Способ получения 1-замещенного-спиро- @ имидазолидин-4,3- индолин @ -2,2,5-триона или его солей,рацематов или оптически активных изомеров

 

Способ получения 1-замешенного спиро Lимидазолидин-4,3-индолин -2,2, 5-триона общей формулы О II 0 тХг. где R - с - С - алкил, фенил, нафтил метил или цинамил, ароматические коль1} а которых принеобходимости несут один или два галогена, или R -бензил/ при необходимости несущий один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы,включакяцей галоген, трифторметил C -Q -алкил , Сд-С -алкоксил, китро, циано и гидроксил; бензольное кольцо А .при необходимости несет один заместитель , выбранный из группы, включающей галоген, Сд-С -алкил, С -С алкоксил , нитро или гидроксил, или несет два заместителя, независимо набранных из группы, включающей галоген , ал кил или нктро, при условии, что, когда В-метйл, этил, J -пропил или незамещенный бензил, бензольное кольцо А является незамещенным , ил и его солей ,рацематов или оптически активных изомеров, отличающийся тем, что ийдолин-2,3-дисо он общей формулы -л- С где R и бензольное кольцо А имеют приведенные значения, вводят в реакцию с цианидбм щелочного металла и карбонатом или карбама-. том аммония с выделением целевого продукта в виде рацемата или об- . рабатывают рацемат оптически активной формой соответствукмего основания с выдeлeниe целевого продукта в виде оптически активной формы или в виде фармацевтически допустимой соли.;

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСХИХ

РЕСПУБЛИХ (19) (11) ь " ю ЕН) Руд- .:ХНА) -1>-; iq

OllHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ХОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3007452/23-04 (22)12.11.80 (31)7939235 (32)13.11.79 (33)Великобритания (46)07.01.84. Бюл. Р 1 (72)Дэвид Роберт Бриттайн и Робин

Вуд (Великобритания) (71)Империал Кемикал Индастриз Лими. тед (Великобритания1

{53)547.781.785.07(088.8) (56)Эльдерфильд Р. Гетероцикличрские соединения. Т. 5, N., Иностранная литература", 1960, с. 196. (54). СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ЗАМЕЩЕННОГОСПИРС ИМИДАЗОЛИДИН-4,3-ИНДОЛИНj-2,2, 5-ТРИОДА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ, PAUB_#_ATOB

ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЬИ ИЗОМЕРОВ. (57) Способ получения 1-эамещенного- спиро имидаэолидин-4,3-индолин1-2,2, 5-триона обшей формулы

О

И где R" -С -С< -алкил, фенил, нафтил метил или цинамил, ароматические кольца которых при необходимости несут один или два галогена, или

R --бензил, при необходимости несу3(51) С 07 D 487/04//A 61 К 31/415 щий один, два или три заместителя, неэави симо выбранных иэ группы, включающей галоген, трифторметил C„-С -

-алкил, С -С -алкоксил, нитро, циано и гидроксил, бензольное кольцо A . при необходимости несет один заместитель, выбранный иэ группы, включающей галоген, Сд-С -алкил, С -Сс,— алкоксил, нитро или гидроксил, или несет два заместителя, независимо выбранных иэ группы, включающей галоген, С -С -алкил или ннтро, при

I условии, что, когда R-метил, этил, Н-пропил или неэамещенный бенэил, бензольное кольцо A является неэамещенным,или его солей,рацематов или оптичес ки активных изомеров, о т л и ч а ю- Я шийся тем, что иидолин-2,3-дион общей формулы, о

gl где R и бензольное кольцо A имеют приведенные значения, вводят в реакцию с цианидом щелочно го металла и карбонатом или карбама-. том аммония с выделением целевого продукта в виде рацемата или обрабатывают рацемат оптически активной формой соответствующего основания с выделением целевого продукта B виде оптически активной формы или в виде фармацевтически допустимой соли.

1066462

Изобретение относится к способу получения 1-замещанкого-спиро имида

t эолидик-4,3-индолин1 -2,2,.5-триска общей формулы гда R — (С -С )- алкил, фенил, кафтилметил кли ци н амил, ароматиче ски а кольца которых при необходимости несут один или два галогака, или

R -бакэил, при необходимости несущий один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы,.вклю-. чающей галоген, трифторметил С,-Салкил, С - -алкоксил, нитро, циа:o и гидроксил, банзолькое кольцо А при необходимости несет один заместитель, выбранный из группы„ включающий галоген, С -С -алкил, С -С вЂ”

-алкоксил, нитро и гидроксил, или 7 Ф несет два заместителя, независимо выбранных иэ группы, включающей галогак, С -С,-алкил, или нитро, lIpH условии, что, когда R — ме ил, =-=.:.-л.

М-пропил или незамащанкый бакзил, банзолькоа кольцо А является наза= ЗО мещаккым, или аго солей, рацематов или оптически активных иэомаров, обладркщих физиологической активностью.

Известен способ образования имидазолького кольца. взаимодействием катонов с циакатом щелочного металла в среде растворителя при нагревании r)Lll.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих рядом ценных свойств, позволяющих предположить возмохкость применения их в медицина.

Поставленная цель достигается там,.-, что согласно способу полу-. акия соединений формулы >- основанному ка известкой реакции, икдолик-2,3--диск общей формулы где R и бенэолькоа кольцо А имеют приведенные выше значения вводят в реакцию с циакидом щелочного металла и карбокатом или карб=-= матом аммония с выделением ца :: †.ного проДукта в виДа рацамата или Обрабатывают рацемат оптически актт якой формой соответствующего основ=--ния с выделением целевого продукта в виде оптически активной формы или в вида фармацевтически допустимой соли, .В тога случае, когда требуются фармацевтически, приемлемые соли; осуществляют реакцию соецинакия фор=мулы .1 с соответствующим соединениev,., обладающим фармацевтически прие чламым катионом, используя стандартную методику.

Более того, когда требуется получить оптически активную форму соедине ния формулы 7., возможно осуществление реакции рацамической формы указанного соединения с оптически активной формой приемлемого органического основания, например бруцина, конинка или 2-пипеколина, с последующим стандартным разделением диастереоизомерной смеси полученных таким путам солей, например путем дробной кристаллизации из приемлемого растворителя, например С -С -алкакола, после чего оптически ак-g тивная форма указанного соединения может быть выделена путем обработки кислотой по стандартной методике, например водной минеральной кислотой, такой как разбавленная соляная. Йзобретекие иллюстрируется приме-. рами, в которых, если особо не ого.ворено, выпаривание осуществляют ротационным выпариванием в вакууме, вса операции проводят при комнатной температуре, т.а. в диапазоне температур 18-26 С; петролейный эфир,с т. кип. 60-80 С) именуется как бензин 60-80, другие фракции петролейного эфира именуются соответственно, все соединения формулы Т полностью охарактеризованы на основании данных микроанализа и ЯМР- и ИК-спектров, выход там, где приведен) указан с целью иллюстрации и не обяэа тельно является максимально достижимым, Пример 1. В течение 3 ч при

95-100"C кипятят с обратным холюдильником смесь 1- Q,4-дихрорбензил)-индолин-2,3-диона Cl2,0 г, карбоната аммония 36,0 гт и цианида калия 5,2 г.) в 300 мл метанола и 300 мл воды,, Полученный темный раствор несколько охлаждают и добавляют.обесцвачивающий древесный уголь (3,0 г).

Смесь затем нагревают до 95-100 С,, позвсляют отогнаться всему метанолу.

Горячую смесь затем фильтруют, и остаток промывают горячей водой.

Объединяют фильтрат и промывочные воды, охлаждают и цодкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2. Тамно-желтое твердое вещество, котороа отделяется, собирают, промывают водой, сушат на воздухе и дважды паракристаллиэовывают из зтилацетата/бакзила 60-80 4:1 об/об.) . В результате получакт 3,3 г 1- 3,4-дихлорбакэил>-спиро имидаэолидйн-4,3икдолик1-2,2,5-триона с т.пл . 269271 С:

Исходный реагент получают слецукщим сбразом.

1066462

К перемешиваемому раствору 14,7 r индолин-2,3-диона (иэатина) в 200 мл диметилсульфоксида добавляют зтанольный раствор гидроокиси калия (100 мл . 1 М раствора) . Спустя 10 мин добавляют раствор 21,5 r 3,4-дихлорбензилхлорида в 10 мл диметилсульфсксида.

Смесь перемешивают в течение 72 ч и затем вливают в воду 4600 мл). Образующееся твердое вещество собирают промывают водой, сушат на воздухе 10

Выход, %

Растворители при

Т. пл., С

Заместитель у бензольного ядра A,Пример перекристаллиэации об/об

2-Фтор-4-бромбензил Нет

i-Рг -ОР/Бензин 60-80 (1: 3) 25

268-270

Нафт-1-илметил

Нет

i-PiCH/Бензин 60-80 (1: 3) 46

261-263 б-ХлорН -Пропил

Е ОАс/Бензин 60-80

{1: 3) 13

240-242

5-Фтор3,4-Дихлорбензил

Соеди нение Х

Растворители для перекристаллиэации (об/об) Заместитель у бензольного яд ра A

Выход, Ъ

Т.пл., С

i-POOH

Бензин

60-80 И: 3) 73

Bv 2-фтор-.4-бромбенэил

151-153

Нет

E4 OAc:

С1 Нафтил-1-ил-метил

Нет

Бензин 60-80

1:3 54

172-174 б-Хлор 118-120 Бензин

80-100

Вг Н-Пропил

С 3,4-Дихлорбенэил

ЕаОАс:

Бензин

60-80 (1: 3) 5-Фтор 190-192

Необходимые исходные вещества формулы П получают способом, аналогичным описанному в примере 1 для и перекристаллизовывают из зтилацетата/бензина 60-80 (3:2 об./сб1 . В результате получают 13,8 г 1- (3,4-дихлорбензил)-индолин-2,3-диона с т.пл.

183-184 С.

Пример ы 2-5 ° Следуя описанной в примере 1 методике, но используя в качестве исходного соответствующий индолин-2,3-дион формулы

II, получают следующие соединения формулы Х.

298-300 МеОН/Е ОАс

Р:3) 19 синтеза искодных веществ, используя подходящий из атин и галогенид формулы

B X . Ñâoé ñ Tâà и выход даны в таблице.

1066462

Пример ы 6-33. Следуя методике примера 1, но используя в качестве исходных реагентов соответствующие индолин-2,3-дионы формулы

Н, получают следукщие соединения фор. мулы 1.

Выходi

275-277 i-Ру ОН

Бензин 60-80

Нет

134-136 i-Р ОН/Н О

260-262 МеОН н-Нонил

Нет

4-Ме-бензил

Нет

250-252 i-PrOH

Нет

181-182 EtOAc

Нет

164-166 . Бензин

60-80

То же

Нет

12 й-Децил

156-157

Нет

5-МеоН 245-247

5-МеоН 270-272

12

288-289 . МеОН

272-273 NeOH

15 2F-43-бензил

Нет

Нет

270-272

Бензин 60-80

5-С

7-Хлор 239-240 То же ю

262-264

5-Хлор

5-Бром 208-2 10

7-Фтор 243-244

22 4-Br-бензил

270-271

Нет

Д Ф/Н О

5-Фтор 262-264

7-Ме 237-238 То же

270-271 ДМФ/вода

Нет

6 2,4-Cl1 -бензил

9 ци нн амил

10 - < -пентил

11 н-Гексил

13 3,4-СЬу -бензил

14 3,4-CIL@ -бензил

16 ЗС(-4Bc. — áåíçèë

17 3, 3-С -бензил

18 3,4-СЕ -бензил

19 2F-4Br-бенэил

20 3,4-С -бензил

21 3,4"С 1 -бензил

23 2F-4Br-бензил

24 3,4-С -бензил

25 3, 4- (Уес - бензил

Растворитель для перекристаллизации.t4 ОАс

Бензин

60-80

1066462

Продолжение таблицы

3 I 4 б

1 2 б

Нет 276 АсОН

4-Хлор 264-266 ЕМАс

26 С-CFp -бензил

27 3,4-Ckg -бензил

248-250 Е ОАс

Бензин

60-80

28 2-CN-бенэил

Нет

29 Нафт-2-илметил

Нет

250-252 Бензин

60-80

30 Бензил

5-Бром 250-252 Et ОАc

Бензин

60-80

31 4-CC -бензил

Нет

282-283 МеОН

32 3,4-C9g -цинамил

232-233 И ОАс

Бензин

60-80

Нет

33 Фенил

Нет

257-259 То же

Примечание Выход дан для перекристаллиэованного продукта. а — очистка на хроматографической колонке с насадкой силикагель, 1:3 (об./об.)этилацетата/толуола в качестве элюирующего растворителя. щенные индолин-2,3-дионы и галогениды формулы R X.

Свой ства полученный и сходных вещ-ств . указаны в таблице.

Растворитель (ли) при перекри сталлиэации

Заместитель у бенэольного ядра

Соединение

Выход, %

Т ° ÏË е

ОС

1 С1

189-190

Е gOAc

2,4-СЦ-бензил Нет

4 3-45

Бензин

60-80

Нет

q-Нонил

2 Br

141-143

4-Ме-бензил

3 CI

55

l-Рг 0Н

137-139 и

4 Вг

Цинамил й-Пентил

5 Br

47-49 и

Бензин

60-80

Необходимые исходные вещества формулы II получают способом, анало» гичным описанному в примере 1 для синтеза исходных веществ, используя при этом соответствующие замеЕ1 ОАс

Бейзин

60-80

1066462 (4 ) 5

1 2 3

41-42 н -Гексил

Вг

М-Децил

54-56

3,4-CR -бензил 5-МеО 158-159

Биклогек сан

22

-Pr ОЕ

199-200

5-Уе

3,4-С -бензил

28

ИеОН

159-160

2 F-4 Br- бензил

Нет

10 Br

188-189 Е СН

ЗСВ-4Br-бензил

Нет

11 Br

5-Хлор 171-172 CCIL„

3, 4-С11-бенэил

175-176 Бензин

60-80/ толуол 58

7-Хлор

3,4-С -бензил

Ь-Ри ОН

2F-4Br-бензил- 5-Хлор 164-165

14 CI

3,4-Дихлор-бенэил

15 CI

i-Pg ОН

5-Бром 164-166

3, 4-Дихлорбензил

16 сх

7-Фтор

184-186 . Et OAc

Нет

4-Бромбензил

17 . Br

2-Фтор-4-бромбензил

18 Br

5-Фтор 167-168 i-P» ОН

3, 4- Дихпорбензил

19 с

184-186 L-P» ОН

7-Ne

3,4- (NeO) -бензил

20 CI

125-127

i-Pe ОН

Нет

160-162 В-Р» ОН

3-CP- -бензил

Нет

21 CI

3,4-Дихлорбензил

22 CI

4-Р».ОН

221- 222

4-Хлор!

2, CN -бензину :

165-167

Йет

23 Br

174-176

24 Br

150-151

5-Бром

Бензил

25 Br, 12 CI

13 CI (Нафт-2-илметил Нет

Продолжен и е т аблицы

6 (7

МеОН/

i-Р» ОН

МеОН/ДМФ 59

МеОН/Н О 82

106646 2

Продолжение таблицы л . 2

5 6 9

222-223 Ацетон 46

4-CN-бензин

Нет

26 Br

? 7 C I 3, 4-Дихлорциннамил Нет 194-196 Е ОАс . 55

П р и м е ч а н и е. Выход дан для перекристаллиэованного продукт,. а --вЫделяют в виде воскообразного твердого вещества, очищают тонкослойной хроматографией на кремнеземе, используя в качестве злюируищего растворителя этилацетат/толуол (1:1 os)./îá.) .

С .1-Фенилиндолин-2,3-дион(для приме- Пример ы 34-40. Следуя мера 33} получают в виде твердого ма- тодике примера 1 и используя в катериала с т.пл. 138-139 С (перекри- честве исходных соответствующие 1е сталлизация иэ пропан-2-ола} с выхо.-: -замещенные индолин-2, 3-дионы фордом 56% . (методика патента США мулы П получггт следующие соедине3509149) . ния формулы

Растворитель при перекристаллиэации

Выход, %

Заместитель (ли) у бенэольного ядра

Пример

Т.пл., оС

5 -С1

257-259

ОАс

Бензин

60-80

34 4-Ме-бенэил

306-308

35 Метил

5 -СЕ

5 -С1

То же

158-160

36 М -Гексил

4, 5 -С3,1

155-156 с разло- . жением) 37 3,4-Дихлорбензил

3,4-(МеО)1 -бенэил

5 -Cl

285-287

В ОН/2-MeO-Et ОН

EtCAc/

/Бензин

60-80

5-Ct-7 -Ме 273-175

39 . 3,4-Дихлорбензил

40 2-Фтор-4-бромбенэия

5-Ck-7 -Ме 247-249

П р и м е ч а н и е ° Выход указан для перекристаллизованного продукта.

Необходимые исходные соединения - ствующего индолин-2,3-диона с галоге формулы П получают способом, анало- gp нидом формулы R X. гичным описанному в примере 1 дпя :, pолученные промежуточные исходполучения исходных соединений фор- ные соединения имеют следующие свой— мулы li, т.е. путем реакции соствет- ства.

Соединение

156-158 i-Pi ОН 52

5-CI

4-Ме-. бензил

170-172 i Р ОН 60

5-CI

Метил

1066462

Продолжение таблицн

2 3

86-88 i-Р ОН 49

5-СЕ

Вг й-Гексил

3, 4-CQ.1 -бензил

185-187 EtOAc/

/Бензин

60-80 71

4,5-CIg

3, 4- (Мео) бензил

162-164 i"PrOH/

/ДМФ 33

5-CI

3,4-СК>-бенэил

5"CI"7-МЕ 191-194 МеСИ/-MeO-Et0H 41

CI 2-F-4-Br-бензил

5- C I- 7- YE 17 9-182 MeCN/2-NeOEt,OH 43П р и м е ч а н и е. Выход указан для перекристаллизованного продукта

Пример 41. Рыгаривакт фильтрованный раствор 3,76 г 1 - (3,4-дихлорбензил -спиро имидазолидин;4,3-индолил1-2,2,5-триона в 20 мл воды, содержащий 0,40 г едкого натра, причем оставшиеся следы воды удалякт 35 азеотропной перегонкой с толуолом.

В результате получают соответствующую мононатриевую соль с количественным выходом в виде аморфного гигро скопического твердого вещества, имею-40 щего удовлетворительные данные микроанализа.

Пример 42. dI-1- (3,4-Дихлорбензил — спиро имидазолидин-4,3-индолин1 2,2,5-трион (4,4 г) добавляют 45 к 61,,5 мл 0,18 М раствора гидроокиси I-N, N, N-триметил-(1-фенилэтил-аммония. Смесь подогревают для облег чения растворения и затем выпаривают.

Осадок растворякт в- теплом пропан-2-оле (11 мл J. Полученный раствор охлаждают до 0 С в течение 48 ч. Образовавшееся кристаллическое твердое вещество собирают путем фильтрации и громывают холодным пропаи-2-олом (5 мл), затем петролейным эфиром 4060 (20 мл) и дважды перекристаллиэовывают из пропан-2-ола. Попучают .d-диастереоиэомерную соль гидроокиси

I-N, N, N-триметил- (1-фенилэтил)-аммония и с -1- (3,4-дихлорбензил)-сги- 60 роСимидазолидин-4,3-индолин3-2,2,5-триона (3.,6 r), т.пл. 148-150 С.

Ъ, + 32,8 (с, 1,4; МеОН) .

Соль (1,6 г) растворякт в воде (1Ñ л1 и метаноле (3 мл ) и раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой (1 мл1. Осажденное твердое вещество собирают, промьвакт водой и перекристаллизовывакт из этаI нола, голучая d — 1- (3, 4-дихлорбензил -сгиро имидазолидин-4, 3-индолин,-2,2,,5 -трион, т.пл. 199-200 C,Û3ð — +41 (c, 1,6 МеОЬ1.

Исходный раствор гидроокиси четвертичного аммония получают путем пропускания водного раствора иодида ,I = N, N, N-триметил- (1-фенилэтил1-аммония (27,8 г ) через колонку из анионообменной смолы ArriberIite IRA

401, 200 r)., вновь гревращают в гидроокисную форму (АпberIite являет.ся торговой маркой).

Другие отдельные энантиомеры оптически активных гидроокисей четвертичного аммония, например гидроокиси

N И, И вЂ” триметил-(1-метил-2-окси-2-фенилэтил I)-ам юния, могут также быть использованы для расщепления рацемических форм соединений формулы . (е

Пример ы 43-55. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, но исходя иэ подходящего индолин-2,3-диона формулы 1, голучают соединения формулы I с выходаья 1570%.

1066462

T. IIJI

"С

При мер

4 3 3, 5-Дихлор-4-бромбенэил

Отсутствует 290-242 Водный диметилформамид

3,4-Дихлорбензил

4-Хлор

286-287 . Этилацетат/бензин

60-80

3,4-Дихлорбенэил

5,6-Диметил 262-263 Этилацетат/бензин

60-80

3,4-Дихлорбенэил

232-233 Этилацетат/бензин

60-80

7-Этил

4 7 3, 4-Дихлор бензил

5-Нитро

249-251 Этилацетат/бензин

60-80

2-Фтор-4-бром-5-нитробенэил

180-181 Изопропанол/бензин

60-80

5-Нитро

4-Нитробензил

5-Бром-7"

-нитро

254-246 Этилацетат/бензин

60-80

3, 4-Дихлорцинамил

5-Хлор

295-297 Водный диметилформамид

4-Гидр ок сибензил

Отсутствует 285-286

5,6-Дифтор 244-245

Метанол

Этилацетат/бензин

80-100

3,4-Дихлорбензил

5,6-Дихлор 255-256 Этилацетат/бензин

60-80

3, 4 -Дихлорбензил

Отсутствует 237-238 Толуол

3,5-Дихлорбенэил

3,4-Дихлорбензил

5-Гидрохло» рид

296-298 Этилацетат/бензин

60-80

„л

Заместитель на бензольном кольце

A »

Растворители для перекристаллнэации об./об.

1066462

Заместители на бенэольном кольце А

Растворители для перекристаллиэации

Т. nn., оС

241-243 Метанол

Отсутствует

4-Хлор

3,4-Дихлорбензил

5,6-Диметил

3, 4-Дихлорбензил

7-Этил

3,4-Дихлорбенэил

3,4-Дихлорцинамил

5-Хлор

170-171 Толуол

5,6-Дифтор

3,4-Дихлорбензил

5,6-Дихлор

Отсутствует

192-193 Этанол

3,5-Дихлорбенэил

Исходные индолин-2,3-дионы формулы 11 могут быть получены аналогично примеру 1, но исходя из подходяк1его 1-нез амещен ного и н3 5-Дихлор-4-бромCI бенаил

CI 3,4-Дихлорбензил,1- (4-Гидроксибензил) -индолин-2,3-дион, необходимый в качестве исходного материала для примера 51, может 35 быть получен следующим образом. Эта" нольный раствор гидроокиси калия (16,6 г в 400 мл) добавлякт к перемешиваемому раствору 43,6 r. индолин2,3-диона (изатин) в диметилсульфок- 40 сиде (400 мл) . Спустя 10 мин добавляют раствор 4-ацетоксибензилбромида (76,3 r) в диметилсульфоксиде (40 мл).

Смесь перемешивают в течение 72 ч, а затем выливают в лед с водой (около 1000 мл), Образующийся вначале смолоподобный продукт медленно кристаллизуется. Полученное твердое вещество перекристаллиэовывают иэ метанола (500 мл), что дает 1-(4-ацетоксибенэил) -индолин-2,3-дион в

50 виде твердого вещества, т.пл. 159161 С..

Это твердое вещество, вместе с дополнительным материалом, полученным иэ маточного раствора, хроматографируют на двуокиси кремния (500 9, используя толуол, содержащий возрастающее количество этилацетата в качестве элюента (до 25 об./об.%j.

Комбинируют фракции алюата,собранные бО с использованием .элюента, содержаще-. го 20-25 об./об.В этилацетата, и упаривают с получением 1-(4-гидроксибенэил) -индолин-,3-диона в виде низ. коплавкого твердого вещества (т.пл. :65 долин-2, 3-диона и галогенида формулы b Х .

Характерными исходными материала т формулы 1(являются следующие.

180-182 Изопропанол

218-220 Этилацетат

124-126 Бензин 60-80

194-196 Этилацетат

197-200 Этилацетат/ бензин 60-80

28-35 С ) после перекристаллиэации из смеси толуола и этилацетата. Следует иметь в виду, что ацетоксильная группа во время хроматографирования на двуокиси кремния гидролизуется до требуемой гидроксильной группы.

Способность подавлять ферментнук редуктазу альдов может быть установлена следующим стандартным лабораторным испытанием. Так, у крыс вызывали диабет (свидетельством чего была сильная глюкозурия ), вводя стрептоэотоцин. Животным затем в течение 5 дн. вводили еже=,цневно ис пытуемое соединение, после чего их умертвляли и удаляли хрусталики глаз и седалищные нервы. После стандартной процедуры обработки в каждой ткани определяют остаточное содержание сорбита методом газожидкостной хроматографии, предварительно превращая в политриметилсилильные производные. Подавление редуктазы альдоз

vivo оценивают путем сравнения остаточного содержания сорбита в тка. нях диабетной группы крыс, которым вводят лекарственный препарат, с теми диабетными крысами, которые нв получали препарата, и со эдоровыми крысами, не получавшими препарата.

В соответствии с другим вариантсм модифицированной методики испытания крысам, у которых вызван диабет с помощью стрептозоцина, ежедневно

106646 2

Составитель Г. Жукова

Техред С.Легеза. Корректор С.Шекмар

Редактор В. Петраш

Заказ 11066/60 Тираж 419 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 . дозировали испытуемое соединение в течение 2 дн. Спустя 2-4 ч после введения последней дозы животных умерщвляли, извлекали седалищные нервы и проводили оценку на остаточное содержание сорбита, как описано выше.

В любом из этих испытаний предлагаемые соединения снижают остаточное содержание сорбита до уровня, отвечающего нормальным крысам, не получавшим доз лекарственных соединений. Однако обычно соединения формулы I оказывают значительный ингибирующий эффект на ферментную редуктазу альдоз при пероральной дозировке

100 мг/кг, при существенно более низ-15 кой дозировке. Так, 1- (3,4--дихлорбензил)-спиро имидазолидин-4,3-индолин -2,2,5-трион и 1- (2 -фтор-4-бромбенэил) -спиро иьидазолидин-4,3-индолин5-2,2,5-трион снижают содер- 20 жанне.сорбита в седалищном нерве до уровня, который составляет примерно

20% от того, который регистрируется у контрольных больных диабетом крыс, не получавших указанных лекарствен- 25 ных соединений, причем пероральная дозировка, равная 10 мг/кг, применялась на Протяжении 5 дн. Никаких видимых токсичных или иных нежелательных эффектов не наблюдалось при применении соединений формулы I в количестве 100 мг/кг при проведении описанных экспериментов.

Соединения формулы I, определенные выше, обычно .снижают остаточное содержание сорбита в седалищном нерве до уровня, соответствукшего здоровым, не получавшим лекарства животным при, введении перорально 5-20 мг/кг.

Способность подавлять ферментную редуктазу альдоз может быть ил- 4О люстрирована экспериментами вне организма. Так, очищенную редуктазу аль доз известным способом выделяют .из хрусталика глаз быков. Процент по» давления этой способности фермента 45 восстанавливать альдозы до многоатомных спиртов вне организма, и в частности восстанавливать глюкозу до сорбита, определякт стандартными спектрофотометрическими методами. .50

В этих экспериментах значительное подавление фермента альдозоредуктазы соединениями формулы I отмечается обычно при концентрации примерно

10 М или существенно более низкой.

Когда предлагаемое соединение используется для ингибирования фермента альдозоредуктазы у теплокровных животных, оно может вводиться главныы образом перорально при суточной дозировке 0,5-25 мг/кг, что эквивалентно полной суточной дозе для человека 10-750 мг/кг, которая может ,быть при необходимости разделена на несколько разовых дскб .

Соединения формулы I могут ваодиться в виде фармацевтических композиций, которые наряду с соединением формулы Х или его фармацевтически приемлемой солью содержат фармацевтический разбавитель или носитель. Предпочтение отдается фармацевтическим композициям, которые выпускаются в форме, пригодной для перорального введения, например в виде таблеток, капсул, суснензий или растворов, которые могут быть рриготовлены стандартными способами и при необходимо-. сти могут вклкчать стандартные разбавители, носители или иные наполнители. Другими предпочтительными композициями являются те, которые выпускаются в форме, пригодной для парентерального введения, например в виде стерильных пригодных для инъекций водных или неводных раствс= ров или суспензий, а также пригодной для ректального введения, например, в виде свеч. Дозированные формы обычно содержат 10-250 мг соединения формулы 1 или эквивалентное количество фармацевтически приемлемой его соли,. в расчете на дозированную единицу.

Композиции также .могут содержать один или несколькр иных компонентов, которые могут оказывать полезный эффект при лечении диабетов или галактоземии, например гипогликемический препарат, такой как толбутамид, хлорпропамид или глибенкламид.

Как видно из полученных данных, предлагаеьые соединения обладают способностью подавлять ферментную редуктазу альдоз, что не является характерным для класса имидазолиди= ,ниндолов.