламинометилфуран-

2-ил-метилтио) -этил-Д-3-пиридинкарбоксамида (СМ 57755), который после кристаллизации из 95%-ного этанола плавится при 160-162 С.

1064869

Пример 2. К раствору 6,4 r

2-(5-диметиламинометилфуран-2-ил-ме. тилтио)-этиламина, 12,7 мл диизопропиламина в 50 мл хлористого мети-, лена добавляют порциями при 0-5ФC и перемешивании 8,7 r хлоргидрата 1-,5 оксид никотиноилхлорида.

Реакционную смесь оставляют на

3 ч при 0-5@С, затем выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток обрабатывают 40 мл воды и под- fQ кисляют раствор соляной кислотой.

Кислый раствор промывают 2 .раза по

30 мл этилацетата и фильтруют его через уголь, затем подщелачивают его, делая щелочным, с помощью концентрированного гидроксида натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом, органический раствор сушат над безводными сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток обрабатывают небольшим количеством диэтилового эфира. После отфильтровывания кристаллов и перекристаллизации из этилацетата полу чают 5,2 r 1-оксид-N-(2-(5-диметиламинометилфуран-2-ил-метилтио)-этил3З-пиридинкарбоксамида, СМ 57862, 25 т.пл. 76-7-8 С.

Пример 3. К раствору 1 г

1-оксид-N- 2-(5-днметиламинометилфуран-2-илметилтио) -этил )-3-пиридинкарбоксамида в 15 мл этанола добавляют .раствор 0,3 г щавелевой кислоты в 10 мл этанола. Осадившуюся соль отфильтровывают, сушат и крис, аллизуют из 10 мл 95%-ного этанола. Получают таким образом 1 r 1-оксид-N-(2- 35 (5-диметиламинометилфуран 2-ил-метилтио) -этил -3-пиридинкарбоксамид-оксалата, СИ 57874, т.пл. 105-107 С.

Пример 4. К раствору 10,2 г дихлоргидрата 1-оксид-N-(2-(5-диме- 4() тиламинометилфуран-2-ил-метилтио) этил -3-пиридинкарбоксамида в 15 мл воды добавляют гндроксид натрия вплоть до щелочной реакции. Экстрагируют этилацетатом, содержащим 103 45 этанола, органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают ее досуха. Таким образом пол чают вязкую жидкость, которая медленно кристаллизуется. Продукт суспендируют в диэтиловом эфире, отфильтровывают и сушат. После перекристаллизации из этилацетата получают 6,8 г соединения общей формулы 1, идентичного полученному в примере 2. ,Пример 5. В раствор иэ 4 5 г

2(5-диметиламинометилфуран-2-ил-метилтио)этиламина в 40 мл ацетонитрила добавляют 5,2 г ангидрида 1-оксидникотиновой кислоты, затем перемешивают реакционную смесь 2 ч при 5060 С и выпаривают ее досуха при пониженном давлении. Поглощают остаток в 20 мл концентрированной гидроокиси натрия и экстрагируют продукт 65 четыре раза при помощи 30 мл этилацетата. Сушат органическую фазу над безводным сульфатом натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении, растворяют остаток в изопропаноле и обрабатывают его раствором газообразного хлористого водорода в изопропаноле. Получают осадок, -который после кристаллизации из этанола дает 3,8 г N-(2-(5-диметиламинометилфурай-2-илметилтио)— этил3-3-пиридинкарбоксамид-1-оксиддихлоргидрата, идентичного продукту примера 1.

Пример 6. B раствор из 2,8 г

1-оксидникотиновой кислоты в 40 мл хлористого метилена, содержащий

10 мл триэтиламина, добавляют при

0-5вС в течение 10 мин 2,8 r изобутилхлорформиата, растворенного в

15 мл хлористого метилена, затем перемешивают смесь 30 мин при той же температуре. К той же смеси при

0"5 С добавляют 4,3 г 2-(5-диметиламинометилфуран-2-илметилтио) этиламина, растворенного в 15 мл хлористого метилана, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем промывают реакционную смесь 10 мл воды.

Фильтруют органическую фазу, сушат ее над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха .при пониженном давлении. Осадок растворяют в 20 мл изопропанола и подкисляют раствором газообразного хлористого водорода в изопропаноле. Таким путем получают осадок, который после кристаллизации из этанола дает 2,1 r N-(2-(5-диметиламинометил-фуран-2-илметилтио) этил -3-пиридинкарбоксамид-1-оксиддихлоргидрата, идентичного продукту примера 1.

Пример 7. В раствор из 11,6 r

1-оксидникотиновой кислоты, 11,2 r

4-нитрофенола и 8,2 r триэтиламина в 160 мл хлористого метилена добавляют 17,6 r бензотриаэолилокси-трис(диметил-амино) -фосфоний-гексафторфосфата. Температура смеси повышается, и получают раствор, из которого выделяют активированный сложный эфир. Перемешивают смесь 30 мин, фильтруют осадок и промывают его сначала хлористым метиленом и затем диэтиловым простым эфиром. Получают таким путем 4 г 4-нитрофенил-1оксид-З-пиридинкарбоксилата, т.пл.

234-236 С (разложение).

Полученный таким путем активированный сложный эфир добавляют в раствбр из 3,3 г 2-(5-диметиламинометилфуран-2-илметилтио) этиламина в 70 мл метанола и,перемешивают смесь. 3 ч при 50 С. Выпаривают растворитель, к остатку приливают

30 мя н. соляной кислоты и промывают кислый раствор три раза 20 мл этилацетата. Доводят рН до 7,8, 1064869

Составитель Ж. Сергеева

ТехредИ. Иетелева . Корректор И. лароши

Редактор Н. Безродная Э Ю

Заказ 10367/61 Тираж 418 . Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

4в ° В ФВВ

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Ю ЮЮЮЮ высаливают хлористым натрием и экс« . трагируют 6 раз 30 мл этилацетата.

Сушат соединенные органические эк-: стракты над безводными сульфатом натрия, .выпаривают растворитель и добавляют раствор газообразного 5 хлористого водорода в-изопропаноле.

:Получают таким образом осадок, которнй после кристаллизации из этанола дает 1,38 r N-(2- (5-диметиламино-метилфуран-2-илметилтио)этил):- 1()

3-пиридинкарбоксамид-1.-оксиддихлор:гидрата, идентичного продукту примера 1 °

Пример 8. 5 r 4-диметиламиноциридина растворяют при комнатной, температуре в 80 мл ацетонитрила и добавляют в раствор 5,6 r 1оксидникотиновой кислоты. Перемеши» вают смесь 10 мин при комнатной температуре, затем добавляют 9,2 г дициклогексилкарбодиимида. По истечении 5 мин при комнатной температуре приливают 8,6 г 2-(5-диметиламинометилфуран-2-илметилтио) этиламина, растворенного в 20 мл ацетонитрила.

Отмечают слегка экзотермическую реакцию (от 20 до 25 С) и растворение, которое llo rr Te eHrrrr 5 MHH становится почти полньвю. Затем перемешивают смесь 4 ч при 40 С, Фильтруют полу- ЗО . ченную дициклогексилмочевину и про. мывают ацетонитрилом. Реакционную массу .выпаривают досуха при пониженном давлении, обрабатывают остаток 80 мл изопропанола и подкисляют 35 раствор соляной кислотой в изопропаноле. Осажденный продукт оставляют на ночь и фильтруют. Полученный продукт суспендируют влажным в 70 wr изопропанола, и смесь нагревают при - 4p кипении и перемешивании в течение

5 мин. После 3 ч выдергивания на холоде и после Фильтрования получают 8 r продукта, который после кристаллизации из 30 мл этанола (97,5%ного) дает 6,9 г И-(2(5-диметиламинометилфуран-2-ил«метилтио) этил)-3пиридинкарбоксамид-1-оксид-дихлоргидрата, идентичного продукту примера 1, т.пл. 161-163 С.

Получают такие же результаты, осуществляя реакцию конденсации с дициклогексилкарбодиимидом при комнатной температуре.

Пример 9. В суспенэию из

2,8 г 1-оксидникотиновой кислоты, 2,5 г 4-днметиламинопиридина, 8,8 г бензотриазолилокси-трио-(диметиламино)фосфоний-гексафторфосфата в

40 mr ацетонитрила добавляют при

20 С и перемешивании 4,3 r 2(5-ди» о метиламинометилфуран-2-илметилтио) этиламина, растворенного в 10 мл ацетонитрила. Отмечают повышение температуры до 30 С и получают раствор, который затем перемешивают

2 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают остаток 21 wr концентрированной гидроокиси натрия и экстрагируют. 4 раза 40 мл этилацетата. После выпаривания органических экстрактов остаток превращают в дихлоргидрат раствором газообразного хлористого водорода в изопропаноле.

Получают 7,5 г продукта, который после кристаллизации из этанола дает 5,5 r. N-f-2-(Б-диметиламииометилфуран-2-ил-метилтно) этил -3-пиридин-карбоксамид-1-оксид-дихлоргидрата, идентичного продукту примера 1.

Способ получения 1-оксид- @ - @ 2-(5-диметиламинометилфуран- 2-ил-метилтио)этил @ -3-пиридинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1-оксид- @ - @ 2-(5-диметиламинометилфуран- 2-ил-метилтио)этил @ -3-пиридинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1-оксид- @ - @ 2-(5-диметиламинометилфуран- 2-ил-метилтио)этил @ -3-пиридинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1-оксид- @ - @ 2-(5-диметиламинометилфуран- 2-ил-метилтио)этил @ -3-пиридинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемых солей Способ получения 1-оксид- @ - @ 2-(5-диметиламинометилфуран- 2-ил-метилтио)этил @ -3-пиридинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:
Наверх